Resistencia Antimicrobiana Gram Positivos PDF

Resistencia antimicrobiana bacterias Gram (+) Introducción Estos 5 mecanismos de resistencia en general son los mecanismos de resistencia de las bacterias:  Modificación enzimática del ATB: o β lactamasas o Enzimas inactivantes de aminoglucósidos  Cambios en la permeabilidad...

Resistencia antimicrobiana bacterias Gram (+) Introducción Estos 5 mecanismos de resistencia en general son los mecanismos de resistencia de las bacterias:  Modificación enzimática del ATB: o β lactamasas o Enzimas inactivantes de aminoglucósidos  Cambios en la permeabilidad de ATB por mutación en porinas: o Ej Mutación en porina D2 de pseudomona aeruginosa  Modificación del sitio de acción: o Cambios en la afinidad a la penicilina en las proteínas ligantes de penicilina (PBP): a las que se acopla el ATB, es una de las principales en Gram (+) o DNA girasa: resistencia a quinolonas por mutaciones en subunidades de girasa a proteínas protectoras de DNA. o Mutaciones ribosomales: ej resistencia de aminoglucósidos o Modificaciones ribosomales cruzadas: MLS macrólidos, lincosamidas y streptogramineas o Modificación estructural, reemplazo de D-alanina por D-lactato en la cadena de pentapéptido terminal del peptidoglicano: Resistencia a vancomicina. Importante sobre todo en enterococo y la transmisión de enterococo a S. aureus.  Mecanismo de eflujo: o Bombas de eflujo para antibióticos ej: tetraciclinas, cloranfenicol, quinolonas, β-lactamicos, eritromicina entre otros. o La reina de esto es la pseudomona.  Transporte inefectivo del ATB: o Deficiente captación de aminoglucósidos en anaerobios Hay que tener la claridad de qué es a lo que estamos enfrentándonos, si es un Gram (+) o (-) para ver qué ATB vamos a usar. Las principales diferencias están en la estructura:  Gram (+): Mb citoplasmática, gruesa capa de peptidoglicano en su pared celular, que se va formando desde la mb hacia el exterior, y le va a dar la estructura y forma final al Gram (+). La mayoría son cocáceas, determinadas por la forma de la pared.  Gram (-): Mb citoplasmática, también tiene pared con peptidoglicano, pero delgada. Se agrega mb externa, que tiene lipopolisacáridos A que se asocian a shock tóxico en los Gram (-). Dentro de los Gram (+) tenemos de importancia epidemiológico al enterococo faecium, porque puede ser resistente a la vancomicina; también es de importancia el S. aureus, sobre todo meticilino resistente con sensibilidad intermedia y resistencia a la vancomicina; y el neumococo, que pierde sensibilidad a penicilina. En la medida en que se incorporan los ATB, aparecen las resistencias, desde que se inventó la PNC. Imagen muestra R a S. aureus. La primera R a la PNC se superó por la aparición de meticilina/oxacilina. Después se objetivaron cepas resistentes intermedias y resistentes a la vancomicina (VISA y VRSA); esto no es frecuente afortunadamente, pero es algo a tener en cuenta. Formación de la pared celular La mb es que la que trabaja y va a elaborar esta pared celular de peptidoglicanos. 1. Se empiezan a fabricar los componentes de esta pared, que se va a componer de péptidos y azucares. 2. Forman cadenas de N acetil glutámico y N acetil glucosamina, los que forman enlace pentapeptidico entre ellos. 3. Este pentapéptido, gracias a la PBP, se transforma en tetrapeptido. Esta PBP no solo es importante para unirse al ATB, sino que también para la síntesis de la pared. 4. Finalmente se forma el peptidoglicano definitivo. S. Aureus β lactámicos Mecanismo de acción de β lactámicos:  El ATB se va a unir con la PBP para tener su acción, y al unirse, deja de hacer su pega y finalmente la pared celular pierde su fuerza y estructura, lo que lleva a la destrucción de la célula.  Inhiben las fases finales de la síntesis del peptidoglucano.  Proteína blanco: PBP  Varias PBP distinta acción Mecanismos de resistencia: A) Hidrolisis enzimática  La que produce la resistencia a la penicilina.  Es una betalactamasa clase A con actividad de penicilinasa, capaces de hidrolizar el anillo β lactámico exclusivamente de las PNC.  Codificada por gen blaZ: 4 tipos penicilinasa: o A, C y D: ubicados en plásmidos. o B: ubicado en cromosoma bacteriano.  Presencia muy frecuente (> 90%): No se recomienda búsqueda sistemática, la R a penicilina es tan frecuente que ya ni siquiera se testea en laboratorio.  Implica resistencia a todas las PNC (penicilina, ampicilina, amoxicilina, carbenicilina, ticarcilina, azlocilina, mezlocilina y piperacilina). Si se puede usar cloxacilina, meticilina y oxacilina. Modelo de regulación de la expresión de la penicilinasa S. aureus:  La producción de β lactamasas se induce una vez que le presentamos el ATB a la bacteria. Al inducir la betalactamasa se induce una cascada que va a determinar que se generen estos genes y más producción betalactamasas. B) Alteración del sitio de acción La PBP cambia de afinidad y lo hace cambiando la PBP. Esta PBP nueva en vez de llamarse PBP2 donde, si llega la bacteria, se llama PBP2a o PBP2´, es como cambiarle la llave al cerrojo y determina una baja afinidad al ATB.  Modificación de las PBP es el mecanismo más relevante en Gram (+)  El S. aureus tiene 4 tipos de PBP (PBP1, PBP2, PBP3 y PBP4), y tiene un mecanismo de adquisición de una nueva PBP (la PBP2 pasa a ser PBP2´) que determina resistencia a todos los β lactámicos.  Meticilino resistencia mediada o no por gen Mec A.  Entonces si tenemos un S aureus resistente a la oxacilina o meticilina, que es lo que se testea en laboratorio, será resistente a la cloxacilina, amoxicilina clavulánico, meropenem, tazonam, todo lo que se le ocurra de β lactámicos, excepto nuevas cefalosporinas como ceftobirpole o ceftarolina. ¿Cómo ocurre esto?  En general se ha visto asociado a genes mec, que es un casette cromosomico estafilocócico (SCCmec) donde viene información genética y contiene al gen mec A (el más frecuente, pero hay otros mec).  Producto de este gen: PBP2a o PBP2’.  SAMR expuesto a meticilina: capaz de inhibir PBPs nativas, pero no a la PBP2a. Esta es resistente a la acilacion del betalactamico y continua catalizando la reaccion de transpeptidacion.  Este mecanismo de resistencia no afecta las cefalosporinas de 5 generación (ceftobiprole).  Requiere PBP2 nativa.  Entonces si tenemos mecA, vamos a saber que hay un cambio en PBP, ATB no se va a poder unir y perdimos todos los betalactámicos, por lo que tendremos que usar otra familia de ATB Gen mecA Esto se transmite a través de elementos genéticos móviles, una bacteria le puede pasar a otra bacteria un plásmido con la información de resistencia, y se llama transferencia horizontal de genes. Está en el film array de sepsis (mecA y mecC), entonces cuando nos aparece en el informe que hay un S. aureus que tiene mecA, sabemos que va a ser R a cloxacilina, meropenem, imipenem, entonces nos queda usar vanco en este hospital. Meticilino resistencia no mediada por mecA: Gen mec C: SCCmec XI.  PBP con 63% de homologia con la PBP2a, pero genera un cambio importante, no es lo mismo.  Diferencia gen mecA: no requiere de PBP2 nativa.  Perfil de resistencia: > resistencia a cefalosporinas que oxacilina.  Otras resistencias: mutaciones puntuales en PBP y otros genes que nos pueden ir dando más R a otros ATB. Ej: resistencia a la ceftarolina. BORSA (borderline oxacilin resistant S. aureus)  Cepas de S. aureus que presentan resistencia de bajo nivel a la oxacilina.  Pueden presentar: o Gen mecA. o Sobreexpresion de betalactamasas. o Hiperproduccion o alteracion de las PBP. S aureus meticilino resistente comunitario Por otra parte, cuando se mostró la imagen de la OMS de las bacterias de importancia epidemiológica, dentro del S aureus, esta cepa de SAMR comunitario es la que tiene mayor importancia epidemiológica, porque se ha ido diseminando. El S. aureus que tenemos en Chile no es el mismo que en USA, ese es este de acá presentado, muy difundido en USA, caribe. Esas cepas se han ido diseminando a todo el mundo, llegando a Cihle, viéndolo con cierta frecuencia. Es el mismo S. aureus, pero que recibe un casette cromosómico que le otorga R, y además viene con un factor de virulencia agregado, la leucocidina Panton-Valentine. Esta toxina hace que los neutrófilos se lisen y generen cascada inflamatoria brutal que determina mayor compromiso en los tejidos, necrosis, grandes abscesos, furúnculos, fascitis necrotizantes, neumonía necrotizante, empiema, todo con escándalo. También se pasan de una bacteria a otra con elemento móvil, también es plasmidario. Entonces hay que pensar que un porcentaje de la población puede estar colonizado por esta cepa, y eso se puede ir designando a otros. Inicialmente estos cuadros se veían en deportistas de alto rendimiento, pero ahora también se ven en la comunidad, acá se ve en el GOPE y en algunas comisarias. Glucopéptidos Acá también es como si se cambiara la llave pero es otro mecanismo de R. El glucopéptido actúa en la síntesis de la pared celular por medio de la unión a la terminación la D-ala D-ala del peptidoglucano, pero la bacteria puede recibir un gen que hace que se cambie este D- ala D-ala, por un D-ala D-lac, y al cambiar esto, la incorporación de la vancomicina o teicoplanina a esta cadena, se pierde, no puede unirse y deja de actuar. Esto lo puede transmitir un enterococo R a vanco a un S. aureus, por eso se han aislado los enterococos R a vancomicina. Afortunadamente son pocos los casos en que enterococo le pasa información a S. aureus, pero está reportado. VRSA (vancomycin resistant S. aureus) Esto es lo mismo con otro monito. En el sitio de acción donde tenía que unirse la vancomicina, cambian la llave y la vancomicina no puede abrir, y eso es porque cambian las pares de bases.  Adquisición del transposón Tn1546 de enterococos, en el cual se localiza el gen van A.  Gen Van A: sustitución del péptido final de D-ala D-ala terminal a D-ala D-lac VISA (vancomycin intermediate S. aureus) Son S. aureus intermedios a la vancomicina, se define por MIC entre 4-8 mg/dl y en general se ve un engrosamiento de la pared celular por incremento en síntesis de PG, y así, el ATB no logra hacer su efecto. Sus mutaciones genéticas aún no están bien establecidas. Daptomicina Mecanismo multifactorial: tiene que actuar en mb citoplasmática y en general actúa por fenómenos de carga. Se une a la mb y genera cargas contrarias, generando una repulsión, se abre un canal y entra el ATB. Los mecanismos de R están en estudio, pero están asociados a estos genes:  mprf: alteración enzimática que aumenta la carga positiva en la superficie celular, perdiendo su afinidad, porque deben ser cargas contrarias  Cl2: aumenta la carga (+) en membranas  pgsAa: altera la síntesis del fosfadilglicerol (PG) Esto es lo mismo con un monito. En general la mb es la que va a cambiar su conformación de cargas y así va a a perder su afinidad. En S. aureus y E. faecium, los cambios en el contenido de fosfolípidos de membrana y la carga superficial neta conducen a una disminución de la unión de la daptomicina y oligomerización a la membrana celular. Oxazolidinonas Principales fármacos son el linezolid y tedizolid. Actúan sobre la subunidad 50s, enlaza al sitio A del centro de la peptidil transferasa. Mecanismo de resistencia  Asociada a tratamientos prolongados y diseminación de clones mutados resistentes (gen cfr)  R es infrecuente en S. aureus  Hay 4 mecanismos de R estudiados o Mutaciones en los genes 23s rRNA: G2576T o Mutaciones en la proteína ribosomal L3, L4 y L22. o Sistema de eflujo (Gram negativos, poco común Gram positivos). o Presencia gen cfr (único mecanismo transferible) Macrólidos y lincosamidas A) Modificación del sitio de acción (codificado por el gen erm)  En este tipo de resistencia, la R de uno puede influir en el otro.  Modificación de la diana (ARNr 23S), así determina cambio en el sitio de acción.  Mecanismo más frecuente.  Confiere la resistencia MLS (S. aureus son inductores los macrolidos de 14 y 15 atomos). Se restea en laboratorio. i. Cepas con resistencia constitutiva (MLSc) ii. Cepas con resistencia inducible (MLSi) 2) B) Bomba de eflujo (codificado por el gen msr(A) /msr(B)).  Activas frente a macrolidos de 14-15 atomos, no lo son frente a macrolidos de 16 átomos, lincosamidas y estreptogramidas B.  Eliminan el ATB. Resistencia inducible Sii uno hace el antibiograma no manual, sino por equipo, te puede aparecer por ejemplo eritromicina sensible y clindamicina sensible, o eritromicina R y clindamicina sensible, pero cuando tenemos estos genes, en ocasiones están sub expresados, entonces por ejemplo, si hacemos test a clindamicina sola, seria sensible, pero al juntarla con eritromicina, se achata y se forma una D, esto se llama D test y eso es lo que se ve en cepas inducibles, si las exponemos al ATB, va a expresar su resistencia (imagen 4). Cuando es R inducible, no le dejamos el ATB una vez que el laboratorio la informa. Fluoroquinolonas Son similares en Gram (+) y (-), pero su diana cambia. En Gram positivos la principal diana es la topoisomerasa IV, en cambio Gram negativos es el ADN girasa. Presente con frecuencia en SAMR y estreptococos. Mecanismos de Resistencia dada por mutaciones en:  Subunidades GrlA y GrlB (ADN topoisomerasa IV).  GyrA y GyrB (ADN-girasa).  Alteración en la entrada del antibiótico.  En SAU: primero en la proteína GrlA (la más común S80F) y posteriormente en GyrA (normalmente S84L). En el S. aureus los cambios en el sitio de acción van a ir mediados por estos cambios en la topoisomerasa, se altera la entrada del ATB. Normalmente el ATB va a inhibir la síntesis de DNA, pero cuando tenemos la R, la topoisomerasa va a seguir haciendo su trabajo, generando DNA. Estas mutaciones también se pueden transmitir de forma plasmidial. Tetraciclinas y glicilciclinas Mecanismo de resistencia  Puede ser debida a un aumento del eflujo activo (bombas de eflujo) o a una protección del ribosoma.  Genes habitualmente encontrados en S. aureus: o tet(K): resistencia a tetraciclina. o tet(M): resistencia cruzada a tetraciclina, doxiciclina y minociclina.  Glicilciclina (tigeciclina): No se ve afectada por los determinantes de resistencia de tetraciclinas. o Resistencia en estafilococos: Posibles bombas de eflujo (bombas MepA). Aminoglucósidos Actúan en la subunidad 30S Mecanismo de resistencia  Producción de enzimas modificadoras de aminoglucósidos o Enzima bifuncional AAC(6’)-APH(2”) o Enzima ANT(4’)(4”)  Estos genes se han detectado en plásmidos y transposones. Enterococos No todos los ATB son activos, pero es así. Es complejo y tenemos pocos ATB activos contra enterococo. Tiene una cosa que se llama R intrínseca. Por ejemplo, el enterococo faecalis es intrínsicamente R a las cefalosporinas. El gallinarium es intrínsecamente R a la vancomicina y no le podemos dejar eso. Los aminoglucósidos se testean más que nada para ver si hay sinergia en las endocarditis, y se le hace una prueba de resistencia de alto nivel. Clindamicina también R, cotrimoxazol, ácido fusídico. β lactámicos Resistencia intrinseca de Enterococcus spp. a cefalosporinas es determinada por no afinidad de sus PBP a estos antibióticos. Uno de los problemas del enterococo es que tienen R intrínseca y esto va a estar determinada por su mala afinidad de sus PBP con los β lactámicos, son poco afines con esto. Dentro de los β lactámicos, la que mejor afinidad tiene con sus PBP es la ampicilina. Entonces nos queda ampicilina, vancomicina, linezolid, daptomicina y tetraciclinas, pero más encima se pueden hacer R. Además, pueden tener una hiperexpresión de la PBP5 en el enterococo faecium y así genera R a la ampicilina. Mecanismos resistencia  Mediada por betalactamasas (rara): E. faecalis.  Hiperexpresion de una PBP constitutiva: PBP5 en E. faecium  PBP5 y E. faecium: o PBP de alto peso molecular, realiza la transpeptidación en presencia de B lactámicos. o Muy baja afinidad por la penicilina, mutaciones subsecuentes aumentan la CIM para ampicilina. o Sobreexpresión de esta PBP. Los pasos finales de la biosíntesis de la pared celular en bacterias son llevados a cabo por PBPs, cuyos dominios transpeptidasa forman los enlaces cruzados en las cadenas de peptidoglicano que definen la pared celular bacteriana  E. faecium: si es resistente a penicilina/ampicilina: Es resistente a todos los B-lactamicos.  Ampicilina: PBP de estos microrganismos presentan mayor afinidad. Glucopéptidos Bloquea físicamente el sustrato más importante para la maquinaria de síntesis de la pared celular, son los residuos D-alanina-D-alanina (DDR) del lípido precursor II. En consecuencia, inhibe el empleo del sustrato por la glicosiltransferasa (enzima de síntesis de la pared celular) para producir la cadena naciente de peptidoglucano Esto ya se había mostrado en S. aureus, y el culpable es el enterococo, que tiene este Gen VanA o VanB, que va a determinar el cambio en las bases y en la síntesis de estos precursores, cambiando D-ala a D-lac, y ese cambio conformacional va a hacer que la vancomicina no se pueda unir. Esto se puede pasar a través de elementos genéticos móviles al S. aureus, y es más característico de los enterococos. VanA determina R a la vancomicina y a la teicoplanina. El VanB es R a vancomicina y sensible a teicoplanina (no tenemos este ATB en el hospital), su fenotipo se asocia al genotipo. Cambia la conformación de la llave y no se puede unir la vancomicina. Mecanismo de resistencia:  Síntesis de precursores de la pared celular modificados con baja afinidad por los glucopéptidos. El precursor D-Ala-D-Ala es sustituido por un terminal D-Lactato (D Ala-D-Lac) o D-Serina (D-Ala-D- Ser). Sustitución de terminal D-Ala-D-Ala: determinada por operones (cromosomales o plásmido): genes van. Tenemos estos genes que van a determinar el fenotipo y la resistencia. Básicamente de acá importan el VanA y VanB, el resto no es necesario aprendérselos. El VanB y VanA se deteminan en el filmarray de sepsis, y si se identifica, no podemos usar vancomicina, quedando linezolid o daptomicina y tetraciclina si son sensibles (doxi, tetra o tige) El Van C tiene R intrínseca a la vancomicina (cromosomática), aparece a veces en la comunidad, pero es infrecuente. Ahí lo único que hay que hacer es dejarle ampicilina, no es un problema epidemiológico, no requiere aislamiento.  Tres genes identificados: vanC-1 (E. gallinarum) vanC-2 (E. casseliflavus) vanC-3 (E. flavescens) Lipopépdidos Daptomicina Lipopéptido producido por Streptomyces roseosporus. Mecanismo de acción no bien establecido  Se une a membrana celular, de manera dependiente de calcio, esto causa cambios en la función y estructura de la membrana, llevando a la muerte celular Mecanismo de resistencia  En el enterococo podemos tener resistencia, aunque no es común, menos del 5%. E. faecium > E. faecalis  Los E. faecium hacen R fácil al exponerse al ATB, entonces tratamos de usar ATB que sean sinérgicos, por no tiempos tan prolongados, lo que es difícil cuando el cuadro no se controla.  El mecanismo es el mismo que en S aureus. Acá cambia la polaridad de la célula y eso disminuye la afinidad de la daptomicina y no puede actuar. Hay una redistribución de los fosfolípidos de membrana que dificulta unión de daptomicina con repulsión del antibiótico de la superficie.  Los genes en enterococos más importantes determinan los cambios en estas proteínas y ya sea por uno u otro gen van a determinar el cambio en la polaridad de la célula o Cambios en 3 proteínas: LiaF, GdpD y Cls. o Mutaciones en sistemas de regulación que controlan la envoltura celular  Posible aparición por transferencia horizontal a partir de fuentes ambientales y animales. Oxazolidonas En el enterococo podemos perder susceptibilidad a oxazolidonas, se pueden hacer R a exposición prolongada. Lamentablemente estas mutaciones van a determinar el cambio en la proteína ribosomal, perdiendo su afinidad y no van a poder actuar. Mecanismo de acción: Gen CFR  Codifica una metiltransferasa que modifica la adenosina en la 23s rRNA.  Problema: gran potencial diseminación, presente en elementos genéticos móviles.  Resistencia asociada a otros antimicrobianos: cloranfenicol, lincosamidas, oxazolidinonas, pleuromulinas y estreptogramina A.  Tedizolid: puede ser sensible en presencia de este gen. Nuevas posibles resistencia: optrA Linezolid  Infrecuente  Resistencia: o Mutaciones en los genes 23s rRNA: G2576T o Mutaciones en la proteína ribosomal L3 y L4. o Gen optrA: plasmidos. o Gen cfr(B) Macrólidos y lincosamidas  Resistencia intrínseca  Macrólidos: Modificación del sitio de acción: gen erm(B).  Lincosamidas: gen lnu(B). Fluoroquinolonas  En gran (+) la principal diana es la topoisomerasa IV, en cambio gram (-) es el ADN girasa.  Relativamente frecuente en clínica.  Resistencia dada por mutaciones en: o GrlA (ADN topoisomerasa IV). Sobre todo este. o GyrA (ADN-girasa). Treciclinas y glicilciclinas El mismo mecanismo que en S aureus. Pero en el enterococo, la tigeciclina tiene una R más sólida y puede ser útil en enterococo R a vancomicina o también doxicilina.  Frecuente.  Genes habitualmente encontrados: o Tet(L) o Tet(M)  Glicilciclina: tigeciclina (derivado semisintetico de la minociclina). o Elevada expresión tet(L) y tet(M). o Mutaciones en la proteína ribosomal rpsJ. Aminoglucósidos Tienen bajo y alto nivel de resistencia a gentamicina. Mecanismos de resistencia Bajo nivel:  Resistencia intrínseca.  Transporte deficiente al interior de la bacteria.  Efecto sinérgico (Ej: con β lactámico) En enterococo lo que se testea es si hay R de alto nivel:  E. faecium > E. faecalis  Adquisición de determinantes genéticos asociados a la producción de enzimas modificadoras de aminoglucósidos. o Ejemplo: enzimas inactivantes de aminoglucósidos.  o Perdida de efecto sinérgico. o La mayor parte de las cepas con resistencia de alto nivel a gentamicina (> 90%) contienen el gen que codifica la enzima bifuncional.  Tienen efecto sinérgico con β lactamico, y por años fueron parte de la guía de tratamiento de endocarditis pero ya no, entonces ya no tiene mucho sentido hacer estas pruebas en el laboratorio  Recordar que hay R intrínseca, y además, podemos tener R de alto nivel, y esa se determina por el gen codificante de enzimas inactivadoras intrínseco: aac(6)-Ii en E. faecium. Neumococo β lactámicos Alteración del sitio de acción: PBP  1967: primer aislamiento clínico con resistencia intermedia a penicilina.  Principal mecanismo resistencia: alteraciones en las PBP (mutaciones en los genes que las codifican).  Mosaicos genéticos que recibe la bacteria de otras especies, que confieren modificaciones en las PBP.  Seis tipos de PBP: 1a, 1b, 2a, 2b, 2x, 3. o Implicadas en resistencia:  PBP: 1a, 2b y 2x y menos frecuentemente 2a.  PBP: 1a, 2b y 2x: esenciales en síntesis del peptidoglicano.  1a y 2x: resistencia a penicilinas y cefalosporinas de 3ª generación. En neumococo, lo más importante a tener en cuenta es que la R a los β lactámicos es por cambio en las PBP. Estas PBP a donde se va a unir el ATB para hacer su acción y bloquear la síntesis del peptidoglicano. Si perdemos la susceptibilidad a la PNC, cefalosporinas o carbapenémicos, o usamos dosis más altas en R intermedia o nos cambiamos de familia. Si tenemos un neumococo intermedio a PNC probablemente será intermedio a ceftriaxona y vamos a fracasar en el tto, ahí eventualmente nos cambiamos a vancomicina o dosis máximas del ATB que estemos usando, pero se pierde la familia. Es frecuente, pero no en Chile, acá es menos de un 5%, y en general cuando el neumococo se aísla, el punto de corte de la susceptibilidad depende de donde se aísle. Si se aísla en SNC se pone punto de corte más exigente, porque el ATB no llega 100% al SNC, entonces para tener efectividad tenemos que estar muchas veces por sobre la CIM, y si esta no es baja, no lo logramos, y hay que tenerlo en cuenta y elegir algo que llegue bien (ej vancomicina no llega bien a SNC, tampoco sería buena idea). Las PBP en el neumococo, principalmente la 1 y la 2 van a cambiar y determinar la R, disminuye afinidad tanto por PNC como cefalosporinas. Adquisición y mecanismo de resistencia  Esto también se puede pasar de bacteria en bacteria, se cree que llega de otras bacterias, y no de neumococo a otro neumococo. PBP2x es el más aislado frecuentemente.  Resistencia en mosaico (adquisición + común: transformación) y en bloque dentro del genoma.  Faringe: Transferencia genética entre Streptococcus del grupo viridans con S. pneumoniae.  Mecanismo mejor estudiado: PBP2x resistentes. o Sustitución de una Treonina por una Alanina en la posición 338. o Sustitución de Glutamina por acido glutámico en la posición 552. o Sustitución de un Treonina por una Alanina en la posición 550: resistencia únicamente a las cefalosporinas.  Genes codificantes de enzimas relacionadas a la síntesis de peptidoglicano: MurM o Resistencia de alto nivel a penicilinas y cefaloporinas de tercera generación. Macrólidos, lincosamidas y streptogramineas (MLS) Mecanismo resistencia  También se transmiten a través de elementos móviles  Modificación del sitio de acción (codificado por el gen erm) con inducción de resistencia (es necesario hacer el D test). o Modificación de la diana (ARNr 23S). o Gen más frecuente en S. pneumoniae: erm(B) (transposones de la familia Tn916) o Confiere la resistencia MLS (Streptococcus spp son inductores los macrolidos de 16 atomos).  Cepas con resistencia constitutiva (cMLS)  Cepas con resistencia inducible (iMLS)  Bomba de eflujo: codificado por el gen mef (S. pneumoniae más frecuente mef(A) /mef(E)). o Activas frente a macrolidos de 14-15 átomos, no lo son frente a macrólidos de 16 átomos, lincosamidas y estreptogramidas B.  Lincosamida: genes lnu: lnu(B), lnu(C) e lnu(E) Fluoroquinolonas  El mismo mecanismo que en las otras, y además sobreexpresión de bombas de eflujo.  Menor tasa de resistencia en comparación a B-lactámicos.  Resistencia dada por mutaciones en: o GrlA (ADN topoisomerasa IV). o GyrA (ADN-girasa). o Presencia o sobreexpresión de las bombas de eflujo: PmrA, PatA y PatB.  2004: clon ST63-serotipo 8 o Alberga los genes erm(B) y tet(M): Resistencia a eritromicina, clindamicina, tetraciclina y ciprofloxacino. Puntos importantes  S Aureus o Tenemos genes, los mec. o Tenemos la alteración de las PBP. o Las penicilasas no son tan importantes porque ya no usamos Penicilina para aureus, pero también tienen su rol  Neumococo o Cambio en las PBP, fatal  Enterococo o Los genes VanA y VanB son un problema, se diseminan además a aureus, y cambia de d-ala a d-lac. o Enterococo muchas complejidades y también tiene alteraciones de las PBP por estas hiperexpresiones de PBP