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Re p a ra c ión d e l DNA La reparación del DNA es un proces o fundamental para la vida, que protege nues tro genoma de daños , as egurando la es tabilidad genética y la s alud celular. Es tos mecanis mos s on es enciales para prevenir enfermedades como el cáncer y las enfermedades neurodegenerativa...

Re p a ra c ión d e l DNA La reparación del DNA es un proces o fundamental para la vida, que protege nues tro genoma de daños , as egurando la es tabilidad genética y la s alud celular. Es tos mecanis mos s on es enciales para prevenir enfermedades como el cáncer y las enfermedades neurodegenerativas. Aidamalia Vargas Ag e nte s c a usa nte s d e d a ños e n e l DNA Da ño oxid a tivo Da ño p or ra d ia c ión UV Da ño p or a g e nte s a lq uila nte s Los radicales libres pueden caus ar La radiación ultravioleta puede caus ar Las s us tancias químicas alquilantes modificaciones en las bas es del DNA la formación de dímeros de timina, que pueden agregar grupos alquilo a las s on enlaces cruzados entre dos bas es bas es del DNA, alterando s u es tructura timina adyacentes y función Tip os d e d a ños e n e l DNA De sa m ina c ión De p urina c ión Dím e ros d e tim ina Perdida de guanina o adenina por ruptura del enlace N-glucos yl con la deoxirribos a Desaminación Mutación por el cambio de C por T Mutación puntual más frecuente De sa m ina c ión De sp urina c ión Dím e ros d e tim ina Mé tod os d e re p a ra c ión p or e sc ic ión Re p a ra c ión p or e sc isión Re p a ra c ión p or e sc isión d e Re p a ra c ión p or e sc isión d e b a se s Ap a re a m ie nto inc orre c tos d e nuc le otid os Re p a ra c ión p or e sc isión d e b a se s 1 Re c onoc im ie nto Una DNA glucos ilas a reconoce y elim ina la bas e dañada del DNA. 2 Corte d e la c a d e na Una AP endonucleas a corta el enlace fos fodiés ter en el s itio de la bas e elim inada. 3 Inse rc ión d e la b a se Una DNA polim eras a ins erta la bas e correcta en el es pacio vacío. 4 Lig a d ura Una DNA ligas a s ella el hueco en la cadena de DNA, com pletando la reparación. Reparación por escision apareamientos incorrectos Durante la replicación Reparación por escision de nucleotidos Distorsión de la forma normal del DNA (aductos químicos) Reparación por escision de nucleotidos Repara dímeros de timina - timina Reparación por escisión de nucleotidos Un dímero timina-timina, es reconocido por un complejo de proteínas XP-C (proteína C de la xerodermia pigmentosa) y 23B (paso 1). Luego, este complejo recluta el factor de transcripción TRIH, cuyas subunidades helicasa, con energía procedente de la hidrólisis del ATP, desenrollan parcialmente la doble hélice. Después, proteínas XP-G y RPA se unen al complejo, y desenrollan aún más y estabilizan la hélice hasta que se forma una burbuja de alrededor de 25 bases (paso 2). Luego, XP-G (que ahora actúa como una endonucleasa) y XP-F, una segunda endonucleasa, cortan la hebra dañada en puntos separados por 24- 32 bases a cada lado de la lesión (paso 3). Esto libera el fragmento de DNA con las bases dañadas, que es degradado a mononucleótidos. Por último, la brecha es rellenada por una DNA polimerasa exactamente como en la replicación del DNA, y la muesca restante es sellada por una DNA ligasa (paso 4) Re p arac ión p or e sc isión d e nuc le ótid os Re c onoc im ie nto Proteína s com o XPC y XPA reconocen la les ión en el DNA. Ap e rtura d e l DNA La s proteína s TFIIH y XPB a bren la doble hélice del DNA a lrededor del da ño. Exc isión d e l DNA La s proteína s XPF y ERCC1 corta n el DNA a a m bos la dos del da ño. Sínte sis y lig a d ura Una DNA polim era s a rellena el hueco y una DNA liga s a s ella la ca dena. rup tura s d e la d ob le he b ra d e DNA Las rupturas de la doble hebra de DNA (DSB) s on daños graves que pueden ocurrir en el DNA, afectando ambas hebras. Es tas rupturas pueden s er caus adas por varios factores , como la radiación ionizante, los productos químicos y los radicales libres. Re p a ra c ión p or c orte s e n la d ob le he b ra d e DNA Re p a ra c ión p or Re p a ra c ión p or unión d e re c om b ina c ión e xtre m os no hom ólog os hom ólog a Utiliza la copia intacta de DNA Une los extremos rotos s in como molde para reparar el utilizar un molde, lo que puede corte. generar mutaciones. Me c a nism o d e re p a ra c ión p or re c om b ina c ión hom ólog a (HR) Re c luta m ie nto d e p rote ína s d e re p a ra c ión 1 La s proteína s cla ve de la repa ra ción por recom bina ción hom óloga s e ens a m bla n en el s itio de la ruptura , form a ndo un com plejo de repa ra ción. 2 Inva sión d e la he b ra Una hebra de DNA de la ruptura inva de la hebra hom óloga inta cta , form a ndo una es tructura interm edia que perm ite copia r inform a ción Sínte sis y re p a ra c ión 3 genética del DNA inta cto. Se utiliza el DNA inta cto com o pla ntilla pa ra s intetiza r un nuevo tra m o de DNA, replica ndo la inform a ción perdida. Es te proces o repa ra la ruptura. Re p a ra c ión d e una rup tura d e d ob le he b ra m e d ia nte re c om b ina c ión hom ólog a 3´ 5´ 3´ 5´ 5´ 3´ 3´ 5´  Re p a ra c ión d e una rup tura d e d ob le he b ra m e d ia nte re c om b ina c ión hom ólog a 5´ 3´ 5´ 3´ 3´ 5´ 3´ 5´ 3´ 5´ 3´ 5´ Ocurre entre la fase S y G2 Re p a ra c ión d e una rup tura d e d ob le he b ra m e d ia nte re c om b ina c ión hom ólog a 5´ 3´ 5´ 3´ 3´ 5´ 3´ 5´ 3´ 5´ 3´ 5´ ComplejoMre11,actúacomoexonucleasa dirección5Ô ->3Ô  Re p a ra c ión d e una rup tura d e d ob le he b ra m e d ia nte re c om b ina c ión hom ólog a RPA 5´ 3´ 5´ Mre11 3´ 3´ Mre11 5´ 3´ 5´ 3´ 5´ 3´ 5´ Evitaelapareamientonodeseadodelashebrassencillas  Re p a ra c ión d e una rup tura d e d ob le he b ra m e d ia nte re c om b ina c ión hom ólog a 5´ 3´ 5´ 3´ Rad51 3´ 5´ 3´ 5´ 3´ 5´ 3´ 5´ Participaenlainvasióndelahebradelacromátidanohermanahomóloga  Re p a ra c ión d e una rup tura d e d ob le he b ra m e d ia nte re c om b ina c ión hom ólog a 5´ 5´ 3´ Rad51 3´ 5´ 3´ 5´ 3´ 5´ FormacióndedosestructurasdeHolliday Re p a ra c ión d e una rup tura d e d ob le he b ra m e d ia nte re c om b ina c ión hom ólog a 5´ 5´ 3´ 3´ 5´ 3´ 5´ 3´ 5´ Re p a ra c ión d e una rup tura d e d ob le he b ra m e d ia nte re c om b ina c ión hom ólog a 5´ 3´ 3´ 5´ 3´ 5´ 3´ 5´ Re p a ra c ión d e una rup tura d e d ob le he b ra m e d ia nte re c om b ina c ión hom ólog a Una replicación colaps ada s e produce cuando hay una ruptura del es queleto fos fodiés ter (mues ca) de una de hebra de DNA. La aus encia de enlace fos fodiés ter caus a que la helicas a s e s epare de las hebras plantillas y termine la replicación. Me c a nism o d e re p a ra c ión d e unión d e e xtre m os no hom ólog os (NHEJ) 3´ 5´ 3´ 5´ 5´ 3´ 3´ 5´ Nohaypresenciadeunacromátidanohermanaparareemplazar elfragmentoperdido  Me c a nism o d e re p a ra c ión d e unión d e e xtre m os no hom ólog os (NHEJ) Ku Ku Ku70 Ku70 80 80 5´ 3´ 3´ 5´ LasproteínasKuformanunheterodímeroconlassubunidades70y80.LascualesÛ llamanÛ alaproteínaDNA-PK, formandouncomplejoqueunelosfragmentosrotos Me c a nism o d e re p a ra c ión d e unión d e e xtre m os no hom ólog os (NHEJ) 5´ Ku Ku 3´ Ku70 Ku70 80 3´ 80 5´ El complejoeliminavariosnucleótidosdeladoblehebra 5´ 3´ 3´ 5´ Me c a nism o d e re p a ra c ión d e unión d e e xtre m os no hom ólog os (NHEJ) Re c onoc im ie nto y unión d e e xtre m os Las proteínas NHEJ reconocen los extrem os rotos y s e unen a ellos. Es te proces o inicia la reparación, as egurando que las ruptura s s e una n. Proc e sa m ie nto d e e xtre m os Los extrem os de la ruptura s e proces an y s e preparan para la unión. Es to incluye elim inar bas es dañadas y unir los extrem os correctam ente para ga ra ntiza r una unión precis a. Unión d e e xtre m os Los extrem os de la ruptura s e unen, res ta ura ndo la integrida d del DNA. Es ta unión, a unque rá pida y eficiente, puede producir m uta ciones s i ha y pérdida de inform a ción genética. Lista d e g e ne s a soc ia d os a e fe c tos e n la re p a ra c ión d e l DNA 1 Ge ne s d e re p a ra c ión p or 2 Ge ne s d e re p a ra c ión d e e sc isión d e b a se s a p a re a m ie ntos inc orre c tos Genes XP (Xeroderma pigmentos um), Genes como MLH1, MSH2 y MSH6 como XPC, XPA, XPG y ERCC1, s on crucia les pa ra la elimina ción de pa rticipa n en la elimina ción de ba s es s egmentos de DNA da ña dos da ña da s del DNA 3 Ge ne s d e re c om b ina c ión 4 Ge ne s d e re p a ra c ión p or hom ólog a unión d e e xtre m os no hom ólog os Genes como BRCA1, BRCA2, ATM y RAD51 juega n un pa pel funda menta l Genes como LIG4, XRCC4 y DNA-PKcs en la repa ra ción de ruptura s de doble s on es encia les pa ra la unión de ca dena del DNA extremos de DNA rotos s in neces ida d de un molde. Me c a nism os d e re p a ra c ión d e l DNA Reparación por es cis ión de bas es Elim ina bas es dañadas o (BER) m odificadas del DNA. Reparación por es cis ión de Elim ina s egm entos de DNA nucleótidos (NER) dañados , com o los dím eros de tim ina inducidos por la radiación UV. Reparación por recom binación Utiliza una copia intacta del DNA hom óloga (HR) com o m olde para reparar rupturas de doble cadena. Reparación por unión de extrem os Une los extrem os rotos de DNA s in no hom ólogos (NHEJ ) un m olde, lo que puede res ultar en m utaciones. Im p orta nc ia d e la re p a ra c ión d e l DNA Ma nte nim ie nto d e la inte g rid a d Prote c c ión c ontra e l c á nc e r g e né tic a La reparación defectuos a del DNA Previene m utaciones que pueden puede aum entar el ries go de cáncer. conducir a enferm edades. Pre ve nc ión d e e nfe rm e d a d e s Enve je c im ie nto sa lud a b le ne urod e g e ne ra tiva s La reparación del DNA es crucial para Las m utaciones en los genes de m antener la s alud celular y retras ar el reparación del DNA pueden contribuir a envejecim iento. enferm edades neurodegenerativas. Ap lic a c ione s d e la re p a ra c ión d e l DNA 1 De sa rrollo d e fá rm a c os 2 Te ra p ia s g é nic a s c ontra e l c á nc e r La reparación del DNA puede Inhibir la reparación del DNA en utilizars e para corregir las células canceros as puede m utaciones genéticas caus antes aum entar s u s ens ibilidad a la de enferm edades. quim ioterapia. 3 Dia g nóstic o m ole c ula r 4 Ing e nie ría g e né tic a El anális is de los genes de Las técnicas de reparación del reparación del DNA puede ayudar DNA s e utilizan para m odificar a predecir el ries go de des arrollar genes y crear organis m os cáncer y otras enferm edades. genéticam ente m odificados. De sa fíos y futuro d e la re p a ra c ión d e l DNA La inves tigación en reparación del DNA enfrenta des afíos importantes , como la complejidad de las vías de reparación y la neces idad de des arrollar terapias más es pecíficas y eficientes. El futuro de es te campo ofrece una gran promes a para el des arrollo de nuevas es trategias para combatir enfermedades y promover la s alud humana.