Ronéo 6 BDR : Chronologie et Mécanismes Impliqués dans la Différenciation Sexuelle II - PDF

Variation du dvp génital pour un caryotype XX Anomalie du dvp de la gonade elle-même Excès d'androgène Autres 1. Anomalie du dvp gonadique Ces Anomalies concernent toutes les anomalies moléculaires extrêmement précoces qu'on a pu voir dans le cours précédent : anomalie d'un gène régulant de la...

Variation du dvp génital pour un caryotype XX Anomalie du dvp de la gonade elle-même Excès d'androgène Autres 1. Anomalie du dvp gonadique Ces Anomalies concernent toutes les anomalies moléculaires extrêmement précoces qu'on a pu voir dans le cours précédent : anomalie d'un gène régulant de la différenciation de la gonade bipotente, donc très en avant de la cascade moléculaire. Ovestis VDG à l'orientation testiculaire (apparition d'un testicule donc d'un phénotype masculin). Ce sont en fait des caryotypes 46XX pour lesquels on aurait : soit une translocation de SRY qui peut survenir sur 1 des 2 K X ou sur un autosome. Donc si on a un caryotype 46XX et qu'on a le gène SRY qui est exprimé à un endroit, on va différencier noter gonade dans un sens masculin. Soit même si on n'a pas de SRY si on a une duplication de SOX9 (le + souvent sur un autosome) on va avoir l'orientation de la gonade dans le sens masculin. On a vu précédemment que si on n'a pas de SOX9, chez un garçon, on s'orienterait vers un ovaire et si chez une fille on a deux fois SOX9 on aura forcément apparition d'un testicule, puisque ça va renforcer la différenciation des cellules sertoliennes et donc l'apparition de structures wolfiennes et disparition des canaux de Müller. 2. Anomalies liées à des excès d'androgènes Ce sont des anomalies les plus fréquentes. Elles correspondent à des excès d'hormones males qui surviennent chez un individu de caryotype XX. Rappel : si on des androgènes chez un individu de sexe féminin, nottament pendant la vie in untero, on va avoir une persistance des dérivés de wolfiens et l'orientation du sinus urogénital va se faire forcément dans le sens masculin puisqu'elle est portée par les dihydrotestostérones (DHT). Les causes liées à ces excès d'androgènes,par ordre de fréquence, sont : - Bloc en 21-OH : anomalie de sytnhèse des stéroïdes - Lutéome de grossesse : tumeur de corps jaune qui sécrète des androgènes. - Deficit en aromatase au niveau du placenta (donc excès d'androgène qui penetre de placenta) Anomie du bloc 21-OH : anomalie enzymatique qui est la + fréquente correspondant a une anomalie à peu près a 50 naissances/an en France dans sa forme classique. Cette maladie est extrêmement grave puisqu'elle provoque un déficit en cortisol (hormone du stress produite par les glandes surrénales) qui est incompatible avec la vie et un excès d'andorgène qui justifie son depistage néonatal systématique (on a tous été dépisté à notre naissance par le test de Guthrie). Au niveau enzymatique : - Cholestérol - Prégnénolone - 17-OH-prégénolone - Progestérone - 21-OH - Déoxycorticostérone - 17-OH-progestérone - 4-androsténédione - 11-déoxycortisol - Testostérone La cascade de production des stéroïdes au niveau surrénaliens permet de fabriquer du cortisol. Si on a pas cette enzyme=pas de production de cortisol ni d'aldostérone donc les précurseurs en amont vont s'accumuler et vont se dérouler vers la voie de sécrétion des androgènes (4- androsténédione) qui va donner de la testostérone et d'autres hormones par aromatisation ou réduction. Cet excès d'androgène va avoir un impact extremement important au niveau du dvp du sinus urogénital, puisque ca va donner des anomalies que l'on classe grâce à l'echelle de Prader. Absence de virilisation : phénotype feminin normal avec un orifice périnéal (orifice vaginal), l'urêtre et le clitoris au dessus (on voit bien l'orifice urètral et l'orifice vaginal sur cette coupe de profil). + on ajoute des androgènes plus on se retrouve vers un phénotype totalement masculin au stade 5 avec un seul orifice périnéal qui correspond à l'anus et l'urètre va directemement s'aboucher dans le clitoris. On aura donc un clitoris avec un orifice uretral dans lequel va se jeter l'orifice vaginal, et cet aspect à la naissance peur etre confondu avec celui d'un garçon. Prader stade 4 : avec des grandes levres fusionées sur la ligne centrale et un clitoris avec son capuchon clitoridien. Prise en charge : substitution des hormones déficitaire en leur donnant des glucocorticoïdes (forme de synthèse du cortisol) et des minéralocorticoïdes (forme de synthèse de l'aldostérone) pour leur permettre la vie, et cela dès les premiers jours de vie. Ensuite, on pourra les accompagner sur le plan chirurgical lorsqu'il s'agit de petites filles pour leur permettre d'avoir une vie sexuelle normal à l'âge adulte. 3. Autres anomalies A. Extrophie cloacale : anomalie syndromique de différenciation du sinus urogénital avec une mise à nue du cloaque au niveau de la paroi abdominale. On va avoir la paroie de la vessie qui va venir fusionner avec la paroi abdominale. B. Agénésie des dérivés mullériens (syndrome de Rokitansky ou MRKH) : dvp pubertaire totalement normal++. Puisqu'elles ont des gonades donc un focntionnement ovarien normal (puberté, dvp mammaire, libido de type feminin) mais elles n'ont jamais leur règles donc le diagnostic est porté sur une aménorrhée primaire. Lors d'un échographie, on se rend compte qu'il n'y a pas d'utérus. Prise en charge : ces pathologie de différenciation sont extrêmement complexes nécessitent une reconstruction chirurgical en plusieurs temps. La seule possibilité offerte à ces jeunes patientes est la grossesse pour autrui (GPA) qui n'est pas autorisée en France, ou la greffe d'utérus (grossesse possible après) C. Anomalies moléculaires ponctuelles : conserne la cascade de différenciation de l'ovaire qui est extremement complexe et qui fait intervenir 3 gènes : - WNT4 - RSPO1 - FOXL2 La particularité des 3 gènes, si elles sont mutées, c'est qu'on ne va pas avoir de dvp folliculaire (donc pas de dvp de l'ovogénèse et de la folliculogénèse). - WNT4 : on est très en amont sur la différenciation, donc on pourra avoir une absence de dérivés mullériens qui y sera associée mais habituellement, on est plutôt sur une absence du dvp des follicules. - FOXL2 : c'est le gène le + emblématique et le + décrit a ce jour. Il permet de maintenir la différenciation ovarienne (c'est le marqueur le + précoce de la différenciation ovarienne) puisqu'il bloque l'expression de SOX9. Sans FOXL2, on a une apparition de SOX9 dans le tissu ovarien et une destruction histologique totalement différente de celle qu'on a habituellement. Au niveau phénotype, ces patientes présentent des anomalies morphologiques avec un **blépharophimosis** (paupiere sous-dvp qui ne s'ouvrent pas totalement). Un ptôsis (paupières qui tombent) et un **épicanthus** (yeux bridés). Il s'agit du syndrome BPES : autosomique dominant++ chromosome 3q 22-23). - Type 1 : anomalies oculaires + infertilité féminine - Type 2 : anomalies oculaires isolées Prise en charge : peut necessiter une intervention chirurgicale. II. Variation du dvp génital pour un caryotype 46XY On retrouve : Dysgénésie gonadique vraie (complète ou partielle) Ovotestis (vu dans la partie 1) An