Hjärnans Transmittorssystem PDF

HJÄRNANS TRANSMITTORSYSTEM VAD BESTÄMMER EN NERVCELLS FUNKTION? Olika nervceller har olika egenskaper, och för att förstå respektive nervcells funktion finns det särskilt två egenskaper som är viktiga: Anatomi - Vart neuronet finns och vart det projicerar Kemi - Vilken/vilka transmitto...

HJÄRNANS TRANSMITTORSYSTEM VAD BESTÄMMER EN NERVCELLS FUNKTION? Olika nervceller har olika egenskaper, och för att förstå respektive nervcells funktion finns det särskilt två egenskaper som är viktiga: Anatomi - Vart neuronet finns och vart det projicerar Kemi - Vilken/vilka transmittorer neuronet använder. Dessa transmittorer har ibland “teman”, såsom CCK som alltid kommer påverka födoämnesregleirngen, men inte alltid. Glutamat är en transmittor som generellt istället är excitatorisk oberoende på vart den verkar. 9 OBS! Transmittorsystem är mycket relevanta ur en farmakologisk synvinkel. Med förståelse för hur olika transmittorer fungerar blir behandling av olika psykiatriska sjukdomar lättare. OLIKA TYPER AV SIGNALERINGSMÖNSTER Nedan följer de tre mest framträdande signaleringsmönstrena som förekommer i hjärnan: A. Long-tract - Neuron med långa utskott, som bland annat hittas i motorbark och ryggmärg. Dessa neuron tenderar att vara projektionsneuron och en vanlig transmittorsubstans hos dessa är glutamat. B. Local circuit - Interneuron som signalerar “inom en struktur”. Dessa har i uppgift att finmodulera long-tract. En vanlig transmittorsubstans är GABA. C. Single-source divergent - Diffusa modulerande system som endast består av ett fåtal celler som skickar ut breda signaler, och med breda innebär det att de når stora delar av hjärnan. Det är således svårt att peka ut en exakt mottagare av signalen. Många av dessa neuron använder sig även av volume transmission, dvs att budskapet inte (bara) sprids synaptiskt. Hur långt diffunderar budskapet då? Ibland väldigt långt och ibland bara till närliggande celler, det är svårt att bestämma den exakta gränsen. Man tror att detta beror på mindre effektiv extracellulär nedbrytning av transmittorerna. Dessa signaler sköter därmed snarare stämningsläge än finmotorik, då många neuron påverkas. Exempel på transmittorsubstanser som tillhör detta signaleringsmönster är monoaminer, såsom serotonin och dopamin. Ett exempel på en krets som innefattar alla tre typer av signalering är i den i striatum (se bild till höger). I cortex sänder projektionsneuron (A) en signal till striatum. I striatum finns en hel del kolinerga interneuron (B), som modifierar signaler kommandes från cortex innan de vidareförs till pallidum. Ett finger med i spelet har även de dopaminerga neuronen (C) från substantia nigra. Dessa lägger ett “filter”, vilket är avgörande för hur mycket rörlighet de basala ganglierna släpper igenom. BAKGRUND NEUROTRANSMITTORER Neurotransmittorer kan i stort delas in i klassiska och neuropeptider, vilka kommer gås igenom mer genomgående nedan. De finns även en del “övriga”neurotransmittorer, som även påträffas i andra delar av kroppen och därmed är relativt ospecifika. Exempel på dessa är NO och prostaglandiner. NYCKELSKILLNADER MELLAN KLASSISKA OCH NEUROPEPTIDER KLASSISKA (SMÅ-MOLEKYLÄRA TRANSMITTORER) Enzymer syntetiseras i nervcellskroppen (från RNA) och transporteras via axonal transport till den terminala delen. Väl vid presynapsen bildas transmittorerna av de transporterade enzymerna. För denna bildning krävs dock olika prekursorer, såsom kolin, vilket kan återupptas från synapsspalten via 10 transportörer. För återupptaget av glutamin är astrocyter viktiga spelare, men deras roll kommer gås igenom mer under “Glutamat” och “GABA”. De bildade transmittorerna inkorporeras sedan i vesiklar, som slutligen frigörs till synapsspalten vid ökat inflöde av Ca2+. NEUROPEPTIDER Både pre-peptider och enzymer bildas i nervcellskroppen och transporteras sedan ned, via mikrotubuli, i vesiklar bildade i golgi. Väl nere vid presynapsen klyvs prepeptiderna till aktiva peptider av enzymerna, så att vesiklar med färdiga neuropeptider lagras upp i väntan på att få frigöras vid ökat Ca2+-inflöde. Till skillnad från de klassiska transmittorsubstanserna kan neuropeptiderna inte återanvändas, medan en fördel med dem är att de kan signalera ett mer specifikt budskap. Detta genom att binda in till G-proteinkopplade receptorer → intracellulära signalvägar → ger upphov till plastiska förändringar av synapsen (LTP/LTD). Exempel på substanser; CCK, substans P, VIP och somatostatin. Nog för att de kan signalera specifikt, så använder sig neuropeptider även av volume transmisson. Detta innebär att de inte utsöndras specifikt till synapsspalten, utan istället utsöndras så att de kan nå flera receptorer på flera olika neuron. Till skillnad från de klassiska transmittorerna har heller inte neuropeptiderna ett återvinningssystem vilket gör att de utsöndrade neuropeptiderna har större möjlighet att sprida sig vidare. CO-TRANSMISSION Vissa neuron har förmåga att utsöndra både neuropeptider och klassiska transmittorer, vilket kallas för co-transmission. Det krävs dock en starkare signal för att neuropeptider ska kunna frigöras, och David drog en förklaring med ett nyp i armen. Vid ett kort nyp kommer endast de klassiska transmittorerna att utsöndras, till följd av det kortvariga inflödet av Ca2+ (lågfrekvent stimulering). Vid ett nyp som dock pågår under en längre tid, eller om skada efter nypet består kommer en mer högfrekvent stimulering uppkomma. Detta leder till ökat inflöde av Ca2+, vilket möjliggör utsöndring av båda typer av transmittorer (se bild). Kort och gott kan man säga att neuropeptider frigörs vid en ihållande aktivitet. RECEPTORER I en synapsspalt hittas två olika typer av receptorer: Jonotropa receptorer – Denna receptortyp hittas centralt i synapsspalten och kommer att generera en SNABB signalöverföring. Dessa receptorer är direkt kopplade till en jonkanal, som vid inbindning av liganden/neurotransmittorn ändrar dess konfigurationen och därmed öppnas. Olika jonotropa receptorer kan släppa in olika typer av joner → EPSP (excitatorisk postsynaptisk potential) eller IPSP (inhibitorisk postsynaptisk potential). Metabotropa receptorer – Denna receptortyp hittas istället i utkanten av synapsspalterna och är indirekt kopplad till flera jonkanaler, ofta via G-proteiner. Dessa receptorer har HÖG affinitet för deras respektive transmittorsubstanser, vilket är förklaringen till varför de inte behöver sitta mer centralt. De metabotropa receptorerna kommer att kunna öppna respektive stänga K+-kanaler, vilket i sin tur leder till en LÅNGSAM de-/hyperpolarisering → förändrad vilomembranspotential. Den långsamma signalen möjliggör att andra inkommande signaler kan bygga vidare på den förändrade vilomembranpotentialen, vilket gör att tröskelvärdet 11 antingen lättare eller svårare kan uppnås av EPSP. Detta kallas med ett annat ord för excitabilitet, hur beläget ett neuron är på att avfyra en aktionspotential. PLASTICITET Ordet plasticitet betyder att en styrka i eller från en synaps kan variera med tiden. Detta innebär att den resulterande EPSP/IPSP i mottagarcellen inte varje gång blir lika stor, trots att styrkan på aktionspotentialen är den samma. Neuropeptider frisätts oftast först efter ihållande aktivitet och kan därefter påverka plasticiteten av neuronet genom att påverka transkription/translation. Recap K2: EPSP står för Excitatorisk postsynaptisk potential och speglar hur mycket en signal från nervell A gör nervcell B benägen att avfyra en aktionspotential. Synaptisk plasticitet kan delas upp i två faser: 1. Kortvarig fas - motsvarar förändringar i effektiviteten av synaptisk transmission på grund av tillverkning, frisättning och återvinning av neurotransmittorer. Läs under facilitation och short term depression 2. Långvarig fas som motsvarar förändringar i aktivitet, i antalet neurotransmittorreceptorer (ffa jonotropa receptorer), transkription och translation. Läs under long-term potentiation och long-term depression. Bilden visar hur en LTP förändrar vilomembranpotentialen så att den närmar sig aktionspotential. På så vis kommer en EPSP få större genomslag än innan. Denna är fokus under K5 och är även den typ av plasticitet man vet mest om idag. LONG-TERM POTENTIATION (LTP) Aktiva synapser kommer på längre sikt göras starkare och starkare, till följd av mekanismer som förser synapsspalten med fler och fler receptorer. Styrkan av en EPSP styrs av storleken på joninflödet in i det postsynaptiska neuronet, och fler receptorer leder till ökat joninflöde. I synapsen samspelar AMPA- och NMDA-receptorer. I basalläge är endast AMPA öppnad, till följd av att Mg2+ blockerar inflödet genom NMDA. Vid depolarisering av det postsynaptiska neuronet försvinner Mg2+, vilket möjliggör inflöde även genom NMDA av både Na+ och Ca2+. Skulle inflödet av Ca2+ vara högfrekvent eller komma i “bursts” kommer en LTP att potentieras. Detta genom att Ca2+ binder och aktiverar intracellulära kinaser, som i sin tur leder till förändrat genuttryck. Det förändrade genuttrycket orsakar: På kort sikt - ökad uppreglering av AMPA-receptorer i synapsspalten. Detta kan både förstärka redan aktiva synapser samt aktivera “tysta” synapser. I bilden till höger visas aktiveringen av en tyst synaps, som till en början endast består av NMDA-receptorer → glutamat har ingen effekt så länge neuronet inte är depolariserat, vilket förklarar namnet 12  tysta. Vid LTP kan dock AMPA uppregleras i dessa synapser, vilket gör dem till fullt fungerande. På längre sikt (i vissa fall) - bildning av nya dendriter med fler synapser. Detta tar längre tid att bildas, men kvarstår då även under en längre tid. OBS1 ibland behöver inte AMPA uppregleras utan enbart subenheter av receptorn byts ut vilket leder till starkare intracellulärt svar. OBS2! Under K2 lyfte föreläsaren att LTP och LTD framförallt rörde de metabotropa receptorerna. Efter mailkontakt med David Engblom sades det att i den klassiska LTP ökar de jonotropa receptorerna. I vissa fall kan det även innebära att även metabotropa receptorer uttrycks, men i “typfallet” är det AMPA/NMDA. LONG-TERM DEPRESSION (LTD) Motsats till ovan, där synapser med lågfrekvent jämn aktivitet (inte lika aktiv) med tiden nedreglerar AMPA. I dessa lägen är det också inflödet av Ca2+ som via intracellulära signalvägar förändrar neuronets genuttryck (se bild). Neuronet blir till följd av detta med tiden då mindre kapabelt att depolarisera snabbt. K2 - SHORT TERM DEPRESSION Vid en short-term depression tittar man på den presynaptiska nervcellen. Där kan man observera att EPSP 1 kommer att ha en betydligt högre amplitud än den tätt följda EPSP 2. Det beror på att nya veskilar inte hunnit förbereda sig för fusion vid det presynaptiska membranet när den andra aktionspotentialen utlöses. Således utsöndras en mycket mindre mängd transmittorsubstans ut i spalten andra gången, vilket i sin tur genererar en lägre EPSP. K2 - FACILITATION Motsatsen till ovan blir där den första EPSP har betydligt lägre amplitud än den andra EPSP: Varje aktionspotential i den presynaptiska cellen leder till ett inflöde av kalcium, as we know by now. Om två aktionspotentialer kommer tätt emellan sker en progressiv ackumulering av den presynaptiska kalciumkoncentrationen och kan därför inte gå till grundnivån mellan två AP → högre exocytos av synaptiska vesiklar innehållandes transmittorer → högre EPSP. KLASSISKA TRANSMITTORER Det finns tre olika typer av klassiska transmittorer, och gemensamt är att de är små molekyler som produceras i synapsblåsor av enzymer: Aminosyror - Glutamat, GABA och glycin Monoaminer - Katekolaminer (dopamin, noradrenalin och adrenalin) samt serotonin Acetylkolin AMINOSYROR GLUTAMAT Glutamat är den viktigaste excitatoriska signalsubstansen i hjärnan. Dess effekt är mycket spridd och viktig för i princip allt. SYNTES 13  1. Glutamin tas in i mitokondrien och görs där om till glutamat via glutaminas 2. Glutamat förs in i en synapsblåsa med en vesikulär transportör, VGLUT 3. Vid inflöde av Ca2+, som resultat av en aktionspotential, sammansmälter synapsblåsan med cellmembranet i synapsen → glutamat hamnar i synapsspalten. METABOLISM - Efter frisättning kan glutamat återanvändas på två vis: 1. Återupptas direkt av presynapsen med hjälp av glutamattransportör. Detta sker till liten del. 2. Intilliggande astrocyter tar upp glutamat via glutamattransportörer, bryter ned det till glutamin via enzymet glutaminsyntas och återför sedan glutaminet till det presynaptiska neuronet via glutamintransportörer. Detta sker i betydligt större utsträckning. OBS! Det är viktigt att upprätthålla en homeostas av glutamatfrisättning, då överstimulering lätt kan resultera i kramper. De, vid synapsspalten, intilliggande astrocyterna har således en viktig roll i inaktiveringen av glutamat. RECEPTORER Glutamat kan binda till flera olika typer av receptorer: Jonotropa receptorer ○ AMPA - Vid inbindning av glutamat ökar inflödet av Na+. ○ NMDA - Vid inbindning av glutamat ökar inflödet av Na+ och Ca2+ → depolarisation. Dessa kanaler fungerar dock endast om den postsynaptiska cellen redan är någorlunda depolariserad, då en NMDA-receptor vid hyperpolarisering är blockerade av en magnesiumjon (Mg+). ○ Kainat Metabotropa receptorer ○ mGluR1-8 - Är G-proteinkopplade och oftast lokaliserade utanför synapsspalten. Kan vara både stimulerande samt inhiberande FARMAKOLOGI/SJUKDOMAR Vid behandling av glutamatsystemet måste detta göras med försiktighet. Skulle all glutamatsignalering blockeras hade personen i fråga inte överlevt särskilt länge. Nedan följer en rad exempel på behandlingar som rör glutamatsignalering: Epilepsi - glutamatantagonist Stroke - cellerna hamnar i efterstadium, kallat excitotoxicitet, som medför överdriven aktivitet → glutamatantagonist Anestesi - glutamatantagonist Smärta - glutamatantagonist Depression - glutamatagonist (stimulerare) Glutamatantagonister mot NMDA kan även påträffas i missbruk, där användare eftersträvar en “lugnare tillvaro”. GABA GABA är en aminosyra, men i motsats till glutamat är GABA istället den viktigaste inhibitoriska signalsubstansen. Många interneuron använder GABA, och då främst som finjustering kring ett större excitatoriskt neuron. GABA kan dock även påträffas i vissa projektionsneuron. SYNTES 14  1. Glutamin tas in i mitokondrien och gör om till glutamat av glutaminas 2. Glutamat görs sedan om ytterligare en gång till GABA av enzymet GAD 3. GABA förs därefter in i en synapsblåsa via en vesikulär transportör, VGAT 4. Vid inflöde av Ca2+, som resultat av en aktionspotential, sammansmälter synapsblåsan med cellmembranet i synapsen → GABA förs ut i synapsspalten. METABOLISM - GABA kan, likt glutamat, också återanvändas på två vis: 1. GABA reabsorberas direkt till presynapsen via en GABA-transportör 2. GABA kan även tas upp av intilliggande astrocyter, som via GABA-transaminas bildar glutamat som vidare ombildas till glutamin. Glutaminet återupptas sedan av det presynaptiska neuronet. RECEPTORER GABA utövar sin inhibitoriska effekt genom att hyperpolarisera den postsynaptiska neuronet. Detta genom att binda till två olika typer av receptorer: GABA-A-R - en jonotrop receptor som för in kloridjoner in i den postsynaptiska cellen → hyperpolarisation, och därmed svårare att skapa en aktionspotential. GABA-B-R - en metabotrop receptor som, via dess G-proteiner, öppnar K+-kanaler så att kaliumjoner strömmar ut → hyperpolarisation och därmed en minskad sannolikhet för aktionspotential. FARMAKOLOGI/SJUKDOMAR Den viktigaste gruppen av läkemedel som verkar på GABA-signalering är bensodiazepiner. De kan verka ångestdämpande samt lugnande, genom att dessa GABA-A-agonister binder in och potentierar dessa receptorer → förstärker den inhibitoriska effekten, så att allt blir lugnare. GABA-agonister kan, precis som glutamat-antagonister, användas vid oönskad nervcellsaktivering. Båda två resulterar i minskad aktivitet. Nedan följer en rad exempel på behandlingar som rör GABA-signalering: Epilepsi Smärta Spasticitet Anestesi GABA-agonister påträffas även i många beroendeframkallande substanser, såsom alkohol och bensodiazepiner. MONOAMINER Monoaminer är som tidigare nämnt framförallt aktiva i diffusa modulerande system, även kallat “single source divergent”. Specifikt för dessa system är att få celler utsöndrar transmittorn, men transmittorn istället når ett stort område. Till monoaminer tillhör Katekolaminer ○ Dopamin ○ Noradrenalin ○ Adrenalin Serotonin Monoaminer har ett så kallat “delat molekylärt maskineri”, vilket kort och gott innebär att de delar vissa verktyg: VMAT - vesikulär transportör MAO - ett oxidas inuti mitokondrier som bryter ned monoaminerna till prekursorer COMT - transferas som finns extracellulärt och membranbundet i hjärnan, samt i levern. Återupptag till presynapsen görs via olika receptorer beroende på om det är serotonin eller katekolaminer DAT - Återupptag av dopamin NET - Återupptag av noradrenalin 15  SERT - återupptag av serotonin OBS! VMAT, SERT och DAT är viktigt att ha koll på när det kommer till farmakologi och drogers verkningsmekanismer. KATEKOLAMINER Gemensamt för katekolaminer är att de utgår ifrån L-tyrosin, vilket senare utvecklas till L-DOPA via tyrosinhydroxylas. L-DOPA nyttjas idag som medikament vid behandling av Parkinson ex, för att undvika biverkningar som skulle uppkomma av att ge rent dopamin. Rent dopamin kan dessutom inte överskrida blodhjärnbarriären vilket L-dopa kan, och omvandlas sedan till dopamin där. Denna omvandling sker i cytoplasman i axonen. Dopaminet tas därefter upp i vesiklar genom VMAT. I dopaminerga celler kvarstår bibehålls dopaminet i vesiklarna tills dess att de utsöndras i synapsspalten, medan i andra typer av neuron omvandlas dopamin i vesikeln vidare till noradrenalin. Det finns även neuron, även fast de är väldigt få till antalet som vidare kan omvandla noradrenalin till adrenalin. Detta görs då i cytoplasman innan det återigen tas upp i en vesikel. Dopamin kan slutligen återupptas av det presynaptiska neuronet genom transportören DAT, medan noradrenalin gör detta genom NET. DOPAMIN När man talar om det dopaminerga systemet utgår man framförallt ifrån tre nyckelkretsar (signalerna är alltså dopamin): 1. Nigro-striatala - signaler från substantia nigra till striatum styr framförallt motorik. (dorsala-loopen) a. Tentakunskap: Opioider verkar ej lika kraftigt på denna loop som det gör på den ventrala loopen, detta resulterar i mer euforisk upplevelse och ej så kraftig motorisk aktivitet. 2. Mesolimbiska - signaler från ventrala tegmentum (tegmentum mesencephali) går främst till nucleus accumbens/ventrala striatum (men även till amygdala). Styr belöning och motivation. (ventrala loopen) 3. Mesokortikala - Signaler från ventrala tegmentum (VTA) till cortex (framförallt frontala cortex). Styr kognitiv kontroll och drivkraft samt emotion. Finns även det tuberoinfudibulära banan, vilket går från hypotalamus till hypofys. Denna ses ej på bilden. Har till funktion att hämma prolaktinfrisättningen. DOPAMINRECEPTORER Dopaminreceptorerna är G-proteinkopplade och finns av två typer; D1 (aktiverande) och D2 (hämmande). Dessa typer av receptorer påträffas i flera kretsar i hjärnan vars input kommer från de tre ovanstående nyckelkretsarna: KORTIKOKORTIKALA KRETSEN 16 De basala ganglierna är inblandade i en corticocortical krets, från cortex till cortex, och som på engelska kallas för “motor loop”. Kretsens uppgift är att endast släppa igenom en rörelse, medan närliggande konkurrerande rörelser filtreras bort. Kretsen kan delas in i två olika vägar, där båda vägar är beroende av dopamin som transmittorsubstans från det nigrostriatala systemet för normal funktion. DIREKTA VÄGEN - ÖKAR rörlighet! Globus pallidus är under basala omständigheter tämligen aktiv, och kommer då ligga på med en tonisk broms på thalamus så att motorcortex inte fyras. Därför kommer inte barken skicka igenom så många rörelse. Få rörelser tar sig igenom filtret! I aktivt tillstånd kommer cortex istället att skicka exciterande signaler till striatum (caudate/putamen), som gör att striatum aktiveras och därigenom hämmar globus pallidus interna som då blir mindre aktiv. Bromsen mot thalamus släpper en aning, vilket gör att exciterande signaler kan skickas tillbaka till cortex. Det nigrostriatala systemet kan modulera denna väg genom att utsöndra dopamin till striatum, där striatala celler i den direkta vägen har dopamin D1-receptorer. Vid ökat inflöde av dopamin från substantia nigra förstärks hämningen från striatum på pallidus interna, vilket leder till en ökad rörlighet. INDIREKTA VÄGEN - MINSKAR rörlighet! Cortex kommer även att aktivera den indirekta vägen, där ett aktiverat striatum (utan dopamin) verkar hämmande på globus pallidus externa → hämningen på pallidus interna försvinner, thalamus hämmas av den indirekta vägen och det blir svårare för olika rörelser att ta sig igenom. En hämmad pallidus externa blir även oförmögen att utöva dess toniska hämning på den subthalamiska kärnan → aktiverande effekt på pallidus interna som då får en ytterligare ökad kraft att hämma thalamus. Det nigrostriatala systemet kan dock även modulera denna väg, genom att de striatala cellerna i den indirekta vägen har dopamin D2-receptorer. Vid ökat inflöde av dopamin från substantia nigra minskar striatums hämning på pallidus externa. Detta leder till att globus pallidus interna hämmas, vilket i sin tur leder till ökad rörlighet ÄVEN i den indirekta vägen. Dopaminsignalering från det nigrostriatala systemet aktiverar således cortex via båda vägar. LIMBISKA KRETSEN Den limbiska kretsen utgörs av mer central limbisk bark, som istället för motorik styr motivation. Även denna krets är beroende av dopamin, men vars input istället kommer från det mesolimbiska systemet. Mer utsöndring av dopamin leder till ökad motivation att göra något, och på detta sätt samarbetar de båda kretsarna. Vid ökad utsöndring av dopamin höjs både vår motivation att gör något SAMT att fler rörelser tar sig igenom filtret så att vi även faktiskt kan handla kring det vi är motiverade att göra. SJUKDOMAR/FARMAKOLOGI Parkinsons sjukdom - L-DOPA används för att försöka upprätthålla dopaminsystemet. L-DOPA ger dock ingen dopaminkick, då det behöver göras om till dopamin. Psykos - motsatsen till Parkinsons. I dessa lägen är personen överaktiv → D2R-antagonister sätts in. Detta resulterar i ökad hämning på globus pallidus externa (man hämmar hämningen), vilket i sin tur ökar aktiviteten i globus pallidus interna. 17 Dopamin har stark koppling till missbruk, då användaren både direkt samt indirekt kan få en dopaminkick. Direkt - centralstimulerande ämnen som kokain och amfetamin ökar dopaminkoncentrationen direkt genom att verka hämmande på DAT → mer dopamin blir kvar i synapsspalten. Indirekt - mer eller mindre alla beroendeframkallande droger ökar dopaminkoncentrationen i nucleus accumbens → upplevd eufori/välbehag NORADRENALIN Noradrenalin utsöndras i hjärnan i ett väldigt divergent system, vilket innebär att signalen kommer från få ställen men har effekt på stor yta. Precis som i övriga delar i kroppen binder noradrenalin in till G-proteinkopplade alfa och beta-receptorer. Den främsta kärnan att utsöndra noradrenalin är locus coeruleus, som ligger belägen i hjärnstammen. NE har som funktion att påverka bland annat stämningsläge, uppmärksamhet/vakenhetsgrad och neuroendokrin reglering. Vid höga koncentrationer av NE i hjärnan kan personen uppleva sig vara “alert” och stressad. Bästa liknelsen är ett sympatikuspåslag, men i hjärnan. Vad gäller sjukdomar och behandling har NE visat sig ha viss effekt, men inte lika tydlig som serotonin. Samma tendens har det vid missbruk, då det för användaren varken ger kick eller belöning. Droger som amfetamin och kokain leder dock till stegrade nivåer av NE, vilka vid överdos kan orsaka livsfarliga konsekvenser på kroppen (sympatikuspåslag) → detta genom att inhibera transportören NET. SEROTONIN Serotonin är också en monoamin, men som istället grundar sig i aminosyran tryptofan. Serotonin (5-HT) bildas primärt, innan det transporteras in i vesiklar med hjälp av VMAT. Vid utsöndring har serotonin en uppsjö av olika receptorer det kan binda till, vars olika funktioner anses vara överkurs för oss. Ett undantag är dock receptorn 5-HT3 som orsakar illamående samt kräkning. Dess återupptag till det presynaptiska neuronet görs till sist av transportören SERT, vilket är en viktig måltavla för många antidepressiva läkemedel (SSRI-preparat, som står för selective serotonin reuptake inhibitor). Serotonin utsöndras i huvudsak från Raphe kärnor och leder generellt till förbättrat stämningsläge, födointag och social funktion, vilket är anledningen till att deprimerade mår bättre vid högre koncentrationer av serotonin (såsom vid användning av SSRI → mer serotonin kvar i synapsspalten). SJUKDOMAR/FARMAKOLOGI Likt nämnt ovan är det serotonin som är huvudfokus i de flesta antidepressiva läkemedlen, vilka bland annat används vid depression och ångestsjukdomar. Vad gäller missbruk kan serotoninsystemet påverkas av flera droger: MDMA (ecstasy) - MDMA kommer att under “ruset” att öka serotoninkoncentrationen i spalten, samtidigt som det indirekt orsakar en dopaminfrisättning. Hallucinogener - verkar på 5HT2-receptorer OBS! Vid depression och ångest finns det vissa SERT-alleler som har högre korrelation till att drabbas. 18  S/S - kombinerat med trauma leder till en mindre effektiv kontakt mellan ACC (inhiberande) och amygdala vilket kan föranleda till att depression lättare uppstår. S/L - mellanmjölk L/L - minskad risk för depression vid trauma. ACETYLKOLIN Acetylkolin utsöndras, likt monoaminerna, i diffusa modulerande system likt bilden till höger visar. När det gäller acetylkolin utgår systemet från: Basala framhjärnan - försörjer cortex och är viktigt för uppmärksamhet Tegmentum - försörjer hypothalamus, cerebellum och hjärnstammen → viktigt för sömn/vakenhet och belöning Striatala interneuron - hämmar striatala neuron SYNTES Acetylkolin är en ester som bildas i den terminala delen av axonet med hjälp av enzymet kolin-acetyltransferas (ChAT), som självt syntetiserats i ER. Acetyl-CoA bildas i boutongens mitokondrier, medan kolin reabsorberas från synapsspalten via Na+/kolin-transportörer. Efter bildandet förs acetylkolinet in i vesiklar, som vid depolarisation frisätts till synapsspalten. METABOLISM Väl i synapsspalten påbörjas en nedbrytning av ACh, med hjälp av enzymet acetylkolinesteras. Enzymet finns lokaliserat i det postsynaptiska membranet och degraderar ACh till acetat och kolin, där kolin sedan kan reabsorberas och återanvändas. RECEPTORER Jonotropa (nikotinerga) receptorer - är snabba jonkanaler, där den som kallas för α4β2 är vanligast i hjärnan. Metabotropa (muscarina) receptorer - är långsammare G-proteinkopplade receptorer som finns av 5 typer. SJUKDOM/FARMAKOLOGI Vid myastenia gravis, vilket är en perifer sjukdom, sätts en acetylkolinesterashämmare in för att hindra acetylkolinets nedbrytning, och på så vis möjliggöra en vidaresignalering till mottagarcellen. För friska människor räknas samma hämmare istället som nervgift, då det kan ge en lång och utmattande stimulering av mottagarcellen. Vid mer centrala sjukdomar såsom Alzheimers och Parkinsons kan det kolinerga systemet påverkas med behandling, men är inte förstahandspreparat vid någon av sjukdomarna. Vad gäller missbruk är nikotin den substans som främst förknippas med det kolinerga systemet → ger känsla av belöning och uppmärksamhet. Vid rökavvänjning används en partiell α4β2-agonist, för att successivt kunna minska det dagliga nikotinintaget. 19