Appunti di Fisiologia: Lezione 33 sul Funzionamento Renale PDF

Lezione 33 (10/01/2024) Fisiologia L’apparato renale La funzione renale: La funzione dell’apparato renale è quella di mantenere il più possibile costanti la composizione e il volume dei liquidi corporei. I reni producono un liquido che prende il nome di urina di cui vi...

Lezione 33 (10/01/2024) Fisiologia L’apparato renale La funzione renale: La funzione dell’apparato renale è quella di mantenere il più possibile costanti la composizione e il volume dei liquidi corporei. I reni producono un liquido che prende il nome di urina di cui viene modificata sia la composizione che il volume in relazione alle esigenze dell’organismo. Questi due organi sono in grado di filtrare l’intero volume di sangue ogni 22 minuti. La funzione renale si attua regolando il volume dell’urina e quindi regolando la quantità di acqua che viene eliminata, regolando la quantità di soluti che ci danno un’urina più o meno concentrata e soprattutto regolando il PH dell’urina con l’eliminazione di acidi e basi. La funzione renale ha anche il compito di eliminare i prodotti ultimi del metabolismo e soprattutto possiede una funzione endocrina. I reni regolano l’osmolarità la cui funzione è quella di mantenere cosante il volume cellulare e dei liquidi corporei, da cui dipende anche la normale funzione dell’apparato cardio vascolare, in quanto viene regolata la pressione sanguigna. Viene regolata anche la concentrazione degli elettroliti, in particolare di sodio, potassio, del bicarbonato, del cloro, calcio e dello ione idrogeno di cui abbiamo già visto l’importanza nel sistema di eccitabilità nel sistema nervoso e in tutte le funzioni fisiologiche già studiate. L’escrezione degli elettroliti dev’essere in equilibrio con la funzione giornaliera e in base alla quantità di liquidi ingeriti, che quindi risulterà più facile se assunta in grossa quantità, mentre più difficile se presente in quantità minori. Il rene è in grado di controllare l’escrezione dell’acqua, il volume plasmatico, la pressione arteriosa e l’equilibrio acido base e quindi il PH che dev’essere mantenuto entro limiti molto ristretti. Limiti fisiologici che abbiamo visto quando abbiamo studiato il sangue e il PH plasmatico, che vengono mantenuti tramite l’attivazione di sistemi tampone e l’azione coordinata di polmoni e dei reni. Le sostanze eliminante dalla funzione renale sono prodotti ultimi del metabolismo come l’urea, l’acido urico, la creatinina, cataboliti dell’emoglobina e degli ormoni e negli eventuali casi, farmaci o di pesticidi utilizzati talvolta nella coltivazione di frutta e verdura. La funzione endocrina viene svolta grazie alla funzione della renina, l’ormone principale prodoHo dall’apparato iuxtaglomerulare del rene, ma anche dal calcitriolo e l’eritropoie9na. Nell’ immagine qui sopra possiamo vedere il sistema renale in maniera schematica: due reni che sono nella nostra parete addominale al di fuori del peritoneo, sormontati dalle due ghiandole surrenali. Vediamo anche il percorso dell’urina che viene accumulata in vescica, passando per i due ureteri. Dalla vescica, periodicamente, viene riversata all’esterno passando per l’uretra. All’interno del rene possiamo vedere come il sangue arrivi ad alta pressione per mezzo dell’arteria renale in quanto trae origine direttamente dall’arteria aorta e come fuoriesca tramite la vena renale giungendo alla vena cava inferiore. 8 Lezione 33 (10/01/2024) Fisiologia Struttura interna dei reni: Nel rene possiamo distinguere: una zona corticale più esterna e una zona midollare più interna costituita dalle piramidi di Malpighi. Le piramidi di Malpighi sono circa 10/12 per ogni rene (nell’immagine in giallo) e sfociano nel calice minore dove viene riversata l’urina. In seguito, l’urina verrà accumulata nel calice maggiore per passare negli ureteri verso la vescica. A livello della corticale sono presenti particolari formazioni vascolari che si chiamano i glomeruli renali o di Malpighi, strutture tondeggianti nelle quali ha inizio un canalicolo che a livello della corticale sono convoluti. Il doHo corCcale esterno che poi si conCnua con un traHo non più contorto, si estende fino a livello della midollare. Dalla midollare ritorna verso l’alto, formando il doHo contorto distale, sfociando nei i doU colleHori che riversano l’urina definiCva a livello dei calici. Unità funzionale I nefroni (circa 2 milioni e mezzo per ogni rene) sono costituiti da un polo vascolare che prende il nome di glomerulo, circondato dalla capsula di Bowman che risulta essere l’inizio del tubulo renale. Il tubulo renale a livello della corticale prende il nome di tubulo contorto prossimale mentre nella midollare diventa ansa di Henle (divisa in tratto ascendente e discente) per ritornare poi nella corticale come tubulo contorto distale che riverserà il suo secreto nel dotto collettore. Il dotto collettore riceverà il secreto dei tubuli contorti distali di più nefroni per trasportarlo a livello dei calici. I glomeruli renali sono formati da una parte vascolare e da una capsula di Bowman, un avvallamento del tubulo contorto prossimale che va ad avvolgere a calice il polo vascolare. Per quanto riguarda invece i tubuli renali questi sono piccole formazioni prevalentemente vascolari costituite da 10/30 vasi di dimensione capillare. In particolare, questi vasi originano dal polo vascolare del glomerulo da una arteriola afferente, sfioccano poi nella rete mirabile ed escono dal glomerulo per mezzo di una arteriola efferente. Ripetendo il concetto: i vasi di dimensioni capillare prendono il nome nel loro complesso di rete mirabile; ogni glomerulo è contenuto all’interno di un sacco che non è altro che il ripiegamento dell’endotelio del tubulo contorto prossimale, costituendo la capsula di Bowman. La capsula di Bowman, quindi, è formata da due foglietti: dalla parete esterna della capsula e dalla parete interna che avvolge la rete mirabile. La parete interna avvolge la rete mirabile in maniera stretta e avvolgente in modo da favorire la filtrazione del plasma sanguigno che passa all’interno dei vasi nella capsula di Bowman. 9 Lezione 33 (10/01/2024) Fisiologia Le pareC del tubulo contorto prossimale, ansa di Henle e doHo colleHore sono cosCtuiC da un unico strato di cellule epiteliale (differenC nelle diverse parC) e da una lamina basale che li separa dallo strato peri tubulare. In base alla loro localizzazione, i nefroni hanno una diversa funzione: I nefroni della corCcale che sono l’80%, mentre i nefroni che si approfondano con l’ansa di Henle nella midollare sono di meno, il 20%, e prendono il nome di nefroni iuxtamidollari; il termine iuxta significa confine proprio perché posC tra zona corCcale e midollare. Entrambi i due tipi di nefroni partecipano alla formazione dell’urina: in particolare quelli iuxtamidollari servono per lo più a mantenere un gradiente osmotico a livello delle parti profonde della midollare. Questo perché il rene possiede la capacità di secernere urina molto concentrata, quindi di riassorbire l’acqua per gradiente osmotico. Funzione fondamentale in quanto ci permette di trattenere l’acqua nel nostro corpo quando questa scarseggia. L’immagine evidenzia le funzioni delle diverse parti del tubulo renale: Nel tubulo contorto prossimale troviamo un epitelio semplice al di sopra di una lamina basale; il suo epitelio semplice ha una forte capacità assorbente in quanto nel lato luminale sono presenti dei ripiegamenti della membrana che formano i microvilli (simili a quelli visti nell’intestino). Questo epitelio ha un’alta capacità di trasporto, anche attivo, per la presenza di microtubuli e per la presenza di numerosi mitocondri, indice di un elevato metabolismo e di produzione di energia per i trasporti. Sono presenti, inoltre, giunzioni abbastanza aperte nell’epitelio per formare la via para cellulare. Questo vedremo in seguito sarà importante perché determina una bassa resistenza elettrica trans epiteliale. L’ansa di Henle presenta un unico strato pavimentoso piatto semplice, il quale si presta quasi esclusivamente a trasporti di tipo passivo. Nel tubulo contorto distale invece, non sono presenti microvilli, quindi bassa capacità assorbente. Il suo epitelio permette trasporti di tipo attivo con alta concentrazione di microtubuli e mitocondri. In questo caso le giunzioni sono occludenti quindi la via para cellulare è chiusa; questo fatto determina una resistenza elettrica maggiore. Nel doHo colleHore è presente un epitelio che permeHe il passaggio di acqua essendo presenC le acquaporine. Nella prossima lezione verrà approfondita la funzionalità renale. 10  Esame Fisiologia umana Docente Tomassini Barbarossa Iole Lezione Lezione 34 (11/01/2024) Sbobinatori Silvia Bianchini, Daniele Cocco Riepilogo lezione precedente La scorsa volta abbiamo iniziato a parlare della funzione renale, descrivendo l’organizzazione morfologica del rene. La sua unità funzionale fondamentale è il nefrone, composto dal glomerulo renale: questo è formato da una rete mirabile che origina da un’arteriola afferente e termina in un’arteriola efferente, poi avvolta dalla capsula di Bowman, un’introflessione dell’estremità superiore del tubulo contorto prossimale. Poi abbiamo descritto il tubulo renale in tutto il suo percorso: tubulo contorto prossimale, ansa di Henle, tubulo contorto distale e dotto collettore. Abbiamo anche visto che ci sono due tipi di nefroni: corticali, a livello della corticale del rene, e juxtaglomerulari, dove tutta l’ansa di Henle si approfonda nella midollare. Juxta vuol dire “confine”: questi nefroni si trovano infatti al confine tra corticale e midollare del rene. La funzione principale dei nefroni juxtaglomerulari è mantenere il gradiente osmotico nella midollare, il che dà al rene la capacità di assorbire acqua per gradiente osmotico con la conseguenza di eliminare urina molto concentrata. Abbiamo anche già visto la differenza di epitelio nei vari strati. Andiamo ora a descrivere l’apparato juxtaglomerulare. APPARATO JUXTAGLOMERULARE Nel punto in cui il tubulo contorto distale prende contatto con l’arteriola afferente ed efferente, si forma l’apparato juxtaglomerulare. Esso è costituito da due elementi principali: 1. Un raggruppamento di cellule tubulari specializzate che prendono il nome di macula densa; 2. A livello dell’arteriola afferente, invece, in particolare a livello del suo ingresso nel glomerulo, abbiamo la presenza di un ispessimento [in viola nell’immagine] caratterizzato da cellule ricche di granuli, le cellule juxtaglomerulari. Il fatto che siano ricche di granuli indica che sintetizzano proteine, in particolare l’ormone renina. La renina viene secreta in risposta ad una diminuzione  di sali e di volume del liquido extracellulare e della pressione arteriosa del sangue; gioca infatti un ruolo fondamentale nella regolazione del volume e della pressione sanguigna. I VASI SANGUIGNI DEL RENE In quest’altra immagine vediamo invece i vasi sanguigni nel rene: il sangue entra con l’arteria renale, un brevissimo tratto di arteria che origina dall’aorta; da questa si dipartono le arterie segmentate, le arterie interlobari, che vanno tra le piramidi e poi da queste si dipartono le arterie interlobulari e le arterie arcuate, che sono quelle che danno poi origine all’arteriola afferente. La superficie vascolare dei glomeruli è di circa 1 m2, mentre la rete capillare peritubulare è circa 10 m2. Ricordiamo che dalla rete mirabile del glomerulo origina l’arteriola efferente e che dalle arteriole afferenti originano i vasi capillari veri e propri: prendono il nome di capillari peritubulari quelli a livello della corticale e di vasa recta quelli che avvolgono l’ansa di Henle nella midollare. La muscolatura vasale costituisce degli sfinteri la cui contrazione regola il flusso sanguigno anche all’interno dei singoli glomeruli. PRESSIONI NEI VASI RENALI Nella rete mirabile dei glomeruli renali vige una condizione che è favorevole alla filtrazione del liquido che scorre all’interno di essi (quindi di plasma sanguigno) verso lo spazio di Bowman. Questa condizione esiste perché la pressione di sangue che giunge alla rete mirabile è alta: all’ingresso dell’arteriola afferente è di circa 80-100 mmHg. Inoltre, la resistenza dell’arteriola afferente è bassa, laddove invece quella dell’arteriola efferente è alta, per cui la pressione nella rete mirabile si mantiene alta, cadendo solo di poco lungo il suo decorso. Nei capillari della rete mirabile, infatti, abbiamo una pressione di circa 50-60 mmHg, quindi una pressione idraulica alta. Prendendo come parametro l’equilibrio di Starling, quello che indica le condizioni a favore di una filtrazione o di un riassorbimento, una pressione così alta e una resistenza bassa nella arteriola afferente e alta in quella efferente è una condizione favorevole per il passaggio del liquido nello spazio di Bowman. Diversamente, è elevata la caduta di pressione che abbiamo tra gli estremi dell’arteriola efferente: all’ingresso dei capillari della rete peritubulare la pressione è molto bassa (15-18 mmHg) e diminuisce lungo il decorso, fino a 10 mmHg. Dunque, nei capillari peritubulari sussistono le condizioni per il riassorbimento dei liquidi dagli spazi peritubulari. Vedremo che a livello dei glomeruli renali filtra il liquido nei tubuli (per via delle condizioni favorevoli), poi mentre scorre nei tubuli molto di questo liquido viene riassorbito dall’epitelio del tubulo, quindi entra negli spazi peritubulari dove abbiamo i capillari peritubulari; in questi ci sono le condizioni per far rientrare questi liquidi che sono usciti dal tubulo renale nel sangue. Il flusso nei vasi renali è di 1200 ml/min, pari al 20% dell’intera portata circolatoria. CONTROLLO DEL CIRCOLO RENALE Il controllo del circolo renale è finalizzato non solo alla funzione renale ma a soddisfare anche altre esigenze dell’organismo. Nei reni, infatti, fluisce 1/5 dell’intera portata circolatoria. I vasi renali ricevono una innervazione vasomotoria molto sviluppata che controlla la resistenza circolatoria e quindi può modificare la pressione all’interno sia della rete mirabile che dei vasi peritubulari. In particolare, delle fibre ortosimpatiche post- gangliari adrenergiche determinano un’azione vasocostrittrice e quindi una riduzione del flusso renale. Anche dei fattori ormonali possono determinare il controllo del flusso renale, in particolare possono avere una funzione vasocostrittrice le catecolamine, l’angiotensina, l’ormone antidiuretico (ADH) e la serotonina. Hanno invece un’azione vasodilatatrice le prostaglandine, le sostanze pirogene e la bradichinina. I PROCESSI FONDAMENTALI DELLA FUNZIONE RENALE 1) Filtrazione: avviene nei glomeruli, grazie all’alta pressione del sangue che entra nella rete mirabile. Consiste nel passaggio di una grande quantità di liquido, detto filtrato glomerulare, che passa dal sangue dei vasi della rete mirabile allo spazio di Bowman; 2) Riassorbimento: il filtrato glomerulare passa nella capsula di Bowman e inizia il suo percorso nel tubulo renale, nel quale si verifica il riassorbimento di sostanze utili che non devono essere sprecate. Queste possono rientrare nei capillari peritubulari, poiché vi sussistono le condizioni ideali per il riassorbimento;  3) Secrezione: consente l’eliminazione di sostanze non utili che non sono state filtrate prima per vari motivi (es. per dimensioni troppo grandi), che derivano dal plasma dei capillari peritubulari o presenti in eccesso nel sangue dei capillari renali. Durante questi processi che avvengono nei reni, il filtrato viene profondamente modificato sia in volume che in concentrazione di soluti, fino ad assumere i caratteri di urina definitiva, che viene escreta. Link e trascrizione del filmato: https://youtu.be/OF87A5bz7c8?si=s_a7jNxzI7qJe8cS Ciascun rene comprende oltre un milione di unità di filtraggio del sangue chiamate nefroni. Il sangue entra nel nefrone attraverso una struttura capillare detta glomerulo. Il glomerulo è circondato da una capsula glomerulare che costituisce l'inizio del condotto chiamato tubulo renale. Mentre il sangue scorre attraverso il glomerulo la pressione sanguigna lo spinge contro uno strato di cellule specializzate che circonda i capillari; lo strato di cellule blocca le cellule del sangue e le proteine ma lascia passare le sostanze di rifiuto e l'acqua attraverso il glomerulo e nella capsula glomerulare. Infine, il filtrato fluisce nel tubulo contorto prossimale. Questo processo è detto filtrazione glomerulare ed è il primo step nella formazione dell'urina. Adesso andiamo a vedere nel dettaglio i processi che abbiamo menzionato prima. LA FILTRAZIONE GLOMERULARE A livello del glomerulo viene filtrata una grandissima quantità di liquido, circa 180 l/gg, quindi 125ml al minuto. Il volume di urina prodotta è molto minore, massimo 1,5-2 l/gg, quindi durante la filtrazione il liquido viene modificato ampiamente, anche in volume. I reni filtrano l’intero volume di plasma sanguigno ogni 22 minuti, 65 volte al giorno; ecco perché è così importante occorrere alla dialisi, cioè la filtrazione artificiale, non appena la funzione renale risulti compromessa. A livello dei glomeruli il filtrato glomerulare si forma solo per un processo passivo, che dipende essenzialmente da due cose: dall’elevata differenza di pressione idraulica che esiste tra il sangue della rete mirabile e il liquido che si trova nella capsula di Bowman e poi dalla grande permeabilità della membrana filtrante. Osservando un ingrandimento di un capillare rivestito da un foglietto interno della capsula di Bowman è possibile notare la costituzione della membrana filtrante. La membrana filtrante è costituita da cellule endoteliali fenestrate, da una lamina basale comune e da uno strato di cellule epiteliali della capsula di Bowman, i podociti. Quindi le sostanze, per filtrare dal sangue della rete mirabile alla capsula di Bowman, devono passare da questa membrana, resa particolarmente permeabile dalla presenza delle fenestrature dell’endotelio dei vasi e dal fatto che tra i podociti ci sono ampi pori. Le sostanze presenti nel plasma passano attraverso la membrana filtrante con una velocità e una facilità che dipende dalle sue dimensioni (più piccole sono più passano facilmente), ma anche dalla loro carica elettrica. Approssimativamente si può dire che il liquido filtrato globulare contiene tutti i costituenti del plasma ad eccezione delle proteine, che non riescono a passare date le loro grandi dimensioni. L’unica che riesce a passare è l’albumina, la proteina più piccolina. Nell’uscire dai capillari il plasma passa attraverso i pori tra i podociti, la cui apertura è regolata da diaframmi; quindi, anche il filtraggio può essere regolato. CARATTERISTICHE DELLE CELLULE ENDOTELIALI DELLA RETE MIRABILE  L’endotelio è fenestrato (contiene pori di 700 Å di diametro);  È permeabile all’acqua e a piccoli i soluti, come il sodio, l’urea, il glucosio ma anche a diverse altre molecole;  È impermeabile alla parte corpuscolare del sangue, quindi globuli rossi, globuli bianchi e piastrine;  Le cellule endoteliali esprimono sulla superficie glicoproteine cariche negativamente, che possono ritardare la filtrazione di proteine dissociate in forma anionica (l’anione proteico non passa in quanto le glicoproteine con carica negativa lo respingono).  Le cellule endoteliali sintetizzano sostanze vasoattive come l’ossido di azoto (NO) che è un vasodilatatore e l’endotelina-1 (ET-1) che invece è un vasocostrittore, importanti nel controllo del flusso plasmatico renale (FPR). MEMBRANA BASALE Si tratta di una struttura unica, una membrana basale sia per le cellule dell’endotelio sia per i podociti. È una matrice porosa di proteine, anch’esse cariche negativamente, quindi respingenti per le proteine anioniche (per questo motivo anche qui le proteine non passano). Ci sono tutta una serie di meccanismi che ci permettono di risparmiare le proteine e non farle uscire nel filtrato glomerulare: la membrana basale rientra tra questi. La membrana basale agisce quindi come un filtro selettivo per le cariche e la capacità di passare delle proteine dipende dalle dimensioni e dalla carica della proteina stessa (per proteine con raggio molecolare tra i 20 e i 42 Å, le molecole cationiche sono filtrate più facilmente di quelle anioniche). Dimensione e carica positiva sono le condizioni che favoriscono un pochino la filtrazione delle proteine, però sono comunque poche le proteine che passano nel filtrato glomerulare. PRESSIONE DI FILTRAZIONE Riprendiamo l’ipotesi di Starling, vista nei capillari normali dei vasi del circolo sanguigno. Qui abbiamo però delle condizioni particolari: la pressione idraulica nella rete mirabile (PGC) è alta, mentre è bassa la pressione oncotica (πBC) all’interno della capsula di Bowman. Ricordiamo che la pressione oncotica è la percentuale delle proteine presenti quindi, avendo detto che le proteine non passano, o passano molto poco, possiamo dire che la pressione oncotica nello spazio di Bowman è di circa 0. Questa sarebbe la forza che tenderebbe a richiamare liquido nello spazio di Bowman e che andrebbe a sommarsi alla pressione idraulica all’interno della rete mirabile. Quali sono invece le forze che si opporrebbero al filtraggio a livello del glomerulo? La pressione idraulica a livello della capsula di Bowman (ndr) (PBC), che è circa 15mmHg e la pressione oncotica all’interno della rete mirabile (πGC), che nei capillari sanguigni abbiamo visto essere circa 25 mmHg, ma che qua è di 29 mmHg. Questo perché passando nella rete mirabile esce il liquido, quindi esce acqua, e le proteine vanno a concentrarsi, determinando un aumento della pressione oncotica nel percorso dei capillari glomerulari. Svolgendo gli opportuni calcoli algebrici si ottiene che la pressione di filtrazione è di 16mmHg. FRAZIONE DI FILTRAZIONE Si tratta della frazione di volume plasmatico renale che viene filtrata nella capsula di Bowman. Per ottenerla si fa velocità di filtrazione diviso flusso plasmatico renale. Ricordiamo che la velocità di filtrazione (VFG) è il volume di plasma filtrato nell’unità di tempo e vale 125 ml/min, mentre il flusso plasmatico renale è di circa 625 ml/min. Facendo gli opportuni calcoli si ottiene che il 20% del plasma che arriva ai reni è la frazione di volume plasmatico renale che viene filtrata a livello della capsula di Bowman. Carico filtrato: è la quantità di un particolare soluto che viene filtrato nell’unità di tempo. Il carico filtrato di una sostanza corrisponderà alla velocità di filtrazione glomerulare per la sua concentrazione del plasma. Sostanze liberamente filtranti: poiché per la formazione del filtrato glomerulare avvengono solo processi passivi, per quelle sostanze che passano liberamente nel filtrato la concentrazione sarà la stessa del plasma sanguigno; questi soluti saranno in equilibrio tra il filtrato glomerulare e il plasma sanguigno. VELOCITÀ DI FILTRAZIONE GLOMERULARE La velocità di filtrazione glomerulare (VFG) è uguale alla somma della velocità di filtrazione di ogni nefrone funzionante: rappresenta un indice della funzione renale perché ci dice quanto i reni sono capaci di filtrare il sangue. Una riduzione della velocità di filtrazione glomerulare è indice di un progresso della malattia renale, mentre quando questa aumenta dopo un trattamento è indice di guarigione. La creatinina, che è un prodotto che deriva dal metabolismo muscolare, viene impiegata per misurare la velocità di filtrazione glomerulare. Questa sostanza è libera di passare nel glomerulo e non viene minimamente assorbita o metabolizzata. Dunque, la quantità di creatinina filtrata dai glomeruli ogni minuto è la stessa che ritroviamo nelle urine: il monitoraggio di questa sostanza ci permette di capire quale sia l’efficienza della filtrazione glomerulare e quindi della funzionalità renale. Quali sono i requisiti per adottare una sostanza per la misura della velocità di filtrazione glomerulare?  Deve essere liberamente filtrata dal glomerulo;  Non deve essere né assorbita né secreta nel nefrone;  Non deve essere né metabolizzata né prodotta dal rene;  Non deve provocare alterazioni della velocità di filtrazione glomerulare. VARIAZIONI DELLA PRESSIONE IDROSTATICA NEL CAPILLARE GLOMERULARE In soggetti normali la velocità di filtrazione è regolata dalle variazioni della pressione idraulica che vige nei capillari glomerulari (PCG); questo significa che variazioni della resistenza dell’arteriola sia afferente che efferente possano determinare delle conseguenze sulla filtrazione glomerulare e quindi sulla velocità di filtrazione glomerulare. La PCG si può modificare in 3 modi:  In particolare, variazioni della resistenza dell’arteriola afferente agiscono così: una riduzione della resistenza aumenta la pressione idraulica (PCG) e la velocità di filtrazione (VFG), mentre un aumento della resistenza le riduce.  Le variazioni della arteriola efferente, invece, agiscono al contrario: una riduzione della resistenza riduce la pressione idraulica e la velocità di filtrazione, mentre un aumento di resistenza le incrementa.  Si può anche notare che un aumento della pressione arteriosa generale incrementa transitoriamente la pressione idraulica glomerulare (PGC), che a sua volta determina un aumento della velocità di filtrazione (VFG), mentre una riduzione della pressione provoca effetti opposti. E’ importante notare come la velocità di filtrazione glomerulare sia notevolmente maggiore nei capillari glomerulari che in quelli sistemici, dal momento che Kf, che rappresenta il coefficiente di filtrazione, ovvero la permeabilità propria del capillare glomerulare per l’area della superficie di ultrafiltrazione, è molto più elevato nei capillari glomerulari rispetto ai capillari normali: quindi, la pressione idraulica presente nei primi è circa doppia rispetto a quella dei capillari sistemici. REGOLAZIONE DELLA FILTRAZIONE GLOMERULARE Il controllo vasomotorio delle arteriole renali è regolato, in condizioni fisiologiche, in modo che la filtrazione glomerulare avvenga a velocità inferiore a quella massima con cui può avvenire, per cui l’apparato renale ha un largo margine entro il quale la [velocità di] filtrazione può essere aumentata, analogamente a quanto avviene con la gettata cardiaca, che normalmente, in condizioni di riposo, è inferiore a quella massima. I meccanismi che determinano la regolazione sono un controllo nervoso ortosimpatico, un controllo ormonale e, importantissimo, un controllo intrinseco, basato sulla presenza di fattori propri della muscolatura arteriolare, che reagiscono a variazioni della pressione arteriosa media generale, captate a livello dell’arteria renale, compensandole con corrispondenti variazioni delle resistenze arteriolari, in modo da mantenere costanti la pressione e il flusso del sangue nella rete mirabile, e conseguentemente la filtrazione. Questo è dovuto al grado di costrizione della muscolatura dell’arteriola afferente, che aumenta al crescere della pressione o per secrezione di renina da parte dell’apparato iuxtaglomerulare. In particolare, grazie a questo meccanismo intrinseco, i reni sono in grado di tollerare variazioni della pressione arteriosa media (MAP) tra gli 80 e i 180mmHg. Mostra un grafico, qui riportato, che evidenzia la velocità di filtrazione glomerulare in funzione della MAP, e fa notare che si avranno minime variazioni di filtrazione per variazioni di pressione comprese nell’intervallo descritto precedentemente, dal momento che i meccanismi intrinseci sono appunto in grado di compensarle. Quando la pressione invece si porta al di sopra dei 180mmHg o al di sotto degli 80mmHg, allora il sistema intrinseco non riesce più a prevenire le variazioni di velocità di filtrazione, che aumenterà nel primo caso e diminuirà nel secondo. [fa notare come sia difficile arrivare, in condizioni fisiologiche, sotto gli 80/70mmHg o sopra i 180mmHg, e che la cosa importante era comprendere il funzionamento della risposta del meccanismo intrinseco a variazioni di pressione fisiologiche, determinate da attività fisica o metabolismo intenso]. Mostra un diagramma a flusso, qui riportato, sottolineando come la compensazione delle variazioni di pressione, sempre in quegli intervalli, si possa attuare anche per altri 3 meccanismi: il primo che si attua [in verde] è la regolazione miogena della resistenza dell’arteriola afferente, che previene modificazioni significative della velocità di filtrazione glomerulare modificando, come detto precedentemente, la pressione nei glomeruli (l’aumento della MAP determina un aumento di pressione nell’arteriola afferente, che causa direttamente un aumento di pressione nel capillare glomerulare, portando ad un aumento della pressione di filtrazione e quindi un aumento della velocità glomerulare). La MAP determina anche uno stiramento della muscolatura arteriolare, che causa un aumento della vasocostrizione, che a sua volta determina un aumento della resistenza, e quindi una diminuzione della pressione glomerulare: si ha quindi un meccanismo a feedback negativo, per cui la pressione nei capillari glomerulari e la conseguente velocità di filtrazione rimangono costanti. Il secondo meccanismo, [in blu] riguarda la secrezione di sostanze paracrine come ATP, adenosina, acido nitrico, che inducono costrizione o dilatazione a seconda della modificazione dell'arteriola afferente, che determina un cambiamento della velocità di filtrazione glomerulare in direzione opposta: in questo caso, quindi, la risposta sarà determinata da fattori locali, chimici. Il terzo meccanismo, invece, coinvolge le cellule mesangiali, cellule muscolari lisce modificate, localizzate attorno ai capillari glomerulari, che funzionano come se fossero dei veri e propri sfinteri: la costrizione di queste cellule diminuisce il flusso ematico in alcuni capillari glomerulari, diminuendo la superficie attraverso cui avviene la filtrazione. In particolare, un aumento della MAP provoca un aumento della filtrazione glomerulare, che a sua volta provoca uno stiramento delle cellule mesangiali, che si contraggono, riducendo la superficie disponibile alla filtrazione, e di conseguenza la velocità. Esiste anche un controllo estrinseco della filtrazione glomerulare nel flusso ematico, che entra in gioco soprattutto quando la pressione cala, per esempio conseguentemente ad un’emorragia abbondante o un’ampia sudorazione, molto oltre gli 80 mmHg. Diminuirà così la pressione venosa, si ridurrà la quantità di sangue che torna al cuore, per la legge di Starling diminuirà il volume telediastolico, conseguentemente diminuisce la forza di contrazione della sistole successiva, e quindi si riduce la gittata cardiaca, che porta infine ad un abbassamento della MAP. Inoltre, la riduzione della pressione venosa e arteriosa sono segnali che stimolano i barocettori, che rispondono inviando segnali al centro nervoso, che promuoverà un aumento dell'attivazione del sistema nervoso simpatico, che a sua volta determina l’attività dei nervi simpatici renali, che porteranno ad una vasocostrizione delle arteriole afferenti ed efferenti, esitando in un aumento della resistenza vascolare renale, e quindi in una riduzione della velocità di filtrazione glomerulare. Questa riduzione determinerà una diminuzione della quantità di filtrato disponibile a far parte dell'urina, e quindi si avrà una riduzione di perdita di liquidi, che poi andrà con feedback negativo a compensare la riduzione di volume ematico. Dunque questo controllo, estrinseco, è mediato dal sistema nervoso simpatico e ha una funzione a lungo termine del controllo della pressione arteriosa, mentre invece i controlli intrinseci hanno un controllo a breve termine; esistono anche altri meccanismi regolatori che permettono di risparmiare o aumentare la perdita di acqua e di sali o di stimolare la sete, quindi di introdurre più liquidi all'interno dell'organismo mantenendo costante la pressione arteriosa media a lungo termine [verranno trattati successivamente]. RIASSORBIMENTO E SECREZIONE Definita la filtrazione glomerulare, i successivi meccanismi da studiare sono riassorbimento e secrezione. Link e trascrizione filmato: https://youtu.be/C84anUW0k0A?si=7p0TsFj0NwSgRUCr La filtrazione glomerulare produce un filtrato simile al plasma contenente scorie ma anche acqua e altre sostanze di cui l'organismo ha bisogno. Quando il filtrato esce dalla capsula glomerulare e attraversa il tubulo renale, sostanze come acqua, ioni essenziali, glucosio, aminoacidi e proteine vengono riassorbite nell'organismo, attraverso le cellule localizzate lungo la parete del tubo. Contemporaneamente, ulteriori ioni di scarto e ioni idrogeno ancora nel sangue passano dai capillari al tubulo renale: questo processo è detto “secrezione”. Questo processo di riassorbimento di acqua e sostanze nutritive e di secrezione di ulteriori rifiuti crea l'urina. L'urina esce dal rene attraverso la pelvi renale e gli ureteri e finisce nella vescica. Sia il riassorbimento che la secrezione avvengono nei tubuli renali, con tutte le modalità che caratterizzano i meccanismi di trasporto attraverso le membrane plasmatiche, ovvero diffusione semplice e diffusione facilitata per quanto riguarda i trasporti mediati passivi, presenza di pompe per i trasporti mediati attivi, fino alla pinocitosi. Tutti i meccanismi studiati in precedenza permetteranno il riassorbimento delle sostanze utili che devono essere risparmiate, e quindi recuperate dal filtrato glomerulare, fatte passare nel liquido peritubulare, per poi entrare nei capillari peritubulari, dove vigono le condizioni per il recupero e il riassorbimento di queste sostanze; la secrezione, invece, avviene a carico delle sostanze non utili per l'organismo e che non sono state secrete, che non sono passate nel filtrato glomerulare. Per ciascuna di queste sostanze bisogna distinguere tra il carico filtrato, ovvero la quantità che viene filtrata nell'unità di tempo, ovvero 125 ml al minuto, per la concentrazione nel plasma [ricorda che per le sostanze che passano liberamente, come nel filtrato glomerulare, la concentrazione del plasma corrisponde a quella del filtrato, perché le due concentrazioni vanno in equilibrio, non essendoci trasporti attivi che fanno filtrare le sostanze a livello della capsula di Bowman] e il carico tubulare, che corrisponde alla differenza tra la quantità filtrata e la quantità escreta: è quindi condizionato dai meccanismi di riassorbimento e di secrezione, perché solo dopo che si saranno realizzati entrambi questi processi si formerà l'urina vera, ovvero il liquido con le sostanze che vengono escrete. BARRIERE AL RIASSORBIMENTO Nell’immagine, riportata, si può notare una schematizzazione di tubulo renale, in particolare il tubulo contorto prossimale, [ricorda che le arterie capillari peritubulari circondano il tubulo renale in tutto il suo percorso, nella corticale sono convoluti uguali ai tubuli, mentre nella midollare, dove è presente l'ansa di Henle, si troveranno i vasa recta] che si riconosce per la presenza, nell'epitelio, dei microvilli [ricorda che la maggior parte del riassorbimento avviene all'inizio del tubulo renale, quindi nel tubulo contorto prossimale, e collegandosi al fatto che anche nel duodeno siano presenti numerosi microvilli evidenzia il fatto che nei tubuli renali si parli di riassorbimento, a livello gastrointestinale di assorbimento]. Dunque, le barriere al riassorbimento sono costituite dall'epitelio del tubulo, che in questo caso abbiamo detto costituito da cellule epiteliali che dal lato luminale della membrana hanno ampi ripiegamenti che formano i microvilli, la lamina basale, spazi peritubulari ed endotelio dei capillari. Il passaggio trans cellulare, quindi attraverso le cellule di una sostanza, comporta l'attraversamento della membrana apicale, della membrana basolaterale, con le due membrane sempre caratterizzate da meccanismi differenti, aspetto spiegato dalla presenza di quei trasporti attivi e di quelle pompe che possono trovarsi sia in una membrana che nell'altra, responsabili della creazione di gradienti di concentrazione che possono poi essere utilizzati. I diversi meccanismi, oltre che cambiare da una membrana all’altra, cambiano nei vari tratti del tubulo: una volta che la sostanza è stata riassorbita attraverso l'epitelio del dotto del tubulo renale, passa nello spazio peri tubulare ed entra nei capillari attraverso l'endotelio, che presenta ampie fenestrature. DIFFERENZA TRA RIASSORBIMENTO NON REGOLATO E REGOLATO Mostra uno schema che evidenzia la distinzione tra riassorbimento non regolato e regolato: si nota, in particolare, che il riassorbimento non regolato avviene praticamente tutto a livello del tubulo contorto prossimale, che elabora oltre l'80% del filtrato glomerulare e interviene nel 60% circa dei processi. Il riassorbimento regolato invece avviene nel tubulo contorto distale e nel dotto collettore. A livello del tubulo contorto prossimale si avrà sia il riassorbimento [non regolato] sia attivo che passivo, in particolare vengono riassorbiti attivamente sodio, potassio, glucosio, aminoacidi, vitamine, fosfati, calcio, magnesio, tracce di proteine, mentre passivamente cloro, acqua, urea e bicarbonato [ricorda che non esistono meccanismi di trasporto attivo dell'acqua, che viene sempre riassorbita per osmosi]. I riassorbimenti attivi di sostanze osmoticamente attive, come il glucosio, il sodio, il potassio o gli aminoacidi, determinano poi quel riassorbimento obbligatorio isosmotico di acqua che avviene a livello del tubulo [verranno riassorbiti anche bicarbonato, urea, ma questo verrà affrontato in seguito]. Per quanto riguarda invece l’ansa di Henle, nell'ultimo tratto si avrà il riassorbimento attivo di cloro, un riassorbimento passivo di acqua, di urea e di sodio, ma la funzione fondamentale dell’ansa è quella di far in modo che si venga qui a creare quel gradiente di pressione osmotica a livello delle parti più profonde della midollare renale. Per quanto riguarda il riassorbimento regolato, vediamo che è regolato da due ormoni, ovvero dall'aldosterone, che regola i riassorbimenti attivi di sodio, di calcio e di magnesio a livello del tubulo contorto distale e del dotto collettore, e dall’ormone antidiuretico, che gestisce il riassorbimento isosmotico di acqua. Questo è necessario perché l’epitelio del dotto collettore è impermeabile all'acqua, e quindi anche se si creasse quel gradiente osmotico che si mantiene a livello della midollare, senza l’ADH, che rende l'epitelio di questi tratti dei dotti permeabile all'acqua, perché esprime nelle membrane le acquaporine, tutta l'acqua che arriva a quel punto del dotto verrebbe eliminata con l’urina. Invece, l'ormone antidiuretico [ricorda che diuresi vuol dire eliminazione di grandi quantità di acqua] rende permeabile l'epitelio all'acqua, che quindi può essere riassorbita per gradiente osmotico, come succedeva nell’epitelio del tubulo contorto prossimale, permeabile anche senza ADH. MECCANISMI DI SECREZIONE Per quanto riguarda invece i meccanismi di secrezione, [distinguendo tra secrezione attiva e passiva], per la prima citiamo ioni idrogeno, creatinina, cataboliti ormonali, acido ippurico, PAI, penicillina nel tubulo contorto prossimale, tra i passivi invece NH3, chinino, barbiturici; nell'ansa di Henle si avrà secrezione passiva di cloruro di sodio, secrezione di idrogeno e potassio, che avvengono contemporaneamente al riassorbimento di sodio aldosterone dipendente, e secrezione passiva di NH3. [Fa presente la differenza dell’epitelio nel tubulo contorto prossimale e nel tubulo contorto distale: oltre ai microvilli ricorda anche un’alta quantità di mitocondri, indice di elevata produzione energetica sotto forma di ATP, utile a rifornire le pompe].  Esame Fisiologia Docente Iole Tomassini Barbarossa Lezione n 35 12/01/2024 Sbobinatori Benedetta Marrocu e Federica Orrù Nella scorsa lezione stavamo spiegando quali sono i tre processi della funzione renale, fondamentali nella formazione dell’urina diluita. Abbiamo parlato di riassorbimento acquoso, secrezione e filtrazione. Riguardo alla filtrazione glomerulare abbiamo detto che si conclude con la formazione di 180 l di ultrafiltrato nelle 24 ore con una velocità glomerulare di 125 ml al minuto che può essere regolata a seconda delle necessità e degli stimoli, come la variazione della pressione arteriosa. L’ultrafiltrato viene riversato nella capsula di Bowman e inizia dunque il percorso del tubulo contorto prossimale e ad essere quindi sottoposto ai processi di riassorbimento e poi secrezione. Abbiamo visto che esistono processi di trasporto passivo, processi di trasporto attivo e processi di trasporto mediato passivo. Abbiamo iniziato a dire che l’acqua viene riassorbita in caso di necessità, quando l’organismo deve risparmiare acqua, sempre e solo tramite trasporto passivo isoosmotico: ciò è conseguente al riassorbimento attivo di sostanze osmoticamente attive. Ora andiamo ad analizzare nel dettaglio tutti questi meccanismi. In questa slide vediamo in alto il riassorbimento attivo di un soluto X, il riassorbimento di acqua (che avviene per gradiente osmotico a seguito del riassorbimento del soluto) e il riassorbimento passivo del soluto per infusione. Le sostanze sono trasportate tramite trasporti attivi localizzati a livello della membrana in associazione di trasporti attivi secondari che avvengono attraverso un’altra membrana. Il riassorbimento attivo di acqua avviene per gradiente osmotico a seguito del riassorbimento del soluto, invece una sostanza viene riassorbita passivamente se la sua concentrazione tubulare è più alta rispetto alla sua concentrazione nel plasma e se le ghiandole delle cellule dei tubuli renali hanno un alto coefficiente di diffusione di questa sostanza. Questo fatto determina il riassorbimento dell’acqua filtrata che rientra nel plasma e aumenta i valori di concentrazione determinando ulteriore riassorbimento. RIASSORBIMENTO DEL SODIO  Un tipo di riassorbimento che abbiamo già visto, molto importante a livello dei tubuli renali, è il riassorbimento attivo di sodio che avviene tramite il seguente meccanismo: si ha il passaggio netto di cariche positive, grazie alla presenza della pompa sodio potassio nella parte basale della cellula, che fa sì che all’interno della cellula stessi si mantenga una bassa concentrazione di sodio. Questa bassa concentrazione di Na permette di utilizzare questo gradiente per il rientro di altre sostanze. Il passaggio del sodio, quindi di cariche positive, dal lume allo spazio peritubulare crea una differenza di potenziale chiamata differenza di potenziale trans- epiteliale, dove lo spazio peritubulare sarà più positivo rispetto al lume. Il valore del potenziale trans-epiteliale dipende, nei vari tratti del lume, dalla pervietà della via paracellulare, questo perché se la via paracellulare è aperta il cloro può passare seguendo il gradiente elettrico e riducendo la differenza di potenziale transepiteliale. Se la via paracellulare invece è chiusa per la presenza di giunzioni occludenti il cloro non può passare (o comunque passa in quantità minime) e ciò fa sì che la differenza di potenziale a cavallo dell’epitelio sia maggiore. Nel tubulo contorto prossimale lo shunt è elevato, con la via paracellulare aperta, e abbiamo un potenziale trans-epiteliale abbastanza basso intorno ai 4/10 mV. Invece nel tubulo contorto distale lo shunt è basso, quindi la via paracellulare è chiusa, e il potenziale trans-epiteliale che si viene a creare per il riassorbimento di sodio è decisamente più alto, 40/50 mV. RIASSORBIMENTO DI ACQUA Il riassorbimento di acqua segue le tre fasi elencate nella slide. Inizialmente i soluti vengono riassorbiti attivamente, con quel meccanismo di cui abbiamo appena parlato, determinando una variazione di osmolarità tra il liquido peritubulare e il plasma che aumenta rispetto al liquido tubulare; ciò fa sì che l’acqua venga riassorbita per osmosi. Un effetto che determina questo gradiente osmotico è che anche l’urea, soluto permeante, venga riassorbita con lo stesso meccanismo dell’acqua, ovvero seguendo il gradiente osmotico, quindi in modo passivo. Importante ricordare il riassorbimento di NaCl di altri soluti che fa diminuire la pressione osmotica del liquido intratubulare, si crea quindi il gradiente osmotico che spinge l’acqua ad uscire passivamente dai tubuli passando nel liquido peritubulare e poi entrando nel plasma. RIASSORBIMENTO DEL GLUCOSIO Il glucosio è una di quelle sostanze osmoticamente attive che vengono riassorbite tramite il meccanismo attivo secondario che utilizza lo ione sodio come ione motore. Quindi a livello della membrana baso-laterale (?) abbiamo la pompa sodio potassio che butta fuori il sodio, facendo sì che si determini tra il lume del tubulo e l’interno della cellula il gradiente di sodio. Il gradiente viene utilizzato da un trasportatore specifico che con un cotrasporto farà rientrare insieme al sodio anche il glucosio che si accumulerà all’interno della cellula. Ciò determina un gradiente di concentrazione (tra l’interno della cellula tubulare e lo spazio peritubulare) che verrà utilizzato da una diffusione facilitata facendo sì che il glucosio esca entrando nello spazio peritubulare. In condizioni fisiologiche il glucosio, essendo una molecola di piccole dimensioni presente nel plasma, filtra nel filtrato glomerulare e la quantità filtrata è proporzionale alla concentrazione nel sangue. Tutto quello che filtra (ovvero entra) nel filtrato glomerulare viene riassorbito con questo meccanismo. Invece se abbiamo concentrazioni plasmatiche di glucosio non fisiologiche esso inizia a comparire nell’urina, indice di diabete. Inizialmente quando infatti questa malattia è stata scoperta veniva diagnosticata proprio assaggiando l’urina che se risultava dolce poteva essere indice di diabete. SOGLIA DI ESCREZIONE Ora andiamo a vedere un altro concetto importante che è quello della soglia di escrezione di determinate sostanze e quello che viene definito il potere depurativo dei reni. Nel plasma sanguigno troviamo alcune sostanze, come il glucosio, che prendono il nome di sostanze soglia e che si rilevano nell’urina, come abbiamo visto prima con il glucosio nel caso del diabete, solo quando la loro concentrazione plasmatica supera un determinato valore che prende il nome di soglia di escrezione; ciò le differenzia dalle sostanze non soglia che invece si ritrovano nell’urina qualsiasi sia la loro concentrazione plasmatica. Come mai le sostanze soglia si ritrovano nell’urina solo quando la loro concentrazione supera un determinato valore? Poiché la concentrazione plasmatica condiziona la loro concentrazione nell’ ultrafiltrato, se aumenta la prima aumenta anche la seconda. Queste sostanze sono riassorbite, come abbiamo appena visto, con un meccanismo mediato. Nonostante possano esserci tantissimi trasportatori di glucosio sono comunque presenti in numero limitato, dunque quando tutti sono impegnati non potrà essere riassorbita ulteriore quantità di quella sostanza. Quindi se noi abbiamo una concentrazione inferiore rispetto a quella necessaria per saturare tutti i trasportatori tutto ciò che è presente nell’ultrafiltrato viene riassorbito grazie ad essi. Se invece abbiamo una concentrazione maggiore tutti i trasportatori saranno saturi e non potranno essere recuperate altre molecole, almeno finché non si libererà qualche trasportatore. Ciò differenzia appunto le sostanze non soglia dalle sostanze soglia, che vengono riassorbite tramite un meccanismo definito TM limitato, ovvero trasporto massimo limitato. Esiste quindi un limite al valore massimo di carico filtrato, ovviamente sempre a velocità di filtrazione glomerulare fisiologica, 125 ml al minuto, che può essere totalmente riassorbito oltre il quale quella sostanza inizia a comparire nelle urine. L’esistenza di una ben definita soglia renale di escrezione è caratteristica di quelle sostanze utili per l’organismo, come glucosio e amminoacidi, che non devono essere perdute con l’urina. Se la concentrazione plasmatica supera la soglia di escrezione la sostanza passa nell’urina e la sua concentrazione nell’urina stessa aumenta proporzionalmente alla concentrazione plasmatica Qua un'altra figura ci mostra nuovamente il meccanismo di riassorbimento di glucosio che viene liberamente filtrato dal glomerulo e normalmente viene completamente riassorbito mediante trasporto attivo sodio-dipendente nella membrana luminale del tubulo contorto prossimale, infine esce poi dalla cellula per trasporto mediato passivo. Questo grafico ci mostra la quantità di glucosio filtrata, dove vediamo che la filtrazione dipende in maniera lineare dalla quantità di glucosio nel plasma: aumenta la quantità di glucosio nel plasma e aumenta la quantità di glucosio nell’ultrafiltrato glomerulare. TM (trasporto massimo) corrisponde per il glucosio al valore di 375 mg al minuto, ed è il valore oltre al quale la quantità di glucosio riassorbita non aumenta al crescere del tasso glicemico. Fino a questa quantità tutto quello che passa nell’ultrafiltrato viene riassorbito, al di sopra di questa soglia inizia a comparire belle urine. Questo valore di TM in glicemia corrisponde a un valore di 300 mg in 100 ml di sangue. In questo grafico noi vediamo che il glucosio inizia a comparire nell’urina a valori inferiori di 300 mg perché non tutti i nefroni hanno lo stesso numero di trasportatori, i tubuli che ne possiedono meno e che dunque hanno una capacità di riassorbimento inferiore faranno sì che il glucosio inizi a comparire nell’urina quando si superano i 180 mg per 100 ml di sangue. Il valore glicemico in condizioni normali, fisiologiche, è di 100 mg per 100 ml, dunque in questo caso, i reni recuperano tutto il glucosio poiché abbiamo una concentrazione inferiore rispetto al valore soglia, di conseguenza non lo ritroviamo nelle urine. I primi sintomi del diabete sono un aumento della sete e un aumento di diuresi. L’aumento delle sete è dovuto al fatto che il glucosio è una sostanza osmoticamente attiva, quindi una concentrazione maggiore rispetto a quella fisiologica determina aumenti di osmolarità che fanno sì che aumenti lo stimolo nei centri della sete per acquistare dall’esterno quantità di acqua superiori al normale e far fronte all’aumento di osmolarità. Se il glucosio non viene riassorbito esercita una forte pressione osmotica che fa in modo che l’acqua rimanga nei tubuli e venga eliminata tramite le urine. Effetti acuti del diabete sulla produzione delle urine Il 20-30% dei diabetici sviluppa patologie renali che prendono il nome di nefrologie diabetiche, ovvero insufficienza renale cronica e insufficienza renale terminale. La condizione terminale è letale a meno che l’individuo venga sottoposto a dialisi, dunque depurazione del suo sangue in maniera artificiale, oppure venga sottoposto a trapianto di rene. La vita è compatibile anche con un solo rene. Esempio invece di sostanza non soglia riassorbita è l’urea, che segue il riassorbimento di acqua isosmotico. Infatti le quantità di urea filtrata, escreta e riassorbita sono indipendenti le une dalle altre, dipendono invece tutte e tre dalla quantità di urea nel sangue. Ciò che evidenzia che sia una sostanza non soglia e che non abbia un meccanismo TM limitato è che essa cominci a comparire nelle urine, dunque ad essere escreta, anche a basse concentrazioni nel plasma. In condizioni basali l’urea ha una concentrazione nel plasma di 30 mg per 100 ml e si ritrova nell’urina anche 200 volte più concentrata con 2 g per 100 ml. ESCREZIONE L’abbiamo già definita come il processo attraverso il quale i reni eliminano i soluti e acqua attraverso l’urina. La quantità di sostanza escreta (E) è uguale alla quantità filtrata più la quantità secreta meno quella riassorbita. La velocità di escrezione dipende dal carico filtrato, dalla velocità con la quale viene secreto e dalla velocità con la quale viene riassorbito. Nell’esempio mostrato in questa slide il carico filtrato è maggiore della velocità di escrezione, quindi si verifica in questo caso un riassorbimento netto, vengono filtrati 12 mmol di soluto (di una sostanza x), vengono secrete 15 mmol di soluto, 9 mmol vengono trasformate, e dunque vengono escrete 9 mmol di soluto. Il potere depurativo dei reni è un parametro che va studiato quando si studia la funzionalità del rene ed è la sua capacità di svolgere la funzione emuntoria, cioè depurativa, del plasma sanguigno. Per ottenere questo parametro bisogna definire quella che è la clearance renale, utilizzata in medicina per studiare il potere depurativo dei reni. La clearance renale è il volume di plasma che viene completamente ripulito da una determinata sostanza tramite i reni nell’unità di tempo ed è data dalla velocità di escrezione diviso la concentrazione plasmatica. Nell’esempio visto prima la clearance di quella sostanza era di 6,75 ml all’ora, questa quantità è chiamata volume virtuale perché dai reni non viene eliminata tutta la quantità presente nel plasma. La clearance renale dei soluti ci dà informazioni sulle modalità con cui l’escrezione urinaria influenza la concentrazione plasmatica di un soluto rispetto ad altri, in particolare questa clearance può essere espressa, come abbiamo detto prima, da tre variabili facilmente misurabili e cioè la concentrazione di quella sostanza nell’urina, la concentrazione nel plasma e la velocità del flusso urinario ovvero il volume di urina nell’unità di tempo; queste tre variabili ci danno la velocità di escrezione. La clearance abbiamo detto che è uguale alla velocità di escrezione diviso la concentrazione plasmatica, quindi se un individuo produce 450 ml di urine in un’ora il flusso urinario lo otterremo con il seguente calcolo: 450 ml diviso 60 minuti= 7,5 ml al minuto. Se ad esempio la concentrazione urinaria del sodio è di 15 mmol e la concentrazione plasmatica normale è di 145 mmol, avremo la clearance del sodio che corrisponde a 0,78 ml al minuto. La clearance permette anche di misurare agevolmente la velocità di filtrazione glomerulare (VFG), poiché se una sostanza filtrata non viene riassorbita né secreta la sua quantità nelle urine sarà uguale al carico filtrato, e quindi la sostanza viene rimossa completamente dal plasma filtrato e la clearance in questo caso sarà uguale alla velocità di filtrazione glomerulare, cioè 125 ml al minuto. Unica sostanza che si comporta in questa maniera è l’inulina, la cui clearance corrisponde alla velocità di filtrazione glomerulare, basta dunque iniettare nel sangue una quantità nota di inulina per conoscere la velocità di filtrazione glomerulare. Questa non è una sostanza prodotta dall’organismo, dunque deve essere iniettata per via endovenosa, per questo motivo non viene utilizzata per misurare la clearance. Si preferisce utilizzare invece la creatinina, prodotto di scarto del metabolismo del muscolo, che quindi si trova normalmente nel plasma e che si adatta abbastanza bene alla misura della filtrazione glomerulare dato che anche la creatinina passa liberamente nell’ultrafiltrato, non viene riassorbita e viene invece secreta in piccolissime quantità. Quindi la clearance della creatinina è lievemente maggiore rispetto alla filtrazione glomerulare ma viene comunque utilizzata come fattore indicativo di velocità della filtrazione glomerulare e quindi di funzionalità renale. Come già detto, la clearance può essere utilizzata per determinare se una sostanza ha subito un riassorbimento netto o è una secrezione oppure ha subito una secrezione netta. Abbiamo due esempi, uno con il glucosio e uno con l’acido para- amminoippurico (PAI), due sostanze che si comportano in questo modo: il glucosio viene completamente riassorbito a livelli fisiologici di concentrazione plasmatica e quindi non si ritrova nell’urina; si può dunque dire che il plasma non viene depurato dal glucosio (sempre se si parla di condizioni normali, fisiologiche) perché tutto quello che filtra viene totalmente riassorbito e la clearance diventa 0. Invece il PAI viene utilizzato per misurare il flusso ematico renale, filtra liberamente, non viene riassorbito, e tutto ciò che rimane nel plasma viene escreto andando via completamente dal plasma sanguigno, in questo caso la clearance corrisponde al flusso plasmatico renale di quella sostanza. Quindi, il plasma viene depurato completamente dal PAI. Il plasma non viene depurato dal glucosio mentre viene depurato completamente dal PAI perché questo viene escreto, non viene riassorbito e quel poco che rimane nel plasma viene anche aggiunto, quindi escreto, andando via completamente dal plasma sanguigno. In questo caso la clearance corrisponde al flusso plasmatico renale di quella sostanza. DETERMINAZIONE DELLA CLEARANCE Quali sono le sostanze di riferimento? Le abbiamo già nominate e sono: inulina, glucosio e PAI. [ci mostra i valori nella slide di clearance delle 3 sostanze] Per determinare se la sostanza può subire uno o più meccanismi di eliminazione, si calcola il rapporto tra la clearance della sostanza di cui vogliamo sapere il comportamento e la clearance dell’inulina, che abbiamo detto corrispondere alla velocità di filtrazione glomerulare. Quindi, se questo rapporto è 1:1, cioè se la clearance della sostanza è uguale alla clearance dell’inulina, allora questo rapporto é uguale a 1, ciò significa che la sostanza è filtrata. Se, invece, il rapporto è minore di 1 la sostanza viene riassorbita e abbiamo valori compresi tra 0 e 125/125. Se, invece, il rapporto è maggiore di 1, la sostanza viene secreta, quindi valori tra 125 e 650/125. In questa tabella sono mostrate le clearance di alcune sostanze trattate dai reni, che vengono studiate nelle patologie renali per velocità di filtrazioni glomerulari fisiologiche. Se la clearance è maggiore della filtrazione glomerulare si è avuta secrezione netta, se è minore si è avuto riassorbimento netto. Abbiamo per il PAI e per la creatinina valori maggiori, quindi una secrezione netta, nulla per l’inulina (che abbiamo detto corrisponde alla velocità di filtrazione glomerulare) e invece il riassorbimento netto di tutte queste 4 sostanze di cui conosciamo l’importanza. Abbiamo detto che il rene recupera tutte le sostanze che sono utili per l’organismo, potassio, cloruro, sodio, glucosio. IL BILANCIO IDROSALINO DELL’ORGANISMO Il riassorbimento di acqua e di soluti sono 2 processi fondamentali attraverso i quali si attua la regolazione del bilancio idrosalino dell’organismo. Questo può avvenire in maniera obbligatoria a livello del tubulo contorto prossimale oppure avvenire in modo condizionato e regolato per via ormonale. In particolare, i 2 ormoni che regolano il bilancio nel tubulo contorto distale e nel dotto collettore sono: l’ormone antidiuretico che regola il riassorbimento di acqua e l’aldosterone che regola il riassorbimento di sodio e l’escrezione di potassio. I reni hanno la capacità di risparmiare o aumentare l’escrezione di acqua rendendo l’urina ipertonica o ipotonica rispetto al plasma. Ipertonica vuol dire più concentrata rispetto al plasma e ipotonica vuol dire meno concentrata rispetto al plasma. Questo può avvenire soltanto regolando i processi che non sono obbligatori, quelli che sono sotto il controllo dell’ADH e dell’aldosterone. Noi sappiamo che in condizioni fisiologiche la pressione osmotica del sangue, ma anche quella dei liquidi interstiziali e intracellulari, è di 300 mOsm. È chiaro che i 3 liquidi, interstiziale, intracellulare e plasma, devono essere in equilibrio osmotico, altrimenti avremmo lo spostamento di acqua (poiché variazioni di osmolarità vengono immediatamente corrette). All’inizio del corso abbiamo visto cosa succede se noi mettiamo una cellula in una soluzione iposmotica, l’acqua entra all’interno della cellula determinando un rigonfiamento e poi la cellula può addirittura scoppiare. Mentre se noi mettiamo la cellula, per esempio il globulo rosso, in una concentrazione ipertonica succede il contrario, l’acqua esce dalla cellula, la cellula si avvizzisce fino ad andare incontro alla morte. Qual è questa pressione osmotica fisiologica che si trova in equilibrio? 300 mOsm [Valore importante da ricordare] Poiché l'acqua viene riassorbita ma non secreta, l’azione renale di controllo del bilancio idrosalino dell’organismo si realizza modulando il riassorbimento di acqua. Questo si realizza grazie all’accoppiamento del riassorbimento attivo di soluti osmoticamente attivi che crea un gradiente osmotico attraverso l’epitelio tubulare. Il gradiente osmotico nelle parti profonde della midollare arriva fino a valori di 1400 mOsm, ben più alto dei 300 mOsm che sono la pressione osmotica in equilibrio [nella slide c’è scritto 1200 mOsm invece che 1400mOsm poiché è una media, ma nelle parti più profonde arriva a 1400 mOsm]. Se io ho un gradiente osmotico tubulare attraverso l’epitelio, cioè se io ho dentro il tubulo una pressione osmotica molto più bassa rispetto a quella del liquido peritubulare, succederà che l'acqua esce e viene riassorbita. Ed è quello che avviene nel riassorbimento di liquido grazie alla capacità del rene di regolare il fatto che venga secreta un’urina ipertonica o ipotonica rispetto al plasma. Questo è un fattore che è condizionato, ovvero dipendente, dall’azione dei 2 ormoni: antidiuretico e aldosterone. VOLUME TOTALE DEL FILTRATO GLOMERULARE Il volume totale glomerulare dei reni è elevatissimo, 180 mL nelle 24h che corrispondono a una velocità glomerulare di 125 mL/min. Abbiamo detto che il riassorbimento di tutto questo liquido, di tutta quest’acqua, avviene a tutti i livelli del tubulo e viene diviso in riassorbimento obbligatorio, che avviene a livello dei tubuli contorti prossimali, e riassorbimento facoltativo dipendente dai 2 ormoni aldosterone e ADH. Il riassorbimento che avviene nei tubuli contorti prossimali è la maggior parte e ammonta a 140 L nelle 24 ore, parallelamente al riassorbimento di NaCl. RIASSORBIMENTO FACOLTATIVO Per quanto riguarda il riassorbimento facoltativo questo avviene nei tubuli distali ed è di circa 30 L nelle 24 ore, quindi quello che può variare è 30 L nelle 24 ore. Il rene può comunque continuare a riassorbire acqua in quanto nel liquido interstiziale della midollare è presente questo gradiente osmotico. L’osmolarità varia da 300 mOsm nella superficie, cioè nella parte più corticale dei nostri tubuli renali, fino ad arrivare a 1400 mOsm nello spazio peritubulare e nelle parti profonde della midollare. Questo gradiente, che è quello necessario perché si determini il riassorbimento di acqua aldosterone-dipendete, è dovuto ad un meccanismo che si definisce meccanismo di concentrazione per controcorrente. L’epitelio dei tubuli distali è formato da 2 tipi di cellule: le cellule principali che sono le cellule dove le azioni ormonali regolano il bilancio idrico ed elettrolitico (ioni) e le cellule intercalate che sono in grado di regolare l'equilibrio acido-base. Quello che andremo a dire sul riassorbimento facoltativo, è quello che avviene nelle cellule principali. Intanto riprendiamo il discorso circa il riassorbimento idrico nel tubulo contorto prossimale. Abbiamo detto che il riassorbimento di acqua avviene sempre in maniera passiva accoppiata al riassorbimento di soluti che crea un gradiente osmotico a favore del liquido peritubulare. Ricordiamo che i soluti sono sostanze osmolaricamente attive che vengono riassorbite e questo fatto determina il riassorbimento di acqua per gradiente osmotico seguito dal recupero dell’urea. Il liquido del tubulo contorto prossimale è isosmotico al liquido interstiziale della corticale del surrene (300mOsm), quindi è chiaro che, perché avvenga il riassorbimento di acqua, deve prima essere assorbita la sostanza osmolaricamente attiva e l’acqua segue. In questa maniera viene riassorbito il maggior quantitativo di acqua a livello del tubulo contorto prossimale. Il gradiente che si crea inizia con 300 mOsm nella corticale e man mano che si scende nelle parti profonde della midollare si hanno valori di pressione osmotica che arrivano a 1400 mOsm. Dal punto di vista dei tubuli renali in questa zona della midollare del surrene troviamo l’ansa di Henle. L’ansa di Henle è caratterizzata da processi differenti nel tratto discendente e nel tratto ascendente. In particolare, nel tratto discendente il tubulo dell’ansa di Henle è permeabile all’acqua (l’acqua esce) e non ci sono trasporti di sodio, cloro e potassio. Trasporti di sodio, cloro e potassio sono presenti a livello del tratto ascendente che invece è impermeabile all’acqua. RUOLO DEL GRADIENTE OSMOTICO MIDOLLARE [La prof legge la didascalia della slide] Il tratto discendente dell’ansa di Henle è permeabile all’acqua, mentre quello ascendente spesso è impermeabile all’acqua e contiene invece trasporto di sodio, cloro e potassio. Le differenti proprietà dei 2 tratti dell’ansa di Henle creano un gradiente osmotico nel liquido interstiziale della midollare del rene. L’osmolarità del liquido interstiziale della midollare è 300mOsm nella corticale e arriva fino a 1400mOsm vicino alla pelvi renale, quindi nelle parti profonde della midollare. Il gradiente osmotico è indispensabile per il riassorbimento di acqua nel dotto collettore, il quale si trova a passare nelle stesse zone della midollare renale nelle quali si viene a creare il gradiente osmotico dovuto al meccanismo chiamato di concentrazione per controcorrente. Questo meccanismo si verifica grazie alla presenza di diverse caratteristiche dell’ansa di Henle nel tratto ascendente e nel tratto discendente. Il tratto discendente è permeabile all’acqua e non ci sono trasporti attivi di soluti, mentre nel tratto ascendente è il contrario, ci sono i meccanismi di trasporto attivo di soluti ed è impermeabile all’acqua. Il gradiente osmotico della midollare si crea per questo meccanismo, che si chiama di moltiplicazione per controcorrente, e anche per la presenza di diffusione facilitata di urea dal lume del dotto collettore al liquido interstiziale della midollare. LA MOLTIPLICAZIONE PER CONTROCORRENTE Nel liquido del tubulo contorto corticale abbiamo un filtrato glomerulare che arriva all’ingresso dell’ansa di Henle con valori di 300mOsm. Nella corticale del tubulo contorto distale non c’è gradiente di osmolarità, quindi il valore che c’è fuori c’è anche dentro il liquido ed è di 300mOsm. Quindi il liquido entra a 300 mOsm con un’osmolarità di 300 mOsm nel tratto discendente dell’ansa di Henle. [La prof specifica che quello che sta mostrando è una spiegazione virtuale di come si viene a creare questo gradiente, è chiaro che noi nel nostro rene siamo già nelle condizioni finali.] Ma come si viene a creare questo gradiente nelle parti profonde? Noi sappiamo che il liquido che entra nell’ansa di Henle ha un valore di 300mOsm e sappiamo anche che abbiamo un trasporto attivo, cioè un riassorbimento attivo di sodio, cloro e potassio nel tratto ascendente dell’ansa di Henle. Se vengono riassorbiti i soluti si incrementa necessariamente l’osmolarità nello spazio peritubulare (come vediamo nel punto 2 dell’immagine). Con l’aumento di osmolarità nello spazio peritubulare l’acqua esce dal tratto discendente facendo sì che si porti ad un’osmolarità in equilibrio, quindi a 400mOsm. Quindi si determina nel tratto discendente un’osmolarità di 400mOsm [la prof precisa fino al tratto discendente]. Questo fa sì che nel tratto ascendente l’osmolarità venga diminuita perché sono usciti i soluti. Quindi nel tratto discendente l’osmolarità è aumentata perché è uscita acqua, mentre nel tratto ascendente l’osmolarità è diminuita. La condizione di osmolarità nel tratto discendente crea una differenza osmotica tra il tratto discendente e il tratto ascendente. Adesso facciamo un esempio: se altro liquido entra nel tratto discendente dell’ansa di Henle, questo entra a 300mOsm e spinge verso il basso quel liquido che aveva osmolarità di 400 mOsm. Siamo nuovamente sottoposti ad una condizione identica a quella detta prima: riassorbimento di soluti (sodio cloro e potassio) che escono e determinano il fatto che sia diminuita ulteriormente la pressione osmotica all’interno e si inizi a creare questo gradiente osmotico dalle parti alte alle parti basse della midollare. Questo ulteriore passaggio determina che altra acqua esca nuovamente dal tratto discendente portando equilibrio con lo spazio peritubulare. Quindi l’acqua esce per osmosi, la condizione di osmolarità si crea di nuovo e questo fatto determina un ulteriore gradiente di pressione osmotica tra i tratti discendenti e ascendenti dell’ansa di Henle. Se faccio entrare ancora altro liquido il processo continua fino a raggiungere lo stato stazionario. Lo stato stazionario si raggiunge quando l’osmolarità delle parti profonde della midollare raggiunge 1400mOsm. Quindi si raggiunge lo stato stazionario che è quello che permetterà poi il recupero di acqua a livello del dotto collettore. In quest’altra immagine è mostrata esattamente la stessa cosa, cioè il movimento ulteriore di liquido che permette che i valori di osmolarità vadano ad aumentare dalle parti alte alle parti profonde. Possiamo dire che il processo di moltiplicazione per controcorrente della concentrazione del soluto nell’ansa avviene per trasferimento di pressione osmotica dalla branca ascendente (dove si recuperano i soluti) a quella discendente (dove invece esce l’acqua). Quindi questo meccanismo che abbiamo visto determina il gradiente osmotico che vedremo tra poco. RUOLO DELL'UREA NEL GRADIENTE OSMOTICO MIDOLLARE Riprendiamo i capillari peritubulari che avvolgono i nostri glomeruli. L’arteriola afferente che arriva sfocia nella rete capillare glomerulare. Da qui esce l’arteriola efferente dalla quale derivano i capillari veri e propri che a livello della corticale avvolgono il nostro tubulo contorto distale e prossimale ed invece a livello delle parti profonde della midollare avvolgono l’ansa di Henle costituendo quelli che si chiamano vasa recta. L’urea è un prodotto di scarto del catabolismo delle proteine ed è la principale forma con la quale viene eliminato l’azoto. Quindi l’urea è sempre presente nel nostro plasma sanguigno. Circa il 40% dell’urea filtrata rimane nei tubuli ed è fondamentale per prevenire un’eccessiva perdita di acqua perché rimanendo nell’urina garantisce che ci sia una certa osmolarità nell’urina stessa che impedisce la fuoriuscita eccessiva di acqua. L’urea è solubile in acqua ed è incapace di attraversare le membrane in maniera passiva, perciò utilizza dei trasportati. I trasportatori UT-B si trovano nel tratto discendente dei vasa recta. I trasportatori UT-A1 e UT-A3 si trovano nella parte profonda dei dotti collettori, permettendo la diffusione facilitata dell’urea dal filtrato del liquido peritubulare e contribuendo al rafforzamento del gradiente osmotico. Infine abbiamo i trasportatori UT-C che si trovano nel tubulo contorto prossimale dove l’urea interstiziale può entrare nel tubulo e di conseguenza si avrà il riassorbimento di acqua che contribuirà al gradiente osmotico, poi, midollare che raggiunge il dotto collettore. RUOLO DEI VASA RECTA NEL PREVENIRE LA DISSIPAZIONE DEL GRADIENTE OSMOTICO MIDOLLARE I vasa recta hanno praticamente lo stesso andamento della midollare. Il sangue che entra nei vasa recta della midollare assume un’osmolarità di 300mOsm nella corticale. Più va in profondità più diventa alta l’osmolarità del liquido interstiziale conseguentemente all’acqua che esce per osmosi e ai soluti che entrano per diffusione. Così si riduce l’osmolarità del liquido interstiziale. Tuttavia nel tratto ascendente la direzione del gradiente osmotico si inverte: l’acqua entra nel plasma e i soluti escono, quindi da tutto ciò risulta che l’osmolarità del liquido interstiziale rimane costante e l’osmolarità del plasma che torna nella corticale è leggermente più elevata, di circa 325 mOsm rispetto a quello dei vasa recta. Questo accade proprio perché abbiamo dei meccanismi che sono opposti a quelli che avvengono nell’ansa di Henle facendo sì che il liquido (ematico) plasmatico sia in equilibrio osmotico con l’osmolarità degli spazi peritubulari nei quali decorrono. L’urea che è concentrata nella midollare profonda entra nella parte discendente dei vasa recta grazie a questi trasportatori UT-B e ciò comporta un richiamo di acqua. Il tratto ascendente invece non ha trasportatori, quindi l’urea rimane nel plasma contribuendo all’aumento dell’osmolarità del plasma stesso rispetto al momento in cui era entrato. In altre parole, avremmo l’aumento dell’ osmolarità del sangue che esce dal tratto ascendente dei vasa recta rispetto al momento in cui vi è entrato. RUOLO DEL GRADIENTE OSMOTICO MIDOLLARE NEL RIASSORBIMENTO DELL’ACQUA NEL TUBULO CONTORTO DISTALE E NEL DOTTO COLLETTORE Nel tubulo contorto distale e nel dotto collettore arriva il liquido che ha una bassa pressione osmotica perché era quello che arrivava dal tratto ascendente dell’ansa di Henle. Il gradiente osmotico della midollare, che si era determinato soprattutto per il meccanismo di concentrazione per controcorrente, fa sì che avvenga un riassorbimento di acqua a livello del tubulo contorto distale del tubulo collettore. Un riassorbimento di acqua che può avvenire se le pareti del tubulo contorto distale e le pareti del dotto collettore sono permeabili all’acqua come nell’immagine a sinistra. Invece nell’immagine a destra abbiamo quello che succede se non c’è l’intervento dell’ormone antidiuretico. Abbiamo che il riassorbimento di circa il 20% dell’acqua avviene nel tubulo contorto distale e il 10% nel dotto collettore. Da che cosa dipende il fatto che le parenti dei tubuli distali e collettori sono permeabili all’acqua? Il fatto che l’acqua sia assorbita dipende dalla presenza di acquaporine, infatti se l’acqua non è assorbita è perché non ci sono le acquaporine nella membrana plasmatica. Le cellule dell’epitelio sono connesse strettamente e quindi l’acqua non può passare tra le cellule, inoltre anche l’acqua non può passare attraverso lo strato fosfolipidico delle membrane, può passare soltanto se sono presenti le acquaporine nella membrana plasmatica. Questo fatto dipende dall’arrivo dell’ormone antidiuretico, tutto ciò verrà discusso in seguito. Lezione (numero e data) Fisiologia Esame Fisiologia umana Docente Tommasini Barbarossa Iole Lezione Lezione 36 (15/01/2024) Sbobinatori Simone Piras, Emanuela Fiori Riepilogo lezione precedente La scorsa volta stavamo iniziando a parlare del controllo dell ormone antidiuretico sul riassorbimento di acqua a livello dei tubuli distali e del dotto collettore. Abbiamo detto che a questo livello le cellule dell’epitelio sono impermeabili all’acqua, la quale diffonde sempre passivamente in tutto l’organismo in quanto non vi sono meccanismi di trasporto attivo. Quindi se un epitelio non possiede acquaporine nella sua membrana plasmatica, l’acqua non può attraversare il doppio strato fosfolipidico e di conseguenza non può diffondere. A livello del tubulo distale il tutto è condizionato dalla presenza dell’ormone antidiuretico, quest’ultimo è prodotto a livello dei nuclei ipotalamici ed è rilasciato a livello della neuroipofisi dove entra nel circolo sanguigno e giunge a livello dei tubuli renali. Una completa assenza dell’ormone antidiuretico determina una patologia denominata “diabete insipido”, che compromette gravemente l’equilibrio idrosalino dell’organismo che arriva a liberare anche 20-30 litri di acqua al giorno Meccanismo di azione dell’ormone antidiuretico Con quale meccanismo l’ormone antidiuretico che giunge a livello delle cellule principali dei tubuli distali e del dotto collettore determina il fatto che queste diventino permeabili all’acqua? L’ormone antidiuretico riversato nel plasma sanguigno arriva e va a legarsi con il recettore specifico per l’ADH che si trova nella membrana basolaterale delle cellule principali e qui determina, tramite azione di una proteina G, l’attivazione dell’enzima che ciclizza l’ATP in AMP ciclico. L AMPc attiva una proteina intracellulare che determina l’insermento di acquaporine, contenute nelle vescicole citoplasmatiche, nella membrana cellulare, oltre che la formazione di nuove ed in questo modo la membrana diviene permeabile all’acqua. L’acqua che si accumula all’interno della cellula viene poi liberata dalla membrana baso laterale per la presenza di un’acquaporina 3 che permette la sua fuoriuscita attraverso lo spazio peritubulare e poi nel plasma per i capillari peritubulari. 1 Lezione (numero e data) Fisiologia La liberazione dell ADH è regolata da recettori specifici per la pressione osmotica che si trovano nell’organo vascoloso, situati vicino ai nuclei ipotalamici che sono la sede della sintesi dell’ormone antidiuretico. Questi recettori appartengono alla categoria degli osmocettori, quindi sensibili alle variazioni della pressione osmotica, ma ci sono anche barocettori (variazioni di pressione) che sono presenti nell’arco aortico o nel seno carotideo e dei volocettori cardiaci (pareti dell’atrio) sensibili alle distensioni della parete atriale. In questi digrammi a flusso vediamo la risposta a stimoli iniziali come un aumento della osmolarità del liquido extracellulare o varizioni della pressione arteriosa media o, ancora, del volume ematico. Andiamo ad analizzare il primo, quindi un aumento della osmolarità del liquido che bagna i recettori dell’organo vascoloso. Il contatto con questi recettori comporta la loro attivazione ed un conseguente aumento della loro attività secretoria a livello ipotalamico dell ADH che poi verrà riversato nel sangue per giungere nei reni e determinare il riassorbimento di acqua. Questo meccanismo diminuirà il livello di urina che verrà eliminata ed una conseguente conservazione dell’acqua corporea (quindi diminuzione dell’osmolarità). 2 Lezione (numero e data) Fisiologia Andiamo ad analizzare il primo, quindi un aumento della osmolarità del liquido che bagna i recettori dell’organo vascoloso. Il contatto con questi recettori comporta la loro attivazione ed un conseguente aumento della loro attività secretoria a livello ipotalamico dell ADH che poi verrà riversato nel sangue per giungere nei reni e determinare il riassorbimento di acqua. Questo meccanismo diminuirà il livello di urina che verrà eliminata ed una conseguente conservazione dell’acqua corporea (quindi diminuzione dell’osmolarità). Nel secondo (a destra) vediamo che sia la riduzione della pressione arteriosa media che la riduzione del volume ematico vanno a stimolare i barocettori che comportano un aumento dell’attività dei nuclei ipotalamici che, a loro volta, determineranno un aumento della produzione di ADH con conseguente riassorbimento di acqua che riporterà il volume ematico a livelli fisiologici e ciò riporterà la pressione arteriosa media a livelli normali. Bilancio del sodio Il riassorbimento del sodio è dovuto essenzialmente alla presenza della pompa sodio/potassio nella membrana baso laterale. Ricordiamo che il riassorbimento di cloruro di sodio significa anche riassorbimento di acqua. Meccanismo con cui l’aldosterone determina il riassorbimento di sodio: L’aldosterone, secreto dalla corticale del surrene, regola il riassorbimento di sodio e la secrezione di potassio a livello del tubulo contorto distale. È un ormone steroideo, quindi entra nella cellula dove trova il suo recettore. Quest ultimo, quando viene attivato, ha due effetti: 1) Stimola l’apertura dei canali per il sodio e per il potassio oltre che la sintesi di nuovi canali nella membrana apicale. 2) Determina la sintesi e l’inserimento di un maggior numero di pompe sodio/potassio sulla membrana basolaterale. Funzione endocrina dei reni Ci sono vari fattori endocrini a livello renale, il più importante di tutti è il sistema renina-angiotensina che va a determinare la liberazione di aldosterone e quindi un aumento del recupero di NaCl con conseguente riassorbimento di acqua. L’effetto conclusivo sarà un aumento della pressione arteriosa. Abbiamo detto che la renina viene prodotta dalle cellule endocrine iuxtaglomerulari (in viola nell’immagine) che si trovano in un ispessimento della arteriola afferente. 3 Lezione (numero e data) Fisiologia L’apparato è caratterizzato dalla presenza della macula densa nelle pareti del tubulo contorto distale, vicino allo sbocco delle arteriole afferente ed efferente del glomerulo, sono cellule in grado di indurre modificazioni del flusso nel tubulo e della concentrazione di sodio e cloro. Se la concentrazione di sodio diminuisce, l’apparato iuxtaglomerulare aumenta la secrezione della renina, la quale scatena una serie di reazioni a livello del plasma sanguigno che comportano una secrezione di aldosterone nella corticale del surrene. In particolare, la renina attiva l angiotensinogeno, una proteina prodotta dal fegato, staccando alcuni amminoacidi e trasformandola in angiotensina-1. L’angiotensina-1 poi viene attivata dall enzima ACE, liberato dalle cellule epiteliali dei capillari, che stacca ulteriori amminoacidi trasformandola in angiotensina-2 che stimola nella corticale del surrene la liberazione di aldosterone. Meccanismi con cui l’angiotesina-2 aumenta la pressione arteriosa: 1) A livello delle arteriole sistemiche aumenta la vasocostrizione, con conseguente aumento della resistenza periferica totale e quindi della pressione arteriosa media. 2) Incrementa la produzione di aldosterone, che determina un aumento di trasferimento di NaCl nella porzione distale dei dotti renali. L’aumento dell’osmolarità del liquido extracellulare viene rilevata dai recettori ipotalamici che determineranno una produzione maggiore di ADH; quest’ultimo scaturirà un riassorbimento di acqua a livello dei tubuli distali ed il volume plasmatico aumenterà e, 4 Lezione (numero e data) Fisiologia di conseguenza, anche la pressione. L’angiotensina-2, a livello dei neuroni ipotalamici, stimola l’attività dei centri della sete che determineranno un aumento dell’acqua che verrà introdotta nel sistema gastrointestinale. Anche in questo caso, la finalità sarà un aumento del volume plasmatico. Meccanismi con cui una riduzione della MAP stimola la liberazione in circolo di renina: La riduzione della MAP significa una riduzione della filtrazione glomerulare e quindi della quantità di ultrafiltrato con conseguente diminuzione di NaCl nel tubulo distale. Questi segnali chimici attivano le cellule iuxtaglomerulari che portano un aumento della renina che porterà, come abbiamo visto, ad un aumento della MAP. 5 Lezione (numero e data) Fisiologia Meccanismi con cui il peptide natriuretico atriale determina l’aumento della secrezione di sodio in risposta ad un aumento del volume plasmatico: Il volume plasmatico viene rilevato dai volocettori situati nelle pareti degli atri. Questi recettori sono essenzialmente dei tensocettori, poiché sensibili alle variazioni di distensione degli atri e determinano un aumento della produzione del peptide natriuretico atriale. 1) Questo va a determinare, a livello renale, una dilazione della arteriola afferente ed una costrizione della arteriola efferente che insieme porteranno ad un aumento della pressione nei capillari glomerulari. La maggiore pressione favorirà un incremento della velocità di filtrazione glomerulare con conseguente aumento di secrezione di sodio. 2) Determina un aumento di secrezione di sodio riducendo i valori di renina. Bilancio del potassio: Il potassio, nel tubulo contorto prossimale, viene recuperato