Cours UE5A : Les Antidépresseurs (PDF) 2024-2025

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Date : 17/09/2024 DFGSP3 Professeur : Mme Chauzy Poitiers 2024-2025 UE5A – Pathologies et thérapeutiques 1 - SNC Les Antidépresseurs Rédacteurs : Macchi Floriane / Pastilha Luna Relecteur : Ladrat Lisa Ronéo n° : 1 Nombres de pages : 15 Les Antidépresseurs I. La dépression On va distinguer 2 grands groupes de psychotropes : Psychoanaleptiques qui sont des stimulants du système nerveux central Psycholeptiques qui vont plutôt ralentir/inhiber le système nerveux central => On utilise ces traitements lorsque l’on a une dépression dite caractérisée, c’est-à-dire qui répond à certains critères cliniques (cf la CIM et le DSM). => Il faut absolument avoir les symptômes principaux pour parler d’une dépression dite caractérisée. => Plus nous allons retrouver de symptômes et plus la dépression sera sévère. Le traitement doit être adéquat et en lien avec l’intensité des symptômes. C’est une affection qui tend à récidiver (50-80% des cas) ou à devenir chronique (20% des épisodes dépressifs) → Traitement nécessaire dès le 1er état dépressif. Page 1 sur 15  A. Physiopathologie Dépression = pathologie qui résulte d’un dysfonctionnement de certains neurotransmetteurs ou de leur métabolisme, on retrouve : sérotonine / noradrénaline / dopamine. Lors d’une dépression, il y a une diminution de la concentration de ces neurotransmetteurs. L’étiologie de la dépression est mal définie → il existe plusieurs hypothèses pour expliquer cette diminution de concentration des neurotransmetteurs : ○ Théorie monoaminergique : théorie majeure de la dépression mais qui ne peut expliquer à elle seule la physiopathologie. ○ Fonctionnement anormal des récepteurs des monoamines (moins de stimulations, donc moins de transmissions). Déficit de la neurotransmission : Sérotoninergique Noradrénergique Dopaminergique Ces 3 systèmes sont en lien avec des fonctions qui contribuent à l’humeur (hedonie = joie, vigilance, le contrôle des émotions), et donc le fait que l’on est un déficit des ces neurotransmetteurs va expliquer les symptômes que l’on retrouve lors d’une dépression. En plus du déficit de ces neurotransmetteurs, nous allons étudier de plus en plus aujourd’hui ce qui tourne autour de la plasticité neuronale, notamment liée à la neurogenèse, qui est altérée en réponse au stress et au déficit monoaminergique. Explication concernant la plasticité neuronale : Le cerveau est malléable, avec la formation de nouveaux neurones, de connexions entre ces neurones, et donc si nous avons des perturbations causées par des pathologies (la prof ne donne pas d’exemple), cela va expliquer des symptômes que l’on peut retrouver dans la dépression. Stratégie thérapeutique : modulation des transmissions sérotoninergiques et noradrénergiques (pas de traitement lié à la dopamine à cause du phénomène d’addiction, car la dopamine est impliquée dans le circuit de la récompense). B. Les antidépresseurs Psychoanaleptiques : stimulateur de l’activité cérébrale. Psychotropes : apte à corriger l’humeur dépressive et l’ensemble des fonctions perturbées au cours de la dépression. Tous les antidépresseurs sont des psychotropes. Ils vont avoir un effet bidirectionnel : par exemple, en améliorant l’humeur, cela va contribuer à améliorer toutes les autres fonctions (cognition, sommeil,…). En France, on utilise trop facilement les antidépresseurs, nous avons une prescription qui augmente car ils ne sont pas toujours utilisés de façon adéquate. C. Cibles d’action pharmacologique des antidépresseurs Comment peut-on agir pour augmenter la concentration des neurotransmetteurs ? Inhiber la recapture (on a certains antidépresseurs qui vont uniquement inhiber la recapture de sérotonine alors que d’autres sont capables d’inhiber la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline, dans le but d’augmenter la concentration dans la fente synaptique). Page 2 sur 15  Inhiber la MAO (monoamine oxydase); la MAO va venir dégrader la sérotonine et la noradrénaline dans la fente synaptique. Donc si elle est inhibée, on aura une concentration plus importante de sérotonine et de noradrénaline. (On les appelle les IMAO). On va aussi avoir des antagonistes de récepteurs : comme les récepteurs alpha2-adrénergique, ce sont des récepteurs qui contrôlent la libération de noradrénaline, c’est un système de rétro contrôle (agit sur un récepteur pré-synaptique). IRS = inhibiteur des transporteurs: ils peuvent être mixtes et agissent sur les deux transmissions. D. Classification des antidépresseurs Nous avons une première classification qui est basée sur la structure chimique : Antidépresseurs tricycliques (ADT) IMAO (inhibiteur de la monoamine oxydase) Autres : non tricycliques, non IMAO => Aujourd’hui, on ne peut plus les classer selon la structure chimique à cause de la grande variabilité de molécules utilisées. On utilise donc une classification clinique : Antidépresseurs stimulants (action désinhibitrice) : donnés en cas de ralentissements psychomoteurs, « d’envie de rien ». Antidépresseurs sédatifs (action anxiolytique) : en cas de dépression anxieuse ou en présence de troubles du sommeil. => En fonction des symptômes du patient, on adapte le choix du médicament. La classification clinique va déterminer le moment de la prise (stimulants : matin / avant 17h, sédatifs : au coucher), non-dit Remarque : le tableau n’est pas à apprendre. II. Les antidépresseurs tricycliques (Imipraminiques), les plus anciens. Les structures chimiques ne sont pas à apprendre, cependant il faut savoir à quelle classe pharmacologique appartiennent tous ces médicaments et connaître leur nom. Les amines sont dans la plupart des cas des amines tertiaires (le N entouré en bleu). On retrouve le suffixe -amine pour reconnaître le médicament. Page 3 sur 15  A. Mécanisme d’action Inhibition de la recapture des monoamines libérées par l’influx nerveux : Noradrénaline : tricycliques avec une amine secondaire Noradrénaline + sérotonine : tricycliques avec une amine tertiaire Fixation de l’antidépresseur sur le transporteur avec une grande affinité → Cela entraîne un prolongement du temps de séjour synaptique du neuromédiateur, une augmentation de la concentration synaptique et une augmentation de la stimulation des récepteurs post-synaptiques. Ainsi la transmission synaptique va être facilitée. Il n’y a pas de spécificité ++ vis-à-vis d’un type de récepteurs donc il y a beaucoup d’effets indésirables. C’est pour cela qu’on les utilise de moins en moins. Parmi les effets indésirables retrouvés : Antagonise les récepteurs muscariniques : Effets secondaires atropiniques (mydriase, HTA, bradycardie puis tachycardie, rétention urinaire, inhibition des sécrétions, sécheresse lacrymale, constipation…) Antagonise les récepteurs alpha-1 adrénergiques : effets vasculaires → hypotension orthostatique Antagonise les récepteurs histaminergiques : somnolence au niveau centrale (effet sédatif), effet orexigène (prise de poids). B. Pharmacocinétique Résorption correcte mais effet de 1er passage hépatique important → biodisponibilité variable Molécules lipophiles → Vd = 10 – 20L/kg (passent BHP (barrière hémato-placentaire) et dans le lait) Forte fixation protéique = 80-95% Forte métabolisation (hydroxylation, déméthylation…) par les cytochromes CYP1A2, 2D6, 3A4 → formation de métabolites actifs (par exemple les amines tertiaires → amines secondaires qui sont actives) Ils subissent un cycle entérohépatique Élimination par le rein T1/2 < 48h (assez longue) → 1 seule prise par jour peut suffire (1 à 3 prises/j possibles) C. Indications Certains antidépresseurs ont des indications larges et vont pouvoir être utilisés dans des troubles anxio-chroniques. Épisodes dépressifs majeurs Cas d’anxiétés chroniques, comme par exemple : ○ Troubles obsessionnels compulsifs (clomipramine) ○ Prévention des attaques de panique avec ou sans agoraphobie (clomipramine) ○ États dépressifs apparaissant lors des schizophrénies en association avec un traitement neuroleptique (clomipramine) ○ Douleurs neuropathiques de l’adulte (amitriptyline, clomipramine, imipramine) ○ Énurésie nocturne de l’enfant (amitriptyline, clomipramine, imipramine) Les antidépresseurs peuvent être utilisés contre la douleur, puisque la sérotonine joue un rôle dans le contrôle de la douleur. La sérotonine va stimuler les fibres descendantes inhibitrices de la douleur, elle va donc moduler la douleur notamment lorsque nous avons une atteinte des nerfs aux niveaux périphériques mais aussi au niveau du SNC. Page 4 sur 15  D. Effets indésirables Effets psychiques : Asthénie (fatigue) : surtout en début de traitement ++ Recrudescence anxieuse → risque suicidaire élevé ++ surtout au début du traitement car il va y avoir un délai d’action avant que l’antidépresseur agisse sur l’humeur, par contre il va être capable d’agir sur d’autres symptômes comme l’inhibition psychomotrice par exemple. Donc au final, nous allons avoir des patients toujours dépressifs mais qui, maintenant, vont avoir la force de passer à l’acte, c’est pour cela que cette première période d’initiation au traitement, est une période critique. Donc il est possible qu’au début de traitement, nous associions à l’antidépresseur prescrit, des anxiolytiques de la famille des benzodiazépines, ou alors des antipsychotiques sédatifs. Levée de l’inhibition psychomotrice → risque suicidaire ++ (pour les mêmes raisons) Insomnie, nervosité, hyperactivité (dérivés psychotoniques) Altération de la vigilance, somnolence, troubles mnésiques (dérivée sédatifs) Confusion mentale : en cas de surdosage Virage maniaque, souvent lorsque l’on utilise un antidépresseur seul : inversion de l’humeur trop rapide => Association avec du lithium (pour les troubles bipolaires), antipsychotiques sédatifs Akathisie (trouble du mouvement, les patients n’arrivent pas à rester en place, ont tout le temps le besoin de bouger) : il faut alors diminuer les posologies progressivement Effets neurologiques : Tremblements (digitaux ++++) Action proconvulsivante : abaissement du seuil épileptogène => Diminuer les posologies ou arrêter le traitement Effets digestifs : Sécheresse buccale Effets anticholinergiques Constipation : diminution de la motilité intestinale Effets cardiovasculaires : Hypotension orthostatique : effet alpha-adrénolytique Tachycardie : effet anticholinergique Troubles de la conduction cardiaque => On réalise un ECG (électrocardiogramme) avant de débuter le traitement puis surveillance régulière. Effets divers : Rétention urinaire : effet anticholinergique Trouble d’accommodation, sécheresse oculaire : effet anticholinergique Troubles hématologiques (rares) : leucopénie, agranulocytose Prise de poids : effet anti-H1 Risque de dépendance et syndrome de sevrage si on arrête trop rapidement le traitement : En cas d’arrêt brutal : asthénie, anxiété, irritabilité, cauchemars, vertiges, myalgies, nausées, vomissements, diarrhées …. Recommandations de l’ANSM : Diminution progressive des posologies (1 à 6 mois): ○ Traitement < 1 an : arrêt en quelques semaines (diminuer les posologies toutes les semaines) ○ Traitement > 1 an : arrêt en quelques mois (diminuer les posologies tous les mois) Page 5 sur 15 => Ce sont des grands principes, il faudra donc s’adapter à chaque patient et surveiller si lors de la diminution du traitement des symptômes de sevrages apparaissent. Il faut aussi que le patient soit moteur dans cette démarche, il doit se sentir prêt pour arrêter le traitement. Intoxication : → Urgence engageant rapidement le pronostic vital Intervalle de temps de 1 à 4h entre l’absorption d’une dose toxique et les premiers symptômes Complications neurologiques : effets anticholinergiques, vertiges, tremblements, convulsions… Complications cardiaques +++ : trouble du rythme, de la conduction, hypotension voire choc cardiogénique (la 1ère cause est l’infarctus du myocarde) Pas d’antidote, pas de traitement spécifique : lavages gastriques + traitement en réanimation des troubles cardiaques ou neurologiques. E. Interactions médicamenteuses Alcool, tabac Alimentation : diminution de la biodisponibilité, donc conseillé de les prendre en dehors des repas Anticholinergiques : risque de majorer les effets indésirables Antihypertenseurs : risque fort d’hypotension en association avec les antidépresseurs Médicaments pro-convulsivants En cas d’association avec des antidépresseurs ISRS (inhibiteur de la recapture de la sérotonine) : augmentation des effets des antidépresseurs tricycliques → augmentation des effets indésirables Sympathomimétiques alpha et bêta (ex : adrénaline, bêta 2 mimétique) : hypertension paroxystique (très grave) avec possibilité de troubles du rythme En cas d’association avec des IMAO non sélectifs (qui sont aussi des antidépresseurs) : risque d’apparition d’un syndrome sérotoninergique, surtout en cas d’association d’antidépresseurs En cas général, on évite d’associer plusieurs antidépresseurs qui agissent sur la transmission sérotoninergique, car on risque d’avoir une concentration trop élevée et donc un syndrome sérotoninergique (vu plus bas). F. Contre-indications Contre-indications absolues : Hypersensibilité Glaucome à angle fermé Rétention urinaire, troubles urétro-prostatiques, adénome prostatique => Contre indications que l’on retrouvent tout le temps avec les médicaments qui ont des effets cholinergiques Cardiopathies Grossesse, allaitement (cela dépends des molécules, certaines peuvent être autorisées) Contre-indications relatives : Épilepsie Insuffisance hépatique ou rénale III. Inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO) Ils sont peu utilisés car trop d'effets indésirables. Ils ne sont pas prescrits en première intention. A. Mécanisme d’action Il existe 2 enzymes impliquées dans le catabolisme des monoamines : Catéchol-O-méthyltransférase (COMT) : enzyme extra neuronale (présente dans la synapse). Monoamine oxydase (MAO) : enzyme neuronale (dans les mitochondries des neurones présynaptiques) et extraneuronale (dans la fente synaptique). Page 6 sur 15 Il existe deux types de monoamine oxydase : ○ MAO-A : 5-HT (sérotonine), NAD (noradrénaline), DA (dopamine) ○ MAO-B : DA (dopamine) Inhibition de la dégradation des amines biogènes par la MAO : => augmentation de la concentration en amines biogènes de la fente synaptique = durée d’action des amines prolongée, donc augmentation de la concentration synaptique, augmentation de la transmission monoaminergique. Même finalité que les tricycliques en rétablissant les concentrations en sérotonine / noradrénaline. B. Spécialités Moclobémide – Moclamine ® Iproniazide – Marsilid ® (comprimés quadrisécables) (comprimés quadrisécables) → Inhibition sélective et réversible de la MAO- → Inhibition non sélective et irréversible des A (cible uniquement la MAO-A) MAO (cible la MAO-A et MAO-B) Indication : épisodes dépressifs majeurs (plus sévères). C. Pharmacocinétique Résorption digestives rapide (pic entre 30 et 60min) => bien absorbé Vd = 1 L/kg (le volume est élevé mais il reste inférieur aux autres antidépresseurs) Fixation protéique moyenne = 50% Forte métabolisation → formation de métabolites actifs => risques d’interactions Élimination par le rein T1/2 courte = 2 - 4h → 2 à 3 prises/j => On prends les médicaments plusieurs fois par jour D. Effets indésirables Recrudescence anxieuse => risque suicidaire ++ Levée de l’inhibition psychomotrice => risque suicidaire ++ Insomnie, nervosité, irritabilité Confusion mentale /délire : en cas de surdosage Délires Virage maniaque : inversion de l’humeur trop rapide Troubles hépatiques (rares) : élévation des transaminases Hypotension orthostatique E. Interactions médicamenteuses IMAO non sélectifs + aliments (fromages fermentés, foie de volaille, viandes faisandées…) ou boissons (bières…) riches en tyramine (puissant vasoconstricteur) et tryptophane → crises hypertensives On appelle ça « the cheese reaction/ cheese effect » : La tyramine et le tryptophane sont métabolisés par la MAO. Globalement, la tyramide, qui est au niveau de l’intestin, va être métabolisée majoritairement par la MAO-A et minoritairement par la MAO-B. Donc, au final, quand on a l’IMAO sélectif, donc qui va cibler uniquement la MAO-A, on constate que la tyramine va encore être capable d’être métabolisée par la MAO-B, donc on aura une dégradation. A l’inverse, quand on va avoir des IMAO non sélectifs, on va complètement bloquer ce métabolisme et inhiber le catabolisme de la tyramine, on va donc se retrouver avec des concentrations beaucoup trop élevées en tyramine dans la circulation sanguine. La tyramine va alors pénétrer dans le neurone pré-synaptique et se fixer au récepteurs spécifiques. Page 7 sur 15 Enfin, elle va déplacer la noradrénaline de ces sites de stockage et augmenter la libération de noradrénaline, on aura donc trop de noradrénaline. Cela amène des crises hypertensives (palpitations, sueurs, nausées, vomissements, ect). Sympathomimétiques : en cas d’association avec les autres antidépresseurs => hypertension paroxystique IMAO + Tricycliques (ADT) ou IMAO + ISRS (inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine) : hyperstimulation du système sérotoninergique → syndrome sérotoninergique Syndrome sérotoninergique : Troubles psychiques : agitation, confusion, hypomanie Troubles végétatifs : hypo- ou hypertension, tachycardie, frissons, hyperthermie, sueurs, coma Troubles moteurs (muscles) : myoclonie, tremblements, hyperréflexie, rigidité musculaire, hyperactivité Troubles digestifs : diarrhées Si on change de traitement, il est préconisé un délai d’attente : IMAO → vers un ISRS ou un ADT (antidépresseurs tricycliques) : délai de 2 semaines ISRS ou ADT → vers un IMAO : délai d’une semaine Risque également en cas de d’association avec lithium (bipolarité), dextrométhorphane, carbamazépine, tramadol, linézolide, triptans, ecstasy… F. Contre-indications IMAO non sélectifs : Hypersensibilité Insuffisance hépatique Allaitement Crises hypertensives Consommation d’aliments riches en tyramine et tryptophane Âge < 18 ans IMAO sélectifs : Hypersensibilité États confusionnels aigus Âge < 15 ans Allaitement IV. Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) A. Spécialités Page 8 sur 15  B. Mécanisme d’action Inhibition sélective de la recapture de la sérotonine : L’objectif c’est d’avoir une concentration en sérotonine qui est plus importante et donc amplifier l’action de la sérotonine sur tous les récepteurs. On va donc distinguer deux phases dans le traitement : - La première période (dure environ 15 jours), où on aura une inhibition de la recapture de la sérotonine, donc on aura une augmentation de sérotonine. Le fait que l’on est, au début, une augmentation de la concentration en sérotonine, fait que le seuil de concentration stimule des autorécepteurs. Le système, à ce moment, se rend compte qu’il y a trop de sérotonine, donc il va diminuer la libération de la sérotonine. Finalement, ces premiers jours, on a pas d’amélioration de l’humeur. - La deuxième période (après 15 jours), les autorécepteurs, à force d’être stimulés, vont finir par être désensibilisés. Il va donc falloir une concentration plus élevée de sérotonine pour qu’ils soient activés. Dans ces cas-là, on va avoir à nouveau la stimulation du neurone et donc la libération de sérotonine, mais qui ne sera pas recaptée. Peu d’effet sur la recapture des autres neurotransmetteurs Peu d’affinité pour les autres récepteurs C. Pharmacocinétique Résorption lente mais bonne biodisponibilité (50-100%) Molécule très lipophiles (passer les membranes/BHE)→ Vd = 5 - 40 L/kg Forte fixation protéique (plasma) : 80-90% Forte métabolisation : grandes différences entre les voies de métabolisation (CYP1A2, 2C19, 2D6, 3A4) Formation de métabolites actifs avec la fluoxétine, citalopram et escitalopram => prolonge l’activité des molécules (faire attention aux interactions pour ne pas être dans la toxicité) Élimination par le rein ++ : fluvoxamine, escitalopram Élimination mixte (bile + rein) : autres ISRS T1/2 très variables : 20-30h pour fluvoxamine et paroxetine vs 7j pour la fluoxétine et son métabolites actifs → 1 prise /j D. Indications Épisodes dépressifs majeurs Là aussi, en cas d’anxiétés chroniques ++ ○ Troubles obsessionnels compulsifs (fluoxétine, fluvoxamine, paroxétine, sertraline, escitalopram) ○ Prévention des attaques de panique avec ou sans agoraphobie (citalopram) ○ Traitements de ces attaques avec ou sans agoraphobie (escitalopram, sertraline, paroxétine) ○ Traitements du trouble anxiété sociale (phobie sociale) (escitalopram, sertraline, paroxétine) ○ Traitements de l’anxiété généralisée (escitalopram, paroxétine) ○ Traitements de l’état de stress post-traumatiques (paroxétine, sertraline) ○ Prévention des épisodes dépressifs majeurs (sertraline) ○ Traitements de la boulimie chez l’adulte, en complément d’une psychothérapie (fluoxétine) E. Effets indésirables Levée de l’inhibition psychomotrices, virage maniaque Troubles digestifs (nausées, vomissements) : fréquent en début de traitement (stimulation 5-HT3) Troubles du sommeil, agitation, anxiété (stimulation 5-HT2) Troubles sexuels (baisse de la libido, trouble de l’érection…) (stimulation 5-HT2) Page 9 sur 15  Effets extrapyramidaux: akathisie, dystonies (rares) Allongement de l’intervalle QT et torsade de pointe ; effet dose-dépendant, trouble du rythme cardiaque (citalopram, escitalopram) Manifestation hémorragiques (rare) : ecchymoses, purpuras, hémorragie gastro-intestinale (augmentation des risques chez sujets âgés, prise médicaments affectant la coagulation) Augmentation de l’acidité gastrique (favorise les hémorragies digestives hautes) - Pas de synthèse de sérotonine par les plaquettes => entrée de sérotonine plasmatique par les canaux SERT => stockage dans les granules - Libération de la sérotonine en réponse à une lésion vasculaire => vasoconstriction et agrégation plaquettaire - ISRS : réduction de l’efficacité de l’hémostase médiée par les plaquettes => allongement du temps de saignement Hyponatrémie (augmentation des risques chez sujets âgés) Perturbation de la glycémie (patient diabétique) F. Interactions médicamenteuses Il y a deux types d’intéractions médicamenteuses : Pharmacocinétique : ISRS = inhibiteurs de certaines isoenzymes du CYP450 => Risque d’interactions avec les antidépresseurs tricycliques, antiépileptiques, antipsychotiques, benzodiazépines = augmente leurs concentrations donc risque de toxicité => Risque d’interactions avec les AINS : augmentation du risque hémorragique digestif Tabac : inducteur du CYP1A2 → diminue la concentration de fluvoxamine et duloxétine Alimentation : augmente la biodisponibilité → on conseil de les prendre pendant ou juste après le repas Pharmacodynamique : Associations à des médicaments sérotoninergiques (IMAO, lithium…) → syndrome sérotoninergique Traitement allongeant l’intervalle QT (anti-arythmique, ADT, antipsychotique, anti-H1) Attention au mésusage du citalopram/escitalopram : prescriptions hospitalières qui ne tiennent pas compte des contre-indications. Attention aux associations avec des antiagrégants plaquettaires ou anticoagulants: augmentation du risque hémorragique => surveillance clinique et de l’INR plus fréquente. G. Contre-indications Hypersensibilité Allongement acquis ou congénital de l’intervalle QT H. Précautions d’emploi Évaluation du risque hémorragique => prescription possible d’un IPP (Sauf citalopram /oméprazole => risque de torsade de pointe) V. Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNA) A. Spécialités Page 10 sur 15  B. Mécanisme d’action Similaire aux ISRS avec l’ajout d’une composante noradrénergique Peu d’affinité pour les autres récepteurs → absence ou baisse des effets anticholinergiques, anti- histaminiques, adrénolytiques C. Pharmacocinétique (à titre informatif) Résorption très bonne, biodisponibilité bonne (jusqu’à 85% pour milnacipran) Effet de 1er passage hépatique important : venlafaxine et duloxétine Vd = 5-9 L/kg (plus faible que les tricyclique et ISRS mais se distribuent globalement bien) Forte fixation protéique (95%) pour la duloxétine / faible pour les autres (15-30%) Métabolisation par CYP2D6 : venlafaxine et duloxétine (milnacipran peu métabolisé) Élimination par le rein ++ (>90%) T1/2 courte : 5-8h => prescription le plus souvent 1 seule fois par jour D. Indications Épisodes dépressifs majeurs Là aussi, dans certains cas d’anxiété chronique : ○ Traitement des attaques de panique avec ou sans agoraphobie (venlafaxine) ○ Traitement des troubles anxiété sociale (phobie sociale) (venlafaxine) ○ Traitement de l’anxiété généralisée (venlafaxine, duloxétine) ○ Prévention des épisodes dépressifs majeurs (venlafaxine) Traitement de la douleur neuropathique diabétique périphérique (duloxétine) E. Effets indésirables Levée de l’inhibition psychomotrice, virage maniaque Troubles digestifs Somnolence, vertiges Hypertension artérielles, augmentation de la fréquence cardiaque : effet dose-dépendant Allongement de l’intervalle QT (venlafaxine) Troubles urinaires : dysurie (milnacipran) Troubles hépatiques : hépatites (duloxétine) Troubles anticholinergiques (rares) : mydriase (venlafaxine) Dépendance / syndrome de sevrage rapide avec la venlafaxine : effet amphétaminique à fortes doses F. Contre-indications Hypersensibilité Association avec des IMAO irréversibles Hypertension artérielle non équilibrée (venlafaxine, duloxétine) Allaitement Rétention urinaire par obstacle urétroprostatique (milnacipran) Duloxétine : maladies hépatiques entraînant une insuffisance hépatique VI. Autres antidépresseurs Miansérine – Athymil ® (comprimés) Mirtazapine – Norset ® (comprimés, solution buvable) Leur but est d’augmenter la transmission sérotoninergique et dopaminergique mais de manière indirecte. Ils modulent l’action en essayant de privilégier d’autres voies. Page 11 sur 15  Inhibition du contrôle négatif de la libération de la noradrénaline : ces antidépresseurs vont venir bloquer les récepteurs alpha-2 présynaptique ce qui augmente la libération de noradrénaline qui va être capable de se fixer sur les récepteurs alpha-1 présynaptique et qui eux mêmes vont augmenter la libération de sérotonine (5-HT). Autres propriétés sur les récepteurs sérotoninergiques et histaminergiques : (comprendre mécanisme) ○ Blocage des récepteurs 5-HT2A et 5-HT2C = permet de limiter l’agitation, l’excitation (miansérine, mirtazapine) ○ Blocage des récepteurs 5-HT3 = permet de diminuer les troubles digestifs (mirtazapine) ○ Antagoniste des récepteurs H1 → propriétés sédatives et orexigènes Effets indésirables : ○ Effet orexigène + effet sédatif (blocage H1) ○ Céphalées, fatigue ○ Agranulocytose, convulsions, hépatite (rare) ATTENTION : on a recensé récemment l’utilisation hors AMM de la miansérine dans la prise en charge des troubles du sommeil (pour les sujets âgés ++) => efficacité non démontrée donc expose à des effets indésirables. Contre-indications : ○ Hypersensibilité ○ Accès maniaque ○ Association mirtazapine + IMAO Agomélatine – Valdoxan ® (comprimés) Agoniste des récepteurs de la mélatonine (hormone du sommeil, sécrétée au couché du soleil) : MT1 et MT2 → régule la rythmicité circadienne et facilite l’endormissement Antagoniste des récepteurs 5-HT2C Augmente la libération de la noradrénaline et de dopamine Effets indésirables : ○ Céphalées, vertiges, troubles du sommeil (somnolences), troubles digestifs ○ Atteintes hépatiques parfois graves (hépatite cytolytique, élévation des transaminases) Surveillance des transaminases avant le début du traitement, après 3, 6, 12 puis 24 semaines et n’importe quand si cliniquement nécessaire (ictère, urines foncées, grande fatigue…) Contre-indications : insuffisance hépatique ou transaminases élevées Tianeptine – Stablon ® (comprimés) (très mal connu) Mécanisme mal élucidé Effets anticholinergiques et cardiaques réduits Effets indésirables parfois graves : augmentation des transaminases, hépatite, confusion, hallucinations Interactions avec IMAO : risque de syndrome sérotoninergique La Tianeptine fait l’objet de cas d’abus et de dépendances (effet anxiolytique) → prescription sur ordonnance sécurisée (limitée à 28j) ++ Page 12 sur 15 Vortioxétine – Brintellix ® (comprimés) Inhibition de la recapture de la sérotonine Modulation de l’activité des récepteurs sérotoninergiques : ○ Antagoniste des récepteurs 5-HT3 et 5-HT7 ○ Agoniste des récepteurs 5-HT1A et agoniste partiel des récepteurs 5-HT1B Probable modulation de la neurotransmission dans d’autres systèmes : noradrénaline, dopamine, histamine, acétylcholine, GABA et glutamate Effets indésirables : ○ Nausées +++ en début de traitement ○ Diminution de l’appétit, rêves anormaux, sensation vertigineuse, troubles digestifs (diarrhée, ou au contraire, constipation), démangeaisons, vomissements ○ Syndrome sérotoninergique (rare) Interactions médicamenteuses : ○ IMAO ○ Inducteurs/inhibiteurs enzymatiques Contre-indications : ○ Association aux IMAO VII. Stratégie thérapeutique A. Critères de choix thérapeutique Les antidépresseurs sont indiqués uniquement dans les états remplissant les critères de l’épisode dépressif caractérisé (souvent non respecté donc sur-utilisation des antidépresseurs). Le traitement médicamenteux ne représente qu’un aspect de la prise en charge, il existe de nombreuses thérapies (comportementales, psychothérapies…) qui vont aider à guérir la dépression Il y a globalement la même efficacité pour toutes les classes d’antidépresseurs mais meilleure tolérance et maniabilité pour les ISRS et IRSNA +++ Pas d’association systématique d’un antidépresseur en début de traitement à : un anxiolytique, un hypnotique, un thymorégulateur ou un neuroleptique… (plutôt suite à des échecs, ou rechutes) ○ Si co-prescription justifiée : elle doit être brève et rapidement réévaluée ○ Pas plus d’un antidépresseur en 1ère intention lors de l’instauration du traitement ○ Pas de traitement > 6 mois si obtention de la rémission complète de l’épisode dépressif (sauf si antécédents d’épisodes récurrents et rapprochés) B. Objectifs thérapeutiques Phase aigüe : Objectifs : obtenir la rémission la plus complète possible des symptômes dépressifs Durée générale de 2 à 3 mois (délai d’amélioration de l’humeur = 2 à 4 semaines) Doit permettre le retour à un état initial de fonctionnement, attention à ne pas arrêter trop tôt car augmente le risque de rechute et risque de symptômes de sevrage Phase de consolidation : Objectifs : réduire le risque de rechute Durée de 4 à 5 mois (après la rémission des symptômes) Traitement total = 6 mois à 1 an (2 ans à partir du 3ème épisode) Page 13 sur 15 Arrêt du traitement par paliers successifs → éviter un syndrome de sevrage qui peut survenir avec tous les antidépresseurs si ils sont arrêtés brutalement. VIII. Épisode dépressif caractérisé Comment traiter l’épisode dépressif en fonction de sa sévérité ? Pour une dépression légère : on ne va pas tout de suite se tourner vers des médicaments mais plutôt accompagner le patient dans des mesures hygiénodiététiques (diminuer le café, l’alcool, pratiquer une activité sportive, faire de la relaxation…) associées à de la psychothérapie. Pour un épisode dépressif modéré : on se tourne en première intention vers un antidépresseur ISRS ou IRSNA. Pour les épisodes sévères : on retrouve les mêmes molécules, mais aussi la possibilité d’hospitalisation du patient ou de changer d’antidépresseur (pour un tricyclique par exemple) si échec du traitement de première intention. Il est important de réévaluer régulièrement l’efficacité du traitement choisi. La première réévaluation ne se fera qu’après quelques semaines car les antidépresseurs ont toujours un délais d’action sur l’humeur, puis on ajustera le traitement en fonction de la réponse : si la réponse est partielle, on va chercher à optimiser le traitement en augmentant la posologie ou en testant une autre classe d’antidépresseur. Si il n’y a aucune réponse, on change tout de suite l’antidépresseur sans chercher à augmenter les doses. Une fois le traitement adapté au patient, on va le poursuivre avec surveillance jusqu’à rétablissement complet en arrêtant progressivement la prise d’antidépresseurs. Mais, s’il n’y a toujours aucune bonne réponse malgré les ajustements, on peut en venir à des associations avec des psychotropes, des antipsychotiques ou, en dernier recours, à l’éléctroconvulsivothérapie. Petit point sur l’éléctroconvulsivothérapie : Consiste en l’induction d’une crise d’épilepsie brève (20-90 secondes) à visée thérapeutique au moyen d’un courant électrique alternatif diffusé par des électrodes sous anesthésie générale et avec consentement du patient. Cela permet d’agir sur la neuromodulation en augmentant la plasticité cérébrale et la neurogénèse, et favoriser la création de nouveaux neurones et nouvelles connexions neuronales. Indications : échecs de tous les antidépresseurs à la plus forte dose ou mise en jeu du pronostic vital (dépression sévère qui mène au suicide). « Cela peut faire penser à la torture dans les films, mais c’est en réalité très encadré ! Contrairement à ce qu’on pourrait penser, c’est un traitement très bien toléré au final. » Page 14 sur 15  A. Traitement de la dépression chez l’enfant et l’adolescent En fonction du degré de l'état dépressif : Psychothérapie = traitement de 1ère intention +++ Traitement avec des antidépresseurs uniquement en cas d’absence d’amélioration par psychothérapie ou d’emblée chez l’adolescent seulement si l’épisode dépressif est très sévère : ○ Fluoxétine : traitement d’un épisode dépressif majeur modéré à sévère en association à la psychothérapie, chez les enfants de 8 ans ou plus n’ayant pas répondu à 4-6 séances de psychothérapie → suivie de la croissance et de la maturation sexuelle qui peuvent être troublée ○ Fluvoxamine, sertraline : traitement des TOC à partir de 6 ans ○ ISRS et IRSNA : non recommandés à cause du risque de comportement suicidaire et/ou hostile ○ Tricycliques : effets indésirables gênants chez l’enfant et l’ado (vertiges, hypotension orthostatiques, tremblements, effets psychocomportementaux et toxicité cardio-vasculaire) B. Traitement de la dépression chez la personne âgée ISRS, IRSNA et « autres antidépresseurs » = traitement de 1 ère intention ○ Faible cardiotoxicité ○ Bonne maniabilité et peu d’effets indésirables (comparé aux tricycliques) Choix en fonction de la demi-vie de la molécule ou la présence de métabolites actifs Posologie d’initiation plus faible, puis augmentation progressive en fonction de la tolérance ATTENTION : Risque d’hyponatrémie : risque majoré en cas de co-prescription de diurétique Risques hémorragiques C. Traitement de la dépression pendant la grossesse et l’allaitement Privilégier la psychothérapie → on prescrit un antidépresseur que si c’est strictement nécessaire en privilégiant celui qui a le moins de risques pour la femme et son bébé Mais il ne faut pas négliger le traitement de la femme pour autant, on préférera utiliser les ISRS : ils sont mieux connus et ont une meilleure tolérance La paroxétine est contre-indiquée : risque de malformation cardiaques chez les nouveau-nés exposés en début de grossesse La possibilité d’allaiter est à discuter en fonction du rapport bénéfices/risques ○ ISRS (paroxétine, sertraline) / Tricycliques (clomipramine, amitriptyline, imipramine) → faible passage dans le lait donc possible ATTENTION : Risques d’effets sérotoninergiques ou syndrome de sevrage chez les nouveau-nés de mères traitées par ISRS durant leur grossesse (l’allaitement n’est PAS une solution pour lui apporter de nouveau l’antidépresseur !!) Risque de manifestations atropiniques chez les nouveau-nés de mères traitées par les tricycliques IX. Conclusion Il existe beaucoup de familles différentes d'antidépresseurs. Il existe une grande diversité de mécanisme d’action avec tous un but final : augmenter la transmission sérotoninergique +++ Efficacité proche entre tous les antidépresseurs → le choix repose sur la tolérance L’observance est l’élément clé de la réussite du traitement en association avec la psychothérapie ! Les antidépresseurs sont controversés en raison de leur mésusage : pas prescrite à bon escient Peu de progrès faits ces dernières années, pas d’innovation : les cibles sont connues depuis plus de 20 ans → de nouvelles pistes sont attendues (modulation d’autres systèmes) pour améliorer la prise en charge des épisodes aigus mais aussi des symptômes résiduel. Page 15 sur 15