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Matière : Agents infectieux : Virologie Professeur : E. GAULT Titre du Cours : Papillomavirus Pages :10 Équipe : Matt L., Lina M., Fatou S., Date : 12/09/2023 Dorian L., Matteo J., Raphael G. Semaine : 37 Ronéoboss : Hada C....

Matière : Agents infectieux : Virologie Professeur : E. GAULT Titre du Cours : Papillomavirus Pages :10 Équipe : Matt L., Lina M., Fatou S., Date : 12/09/2023 Dorian L., Matteo J., Raphael G. Semaine : 37 Ronéoboss : Hada C. Table des matières I. Carte d’identité des papillomavirus 3 II. Histoire naturelle des infections à papillomavirus 3 III. Pouvoir pathogène des papillomavirus 4 1) HPV à bas risque 2) HPV à haut risque 3) Les différents condylomes IV. Diagnostic des infections à papillomavirus 6 V. Traitement des infections à papillomavirus 7 1) Vaccination 2) Recommandation vaccinale 3) Prévention du cancer du col utérin VI. EEB 9 VII. Annales 2020-2022 10 Remarques : Ce cours a été réalisé en 30 mn. Comme pour HIV, la prof n’a pas voulu donner son diaporama car elle considère qu’il n’est pas utile à la compréhension et qu’il peut comporter des erreurs. Le document de référence est son polycopié disponible sur Theia, l’examen portera sur ce dernier. Le cours n’a quasi pas changé par rapport à l’année dernière hormis quelques modifications. Bon courage !!! 2024-2025 Page : 2 / 10  Papillomavirus (HPV) I. Carte d’identité des papillomavirus Les Papillomavirus sont des petits virus nus strictement humain à génome ADN bicaténaire circulaire dont la porte d’entrée peut être cutanée ou muqueuse. Ils se transmettent de manière direct (contact direct) et peuvent persister dans les milieux extérieurs. Il existe une diversité de papillomavirus humain, aujourd’hui on a identifié au moins 200 génotypes différents. Ces génotypes diffèrent, donc, à la fois par leur séquence d’ADN et par leur pouvoir pathogènes. II. Histoire naturelle des infections à papillomavirus L’histoire naturelle des infections et des lésions associées aux papillomavirus sont à connaître. Les papillomavirus ont pour cibles les épithéliums malpighiens cutanés et muqueux. La peau contient plusieurs couches de cellules, l’épiderme possède comme cellules les plus profondes : les cellules basales, ces dernières ayant un cycle de vie qui permet le renouvellement de la peau. Elles vont se différencier petit à petit, puis se kératiniser afin de protéger la peau et pallier la fragilité des cellules basales. Enfin la desquamation des cellules permet de régénérer l’épiderme et favoriser la cicatrisation quand cela est nécessaire. Le virus va pénétrer profondément dans l’épiderme dès lors qu’il y a une brèche cutanée. En effet, la pénétration est plus difficile à la surface de la peau (ce n’est pas porte d’entrée directe) car elle est assez étanche comparé aux muqueuses qui sont davantage perméable. Le virus va rejoindre les cellules basales (qui sont ces cibles) où il va se multiplier et accompagner les cellules dans leur phase de différenciation. Il va donc être retrouver en quantité importante dans les cellules kératinisées, avant d’être libéré dans le milieu extérieur pendant la desquamation. Comme évoqué plus haut il s’agit de virus nus donc résistants, ils vont par conséquent être capables de persister longtemps dans le milieu extérieur. Non dit : Les kératinocytes sont des cellules qui constituent 90 % de la couche superficielle de la peau et des phanères infectés assure la diffusion du virus dans la population. Page : 3 / 10  L’infection virale est le plus souvent résolutive, mais le virus peut demeurer latent dans le noyau des cellules basales de l’épithélium. Le génome viral persiste alors sous forme d’épisome non intégré au génome cellulaire. Ces formes latentes peuvent donner des réactivations, mais aussi, pour certaines, conduire à une évolution transformante, responsable d’une cancérogenèse (dernier paragraphe repris du polycopié). III. Pouvoir pathogène des papillomavirus On distingue 2 groupes de HPV en fonction de leur pouvoir oncogène (capacité à développer des cancers). 1) HPV à bas risque Les plus nombreux : ils donnent des lésions tumorales, le plus souvent bénignes. (Tumeur ne veut pas forcément dire cancer !). Dans ce premier groupe l’on rencontre les infections de la peau (verrues vulgaires, plantaires ou plane – HPV 1,2,3,4...) mais aussi les infections au niveau des muqueuses (condylomes, papillome laryngés – HPV, 6,11). Il ne faut pas connaître les génotypes viraux mais il faut comprendre et savoir qu’il y a différents type de Papillomavirus notamment à bas risque qui peuvent donner des verrues et des lésions tumorales bénignes. 2) HPV à haut risque Ils ont un fort pouvoir oncogène et peuvent toucher les hommes et les femmes. Encore une fois il ne faut pas connaitre les différents génotypes (sauf 16 et 18 qui sont impliqués dans le cancer du col de l’utérus). Aujourd’hui on en a identifié au moins 13 HPV à haut risque (HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 59, 68). Le papillomavirus peut être à l’origine de plusieurs types de cancer, le plus connu étant le cancer du col de l’utérus (à savoir). En effet, les papillomavirus peuvent également être responsables du cancer de la sphère ano-génitale, ainsi que du cancer de l’oropharynx (à savoir : la prof a insisté sur ce dernier car il commence à avoir un poids épidémiologie très important dans les cancers du pharynx). Page : 4 / 10  3) Les différents condylomes a - Condylomes ano-génitaux acumines externes Les condylomes ano-génitaux acuminés externes (appelés aussi « crêtes de coq » pour leur ressemblance) sont sans potentiel oncogène. Il s’agit de forme de papillomavirus non graves mais contagieuses. b - Lésion de l’oropharynx Les carcinomes de l’oropharynx sont associés à HPV dans 15 à 70% des cas selon les régions du monde. Leur fréquence est en augmentation constante depuis les années 2000. Peuvent avoir un pouvoir oncogène (information reprise du polycopié). c - Condylomes plans génitaux Le condylome plan génital n’est pas une lésion cancéreuse il s’agit d’une lésion dysplasique associé à l’infection virale qui peut évoluer vers un cancer du col ( possède un fort potentiel oncogène). Il est important de préciser que cette évolution n’est pas systématique et peut être favorisé dans des contextes d’immunodépression. Ils sont souvent associés à deux génotypes viraux qui sont HPV 16 et HPV 18. On observe chez ces patientes, d’un point de vue microscopique, des koïlocytes (cellules à large halo clair cernant deux noyaux qui contiennent des particules virales) qui peuvent évoluer vers un cancer du col (marqueurs d’alertes ). Ces koïlocytes sont la marque cytologique d’infection par HSPV correspondant à une dysplasie des cellules du col. Page : 5 / 10  d - Principe de cancérisation L’ADN viral va persister dans le noyau des cellules infectées (cela peut être bénin) et peut se réactiver pour donner des lésions. Mais certains génotypes de HPV à fort pouvoir oncogène vont être capable d’aller au delà de cette persistance épisomale, en s’intégrant (comme HIV). Attention : on peut être infecté par un HPV à fort pouvoir oncogène qui ne va jamais s’intégrer et persister et donc ne jamais évoluer en cancer. Mais les HPV de haut grade ont la capacité parfois de persister et de s’intégrer et éventuellement de conduire à une transformation des cellules qui vont devenir un cancer pour le col de l’utérus. e - Cancer du col de l’utérus Les cancers du col sont associés à l’infection persistante par HPV mais toutes les femmes infecter ne font pas un cancer. Les condylomes plans du col utérin sont impliqués dans la genèse du cancer du col. Dans une proportion proche des 100%, les femmes atteintes de cancer du col ont été infectées par un HPV à « haut risque » (HPV16 ou 18 dans 2/3 des cas). La prévalence du cancer du col de l’utérus, qui pose un problème de santé publique (+500 000 cas/ an dans le monde) est fortement augmentée par l’infection HIV. Résume partie III : Il y a 2 types de HPV : à bas risque et à haut risque. Ceux à bas risques entrainent des verrues et des condylomes alors que ceux à haut risque ont un fort pouvoir oncogène (HPV 16 et 18). Les cancers du col sont associés à l’infection persistante par HPV mais toutes les femmes infectées ne font pas des cancers du col. IV. Diagnostic des infections à papillomavirus Le diagnostic du cancer du col de l’utérus est clinique. Lors de l’examen clinique, on observe le col, et si l’on voit un condylome plan génital nous sommes alertés. Le diagnostic peut également être cytologique, grâce au frottis du col utérin pour rechercher les cellules particulières, c’est à dire en voie de transformation cancéreuse. Aujourd’hui on propose, dans le cadre du dépistage, la PCR qui consiste à rechercher le génome du papillomavirus oncogène pour traiter les lésions avant la transformation en lésions cancéreuses. Aujourd’hui il a été établi que HPV est nécessaire pour le développement du col. Les cancers du col sont associés à l’infection persistante (chronique) par le papillomavirus avec de l’ADN viral qui est présent dans 90 % des cas sous forme intégré au génome viral. Dans la majorité des cas, cette infection ne conduit pas au cancer mais tous les cancers du col sont liés au papillomavirus de manière chronique. Page : 6 / 10 V. Traitement des infections à papillomavirus Le traitement repose essentiellement sur un traitement préventif : la vaccination. Le mécanisme des vaccins est à bien connaître ! Bien connaître également les caractéristiques du vaccin papillomavirus. 1) Vaccination On est sur des vaccins à pseudo particules virales (VLP : Virus Like Particle) : vaccins fabriqués par génie génétique (on fabrique in vitro des protéines virales qui vont s’associer entre elles comme les vraies protéines virales sauf qu’il n‘y a pas de génome à l’intérieur et elle ne se réplique pas) Ce sont des sous unités vaccinales (elles font donc parties des vaccins sous unitaires) non infectieuses avec des protéines de capsides. On recommande un vaccin nonavalent (dirigés contre 9 génotypes de HPV à fort pouvoir oncogène). C‘est une vaccination extrêmement efficace contre le cancer du col. Non dit : Ce qui est intéressant avec les VLP c’est qu’on peut multiplier les valences, car il suffit de fabriquer les protéines de surface caractéristique de tel ou tel génotype. Ce qui permet de couvrir plus de génotype. Le GARDASIL 9 est un vaccin nonavalent (contient 9 VLP). Les vaccins anti- papillomavirus protègent des autres cancers associés au papillomavirus, et pas seulement du cancer du col de l’utérus. 2) Recommandation vaccinale A ce jour il n’y a plus de différence vaccinale entre filles et garçon puisque la vaccination est recommandée chez tous les adolescents de 11 à 14 ans. Il existe un rattrapage vaccinal pour les adolescents âgés de 15 et 19 ans. Concernant les hommes ayant des relations sexuelles avec des hommes (HSH), la vaccination est recommandée jusqu’à 26 ans. La vaccination est également recommandée chez les immunodéprimés. Recommandé signifie “remboursé par la sécurité sociale”, cela ne signifie pas qu’il est impossible de se vacciner par la suite. La vaccination contre les infections à papillomavirus est remboursée (ou pris en charge au moins partiellement) par la sécurité sociale. 3) Prévention du cancer du col utérin La vaccination contre les infections à papillomavirus n’est pas efficace à 100 %, comme tous les vaccins, et ne dispense pas du dépistage du cancer du col utérin. Entre 25 et 30 ans, le dépistage repose sur deux examens cytologiques, sensibles, réalisés à 1 an d’intervalle. Si les résultats sont négatifs, un troisième examen doit être réalisé 3 ans après. À partir de 30 ans, il existe un algorithme de triage. Le dépistage repose sur un test PCR HPV (qui remplace l’examen cytologique), si le résultat est négatif le test est alors renouvelé tous les 5 ans. En cas de résultat PCR HPV positif, un examen cytologique (frottis) est requis. Si l’examen cytologique est positif une prise en charge est mise en place et s’il est négatif une PCR doit être effectuée 1 an après. Le PCR est très utile mais n’est pas toujours suffisant, au moindre doute il faut effectuer un frottis afin de prévenir les lésions cancéreuses. Page : 7 / 10  L’algorithme n’est pas à connaître par cœur. Toutefois il faut bien connaître les principes de base de la prévention du cancer du col utérin. Question d’une élève : Jusqu’à 26 ans les recommandations vaccinales ne sont pas pour les deux sexes ? Réponse de la prof : Il s’agit de recommandations donc de la prise en charge de la vaccination (par la sécu), cela va dépendre du contexte et du mode de vie de l’individu. Plus globalement on considère que ce n’est pas utile de vacciner après les premiers rapports sexuels, le choix se fait au cas par cas. Résumé partie V : Le vaccin est basé sur des pseudos particules virales nonavalent. Le vaccin est recommandé chez tous les adolescents de 11-14ans. Il faut cependant noter que le vaccin n’est pas efficace à 100% et ne dispense pas du dépistage du cancer du col. Page : 8 / 10 VI. EEB Les papillomavirus sont des virus nus dont la porte d’entrée peut être cutanée ou muqueuse. Ce sont des virus strictement humains pouvant persister dans le milieu extérieur. Les papillomavirus se transmettent par contact direct, à travers : des abrasions cutanées (les papillomavirus s’insèrent dans les brèches ) rapports sexuels Les papillomavirus ont une grande diversité de génotypes. Les papillomavirus sont à l’origine de : Pathologies bénignes (au sens non cancéreuses) telles que les verrues cutanées ( HPV 1,2,3,4...), les condylomes, les papillomes laryngés (HPV 6,11). Ce sont des HPB à bas risque. Cancers tels que le cancer du col utérin, de la sphère ano-génitale, oropharynx. Les cancers peuvent toucher aussi bien les hommes que les femmes. Ce sont des HPV à hauts-risques. (HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 59, 68) Les papillomavirus ciblent les cellules basales de l’épithélium (cutanées ou muqueuses): lieu de multiplication, réplication et de différenciation du virus. Seules les cellules les plus différenciées des couches superficielles (en voie de kératinisation) assurent le cycle viral complet. La perte des couches superficielle de l’épiderme/ muqueuses infectés par le virus (= desquamation des kératinocytes) est responsable de la dissémination du virus dans la population. Des vaccins existent pour prévenir le risque d’infections à papillomavirus (exemple du GARDASIL 9, vaccin nonavalent) Les vaccins anti-papillomavirus ne sont ni des vaccins vivants, ni même des vaccins « tués » ou « atténués ». Ce sont des pseudo-particules virales (VLP). Ces VLP dépourvues d’ADN sont non infectieuses mais elles suscitent une réponse immunitaire et donnent lieu ainsi à la création d’anticorps neutralisants. Leur fabrication repose sur le génie génétique. La vaccination est recommandée pour : tous les adolescents âgés de 11 à 14 ans (sans distinction de sexes, avec un rattrapage vaccinal possible entre 15 et 19 ans) les HSH jusqu’à 26 ans les immunodéprimés Le diagnostic des infections à papillomavirus est clinique. Concernant le dépistage du cancer du col utérin, il repose à ce jour sur la combinaison de l’examen cytologique du frottis cervico-utérin et sur la détection par PCR des HPV à haut risque Entre 25-30 ans, 3 examens cytologiques du frottis cervico-utérin sont réalisés par les femmes : 2 frottis sont réalisés à 1 an d’intervalle puis, un 3 ème frottis est réalisé 3 ans après (en cas de résultat négatif) A partir de 30 ans, le dépistage repose sur une PCR qui a lieu tous les 5 ans (en cas de résultat négatif). Page : 9 / 10 VII. Annales 2020-2022 Q1 : Les infections par les papillomavirus humains : (1 à 5 bonnes réponses possibles) A. peuvent être prévenues par un vaccin vivant atténué contre-indiqué chez les immunodéprimés B. peuvent être à l'origine de cancers de l'oropharynx C. peuvent être à l'origine de lésions bénignes de la marge anale D. peuvent être à l'origine de verrues cutanées qui peuvent se transformer en cancer E. peuvent être dépistées par sérologie Q2 : Les infections par les papillomavirus humains : (1 à 5 bonnes réponses possibles) A. peuvent être à l'origine de verrues plantaires B. peuvent être à l'origine d’éruption vésiculeuses C. peuvent être à l'origine de fièvre au long cours D. de pathologies différentes en fonction des génotypes E. de cancer du col utérin Q3 : Les infections par les papillomavirus humains : (1 à 5 bonnes réponses possibles) A. sont des virus nus qui peuvent persister dans le milieu extérieur B. peuvent se transmettre par contact inter-humain rapproché C. peuvent être à l'origine de leucémies lorsqu’ils sont transmis par voie sanguine D. peuvent être à l’origine d’infections résolutives ou persister sous forme latente E. ne conduisent pas à des infections transformantes CORRECTION Q1) Réponse : BC Q2) Réponse : ADE Q3) Réponse : ABE Page : 10 / 10