Psicobiología (1) PDF - Resumen de Comunicación Intercelular

Tema 5.1 Comunicación intercelular Las neuronas de los animales, funcionan casi igual que la de los humanos traduciendo las señales que les llegan en corriente electrica en impulsos nerviosos. Los circuitos nerviosos permiten diferenciación - Se forman por conexiones entre células...

Tema 5.1 Comunicación intercelular Las neuronas de los animales, funcionan casi igual que la de los humanos traduciendo las señales que les llegan en corriente electrica en impulsos nerviosos. Los circuitos nerviosos permiten diferenciación - Se forman por conexiones entre células nerviosas - No tienen que ser permanentes Tipos de comunicación intercelular según la naturaleza de la señal (Célula que recibe la señal = Diana) Eléctricas: Cambios en el potencial de membrana Químicas: - Secretadas por las células hacia el espacio extracelular - Responsables de la mayoría de las comunicaciones intercelulares Tipos de comunicación intercelular según la distancia entre las células Gap Juntions: (menor distancia) conecciones entre células adyacentes, transfieres señales eléctricas y químicas Señales Dependientes de Contacto CAMS: Necesitan de → interacción de moléculas de membrana sobre las células, transfieren señales en ambas direcciones Comunicación Autocrina y Paracrina: Neutroansmisión, - Señales paracrinas son secretadas por una célula y difunden hasta células cercanas. - Señales autocrinas actúan sobre la misma célula que la secretó. - Neurotransmisores: señales químicas liberadas por neuronas que difunden a lo largo de un pqequeño espacio hasta la Diana, tmb señales eléctricas. A larga Distancia: Endocrino - Hormonas → secretadas a la sangre por glandulas endocrinas o células, solo responden las células Diana con receptores para esa hormona. -Neurohormonas → liberadas por neuronas. Sistema Endocrino. Hormonas 3 Tipos de hormonas → naturaleza química  Peptídicas Derivadas de animoácidos Esteroides (del colesterol) La mayoría -Médula adrenal -Sexuales (catecolaminas) -Corteza adrenal -Tiroides -Melatonina - Hormonas tiroideas(T3 y T4) Catecolaminas Adrenalina o epinefrina (A) Dopamina (DA) Noradrenalina o norepinefrina (NA). Las hormonas se sintetizan en las células endocrinas: 2 grupos Peptídicas y catecolaminas: Almacenan dentro de vesículas y se liberan cuando la glándula es estimulada ( no → atravesar la membrana) Receptores de membrana Derivadas del colesterol y tiroideas: Se sintetizan cuando la glándula es estimulada y se liberan inmediatamente ( Cuando se sintetizan van a la sangre, unidas por una proteína transportadora, actúan más lente pero pueden entrar al ADN) Receptores intracelulares y/o de membrana Hormonas esteroides, derivadas del colesterol: Lipofílicas y pueden entrar al interior de la célula diana Receptores citoplasmáticos o nucleares (la mayoría), en algunos casos los hay de membrana. Pueden Activar al DNA para la síntesis de proteínas. Actúan lentamente. Tienen una vida media más larga. Si las hormonas se liberan mucho o en poca cantidad → enfermedades o transtornos de la conducta - Hipotiroidismo: menor producción de la tiroides - Hipertiroidea: mayor “ “ “ Tema 5.2: Transmisión sináptica Sinapsis: lugar de comunicación entre una neurona y otra célula Presináptico—> Postsináptico Tipos de sinapsis según la proximidad entre los elementos pre y postsináptico. Sinápsis Eléctrica: pegados Gap Juntions Las células, están adheridas (gap juntions) en el lugar por dónde se comunican. Las gap juntios = canales anchos,dejan pasar en ambas direcciones, iones y pequeñas moléculas. típicas de invertebrados, los vertebrados → en menor cantidad que las químicas, para la sincronización de neuronas de una misma población Sinápsis Química: Separados por un pequeño espacio → hendidura sináptica -Presináptico: Botón o pie terminal, mitocondrias, citoesqueleto, vesículas sinápticas, zona densa o zona activa, autorreceptores -Postsináptico: Zona densa, receptores postdinápticos. - Hendidura sináptica: Matriz extracelular. - Astrocitos adyacentes (Sinapsis tripartita) Tipos de sinápsis según cómo se comuniquen entre sí las neuronas Neurotransmisores: sustancias químicas liberadas, que difunden a lo largo del espacio extracelular hasta las células diana Neurotransmisores difusibles (gases y derivados de lípidos), se sintetizan cuando la neurona es estimulada y se liberan inmediatamente. Vida de un neurotransmisor: 1 Síntesis: - Pequeño tamaño y difusibles: en cualquier lugar de la neurona - Peptídicos: en el soma 1 Almacenamiento de neurotransmisores de pequeño tamaño  Almacenamiento en vesículas de neurotransmisores de pequeño tamaño no difusibles Almacenamiento de neurotransmisores peptídicos Tipos de vesículas: Vesículas grandes: ---> péptidos neuromoduladores Vesículas pequeñas: → 1 neurotransmisor pequeño 2 Liberación → Exocitosis calcio dependiente 1. Llega → potencial de acción al botón terminal 2. En lugar de abrirse canales de sodio voltaje dependientes, se abren canales de calcio voltaje dependientes. 3.Entra Ca2+ 4. El calcio se une a la calmodulina. 5. El complejo calcio calmodulina activa a proteínkinasas que fosforilan proteínas del botón terminal 6. Se provoca la exocitosis del neurotransmisor. -El almacenamiento y la liberación de los neurotransmisores – desde el botón terminal. -hay neuronas – liberan desde varicosidades (abultamientos a lo largo del axón que contienen vesículas llenas de neurotransmisores). -Soma y las dendritas – liberar pequeñas cantidades 4.1 Acción Sobre los Receptores (núcleo, citosol, membrana) 4 Tipos (solo vemos 2) Inotropos:Canal dependiente de ligando, cuando se abre cambia el voltaje de la membrana Metabotropos: Cambios → metabolismo, asociados a proteína G Proteína G: se mueve por la cara interna de la membrana haste que algo le atrapa cuando se activa: 1. Abrir canales (ligando) iónicos en la membrana PEPs o PIPs 2. Alterar la actividad encimárica→ sintetizar segundos mensajeros Acción de la proteína G: Componentes implicados Receptor metabotropo asociado Proteína G: 3 subunidades Proteína efectora: enzima ( catalizan la síntesis del segundo mensajero) Síntesis de segundos mensajeros: Etapas Tipos de proteínas G y de segundos mensajeros Gs: Estimulan a la adenilato cicla Gi: Inhiben a la adenilato ciclasa Gq: Activa a la fosfolipasa C Vía dependiente del AMPc Si la proteína Gs activada, actúa sobre la adenilil ciclasa, la adenilil ciclasa convierte ATP en AMPc. 1. Molécula señal se une al receptor y se acopla la proteína G 2. La proteína G activada actua sobre adenilil ciclasa (enzima amplificadora) 3. La adenilil ciclasa convierte ATP en AMPc 4. AMPc activa la protein cinasa A (se activa cuando una proteína fosforila a otra) 5. La protein cinasa A fosforila determinadas proteínas → respuesta celular amplificada. Vía dependiente del Ip3/DG 1. Activación de la proteína Gq → proteína G con GTP 2. Se une a la fosfolipasa C y la activa → que rompe IPP2 3. Se sintetizan 2 segundos mensajeros (a partir de lípidos) DG (diacil glicerol) y IP3 (inositol trifosfato) DG → se queda en la membrana → activa directamente la protein cinasa C → fosforila proteínas → cambia su forma y su función IP3 → va al citoplasma cantidad de calcio → bombas que sacan calcio al exterior o metiéndolo en el REL→ canales de calcio dependientes de ligando→ se abren cuando se une a él el IP3 → sale calcio desde el REL al citoplasma dnd esta la proteína calmodulina (afinidad por el calcio) el calcio a esta → se forma el complejo Calcio-Calmodulina → activa a la protein kinasa calcio calmodulina dependiente → fosforila proteínas → cambia su forma y función Inactivación del neurotransmisor Extracelular: por enzimas asociadas al lado externo de la membrana postsináptica. Recaptación por la neurona: reciclaje, degradación Captación por astrocitos: degradación en su interior Farmacología -Agonista: Se une al receptor y lo super activa (se hace pasar por un neurotransmisor) -Agonista Inverso -Antagonista: se una al receptor y evita que se sinteticen ( que no se activen), liberen neurotransmisores -Neuromoduladores: aumentan (positivo) o disminuyen (negativo) la acción de los neurotransmisores Tema 5.3: Neurotransmisión Canales Iónicos Cuando aumenta la concentración de iones aumenta su flujo a través del canal (a favor de gradiente elecroquímico) hasta un punto en el cual se saturan y fluyen a la misma velocidad (velocidad máxima) Canales Activos: canal fuga de K+ Canales Activales: Canales dependientes de ligando (además de canal es receptor) Canales dependientes de voltaje, canales activados por estrés Canales dependiente de Ligando: Ionotropos, + en el soma y dendritas Canales dependientes de voltaje: + en el axón Canales activados por estrés: permiten la audición Potencial de Membrana: medio extracelular → composición química y eléctrica al medio intracelular. Gradiente de Concentración de + concentración a - Moverse a favor de gradiente electroquímico: - Cargas del = signo → repelen - Cargas de signo→ se atraen Se produce electricidad por el movimiento de los iones (a través de la membrana) Cómo es el gradiente electroquímico en las células - El interior de las células → gran carga negativa (por la presencia de proteínas, aminoácidos, fosfatos, etc,) no pueden fluir al exterior. - Cuando→ equilibrio → concentraciones de potasio dentro de la célula son + que fuera. Diferencia de potencial entre el interior y el exteriór → interior → negativo con respecto al exterior. Potencial de membrana en Equilibrio Iones positivos → sodio y calcio no pueden fluir a través de la membrana porque no tienen canales de fuga → muy poco concentrados en el interior y muy concentrados en el exterior. Al cloro (negativo) → en equilibrio → mas concentrado fuera que dentro ( lo contrario q al potasio) Potencial de membrana en Reposo ( membranas no son estimuladas, más negativo que el de equilibrio) muchísimas bombas de sodio-potasio funcionando constantemente → sacan, del poco sodio que hay dentro de la célula, tres iones y meten dos iones de potasio, en contra de gradiente electroquímico, se consume una molécula de ATP cada vez 2 polos Las cargas a ambos lados de la membrana se atraen → formando dos polos. Polo negativo → cara interna positivo → externa Potenciales Postsináptico (PP) “ligandos” actúan sobre receptores → canales asociados a él se abren → potencial de membrana cambia a PP -Exitador (P.E.P): interior se hace más positivo, ej canales de sodio -Inhibidor (P.I.P): interior + negativo, ej canales de cloro, potasio Características de los PP - Se propagan - Amplitud disminuye con el tiempo y a medida que se propagan - Se suman en el espacio ( lugar distinto) y en el tiempo ( mismo lugar) (los signos tmb se suman) Potencial de Acción — cambio muy rápido del potencial de membrana desde su valor en reposo hasta un valor positivo y la recuperación del potencial en reposo Los PPs (PEP y PIP) que se han producido en las dendritas y soma, viajan al axón. En el cono axónico los PP llegan integrados → PP resultante, depende del resultado se produce → un potencial de acción Valor Umbral →Si la suma de los PPs en el cono = PEP y de un valor determinado → PA (se tiene que llegar a esa despolarización mínima) despolarización mínima = Valor umbral → se propaga por el axón → desde el cono hasta el botón terminal → liberación de neurotransmisores Fases del PA 1. Despolarización: Apertura de canales de Na+ voltaje dependientes (membrana +) 2. Repolarización: Apertura de canales de K+ voltaje dependientesm (membrana vuelve a ser negativa) 3. Hiperpolarización: valor umbral→ abren + canales de sodio → proceso de retroalimentación positiva → cuando se llega al voltaje → canales de sodio se cierrany se abren unos de potasio → la célula se vuelve + negativa → cuando llega al reposo tarndan en cerrarse. 4. Recuperación del potencial de membrana. Canales responsables del PA Canales de potasio voltaje dependientes Canales de sodio voltaje dependientes -Cerrado -Abierto -Cerrado inactivado: a 40 mimi voltios → inactivos, pasa un tiempo para que se cierren y puedan set activados Características del PA Ley del todo o nada: Si llega al umbral sigue y no se para  Periodos refractarios - Absolutos: neurona no puede disparar (no responde) pq los canales de sodio están inactivos - Relativos: neurona puede responder, si el estímulo supera el umbral Conducción del PA 1. Unidireccional, desde el cono axónico hasta los terminales. 2. Viaja más rápido - Cuanto mayor sea el diámetro del axón. - En los axones mielinizados: viaja saltando de nódulo de Ranvier en nódulo ( conducción saltatoria)  Exocitosis Calcio Dependiente Botón terminal→ se abren canales de calcio→ calcio entra en la célula→ se encuentra con la proteína calmodulina→ el calcio se une a esta (hasta 4 ca++) → proteína activa una protein cinasa ca++/ calmodulina dependiente→ añade fosfatasa las proteínas que están ancladas en el botón→ las vesículas se sueltan y van hacia la zona ¿(denda) ? del botón y por exocitosis se libera el neurotrasmisor Tema 5.4 Neurotransmisores 1.ACh Acetilcolina Síntesis: hay que ingerirla, se sintetiza dentro de las mitocondrias y después en el citoplasma, se libera con un PA al botón terminal con la exocitosis de calcio dependiente, una vez liberados actúan sobre proteínas Regulación de la Síntesis: una enzima no saturada, la síntesis → regulada por el estado de la enzima y por la biodisponibilidad de colina. Almacenamiento en Vesículas, Liberación por exocitosis calcio dependiente Inactivación -Extracelularmente, por acción → Acetilcolinesterasa→ la rompe en colina (50% se recicla) y ácido Receptores proteínas de membrana, su función depende del receptor al que se une -Nicotínicos: Ionotropos → Asociados a canal de Na+ - Muscarínicos: Metabotropos 3 Sistemas 1. Unión neuromuscular 2. SN Autónomo: Glándulas del sistema nervioso autónomo → el control de la musculatura lisa (vasos sanguíneos, intestino, glándulas, pupilas, esfínteres) 3. SNC Interneuronas: (pequeñas) → aprendizaje, memoria, sueños  4. SNC Neuronas de proyección: Conducta motora → aprendizaje, memoria (desde el Núcleo Basal de Meynert a la corteza) ( en el alzheimer son las 1ª en morir, pq se relacionan con la memoria) Transtornos: Alzheimer neurodegenerativa, gravedad determinada por cuatro factores: Número de enfermos (400.000 en España). Duración media de la enfermedad (10 años). Gastos sanitarios. Grandes repercusiones psicosociales en la familia y en los cuidadores. El enfermo pierde progresivamente la memoria y la razón. Análisis postmortem: -Pérdida de neuronas colinérgicas en los núcleos telencefálicos, Comienza con el núcleo basal de Meynert. -Células con desorganización neurofibrilar. - Formación de placas seniles o neuríticas. Acúmulos de lípidos y proteínas. Teorías: Beta-amiloide → mal plegadas → neurona no puede reponerlas → células terminan muriendo TAU → proteínas asociadas a microtúbulos Farmacología 2.Monoaminas Catecolaminas → Dopamina (DA) y Noradrenalina (NA) Serotonina Histamina 2.1Dopamina (DA) Síntesis L-Tirosina: Penetra en las neuronas por transporte activo Regulación de la síntesis → Tirosina hidroxilasa → factor limitante, es una enzima saturada: inhibición por producto final→ fosforilación de la enzima la activa, acción sobre autoreceptores la inhibe. Almacenamiento en vesículas Se puede sintetizar en toda la neurona. Cuando la DA se sintetiza en el citoplasma, es incorporada a las vesículas sinápticas a través de la acción de los transportadores de monoaminas vesiculares de tipo 2 (VMAT2) que concentran DA dentro de las vesículas a través de una bomba ATP-protón dependiente. Las vesículas se acumulana en las varicosidades y en el terminal axónico. Vesículas pequeñas: DA + ATP. Las vesículas grandes: DA + colecistoquinina (neuromodulador) Liberación por exocitosis calcio dependiente Inactivación 1.Extracelularmente: por la enzima COMT 2. Captación por astrocitos 3. La principal vía es por recaptación presináptica En el catabolismo de la DA intervienen tres enzimas: La aldehído deshidrogenasa (ALDH), la catecol-O-metil transferasa (COMT) y la monoaminooxidasa(MAO) (membrana extracelular de las mitocondrias) Receptores: asociados a la síntesis de segundos mensajeros Procesos Asociados Conducta motora, Motivación, Producción de leche, Sueño, Humor, Atención, Aprendizaje Sistemas Mesolimbocortical→ esquizofrenia Nigroestriatal→ desde la sustancia negra al estriado, procesos motores, parkinson Transtornos asociados 1.Parkinson Neurodegeneración neuronas DA nigroestriatales. Incidencia aumenta con la edad. Tres síntomas (4 síntomas del Parkinson): Hipoquinecia, temblor rigidez e inestabilidad postural pérdida de aproxe el 80% de la dopamina estriatal para que aparezcan los síntomas. 2.Recompensa y placer. Adicciones Los mecanismos psicológicos y de conducta ligados a la motivación y recompensa→ claves para la supervivencia. papeles importantes en el estímulo para la alimentación, la reproducción y el aprendizaje, haciendo que el sujeto → a satisfacción al realizar actividades como ingesta de comida y la aproximación afectiva y sexual. La recompensa o gratificación → propio circuito neuronal. Las drogas de abuso activan este circuito → anormalmente intensa, induciendo el aprendizaje de conductas de consumo de droga y reforzando los estímulos que desencadenan dicho consumo. La dopamina es la que nos mueve a actuar, se libera para conseguir algo, ya sea evitar un mal o alcanzar un bien. la dopamina regula la motivación, provocando que los individuos se pongan en marcha y perseveren para conseguir un objetivo. 3.Esquizofrenia Dos tipos de síntomas: Negativos: Temor y retracción social. Positivos: Alucinaciones (1%) de la población. Puede tener componentes hereditarios Relacionada con trastornos de la neurotransmisión dopaminérgica en los lóbulos frontales. Tratamiento farmacológico: Neurolépticos. 2.2 Noradrenalina Síntesis, almacenamiento y liberación Se sintetiza a partir de la dopamina en las neuronas noradrenérgicas → regulada, fundamentalmente, por la TH Dentro de las vesículas se encuentra la enzima DβH (dopamina beta hidroxilasa) que transforma la dopamina en noradrenalina. Se necesita ácido ascórbico y O2. Inactivación de la noradrenalina mecanismos: 1.- El principal→ recaptación mediante el transportador NET que necesita Na+ y saca K+ La NET tb tiene afinidad por la dopamina en regiones donde concurren ambos neurotransmisores (ejem. Corteza frontal) 2.- Inactivación enzimática intraneural debida a las enzimas MAO (sobre todo MAO A) y COMT, dando lugar al metabolito Metoxi-hidroxifenilglicol (MOPEG) 3.- Una parte es metabolizada en la hendidura sináptica por la COMT Sistemas NAérgicos Núcleos pontinos A1-A7, más importante → locus coeruleus (A6) Las vías son un sistema de inervación difuso que va a todo el cerebro excepto ganglios basales. Una misma terminación puede regular al tiempo regiones distantes: papel en de modulación sincrónica. 2 grandes tractos: Vía Noradrenérgica Dorsal (loccus coeruleus) Vía Noradrenérgica Ventral. Nucleos pontinos que inerva el hipotálamo y médula. Funciones 1. Orientación global del cerebro hacia estímulos internos y externos. 2. Papel en ciclo vigilia-sueño 3. Aprendizaje y memoria. 4. Control central de estímulos nociceptivos Si su actividad tónica es elevada , el locus coerulus → nivel cerebral de alerta indefinido (estrés permanente) y poco enfocado hacia estímulos novedosos. Transtornos Hiperexcitabilidad Hiperactividad Depresión 2.3 Serotonina 5Ht Neurotransmisor monoaminérgico, sintetizado → neuronas serotoninérgicas (SNC) y células del tracto intestinal (enterocromafines) Transportado al cerebro → transportadores de aminoácidos neutros. La cantidad de triptófano en cerebro factor limitante de la síntesis de 5-HT Almacenamiento y Liberación Almacenada → botón terminal en vesículas sinápticas Liberada tras la llegada del potencial de acción por un proceso de exocitosis dependiente de calcio Inactivación Por un mecanismo de recaptación (SERT) seguido de la acción de la MAO-B que la transforma en ácido 5-hidroxi-indolacético Receptores Están asociados a proteína G que activan respuestas inhibitorias o excitatorias, excepción del 5-HT3, → receptor inotrópico Sistemas y procesos relacionados Desde los núcleos del Rafe hacia cerebro y hacia la médula espinal. Vía de la médula espinal → el procesamiento del dolor. Vía hacia el cerebro → control del estado de ánimo y con los sueños, conductas sexuales, apetito, control de la temperatura. Transtornos Depresión, Bulimia, Anorexia, Pánico, Fobias, Insomnio, Migraña Antidepresivos Reserpina: Antihipertensivo. IMAOs: Antidepresivos Antidepresivos tricíclicos: Inhibidores de la recaptación de monoaminas. Otros. Inhibidores selecticos o de la recaptación de NA o de 5-Ht (Fluoxetina=Prozac) Alucinógenos Datura estramonium, Bejuco-Ayahuasca, peyote, LSD Histamina HA Funciona como neurotransmisor, neuromoldulador y señalizador del sistema inmune Síntesis (concentración de L-histidina que atraviese la BHE controla la cantidad de histamina que se sintetice ya que la histamina no atraviesa la BH) -Acción de la metiltransferasa en la síntesis de histamina por descarboxilación de la histidina. -Se libera en neurotransmisión O fuera de sinapsis → difunde por tejido nervioso a zonas más alejadas (liberación extrasináptica). Inactivación extracelular e intracelular?? Catabolizada por la histamina-N-metiltransferasa y por la MAO-B. Receptores modulando liberación de otros neurotransmisores como la ACh y la NA. Impiden la entrada de Ca++ y abren canales de K+. Tienen actividad constitutiva→ siempre tiene cierta actividad → aumenta en presencia de histamina. H4: en estudio Sistemas y procesos asociados En el cerebro es liberada por neuronas del núcleo tuberomamilar hacia casi todo el cerebro y sobre todo de día. -Modula la liberación de otros neurotransmisores (mediante su interacción con los receptores presinápticos) -Regula la función de la glía Liberada por células del sistema inmune Liberada por células gástricas e intestinales Farmacología Narcolepsia: Reducción acción histamina sobre autorreceptores para aumentar su liberación Agonistas H1 y H2 y antagonistas H3: Tratamiento hiperinsomnia Agonistas H3: tratamiento Insomnio 3. Aminoácidos 3.1 Glutamato: + abundante, cualquier sitio de la neurona Síntesis Glucosa → precursor más importante para la síntesis de ácido glutámico en el sistema nervioso Otra fuente es la glutamina sintetizada dentro de los astrocitos a partir del glutamato. Inactivación Tras la liberación en la hendidura sináptica, una pequeña porción de glutamato → reincorpora a la neurona presináptica; la mayor parte → transporta → transportadores de glutamato EAAT1 y EAAT2 ( Transportador Excitador de Aminoácidos) en astrocitos. El glutamato se transforma en glutamina dentro de un astrocito, requiere ATP y amoniaco y es catalizada por la glutamina sintetasa. La glutamina→ exporta a las neuronas Receptores -Metabotrópicos Inotrópicos, rápidos→ PEP Lentos→cuando se une glutamato no se abren del todo Funcionamiento del Receptor 1. Se libera el glutamato 2. Se une a receptores NMDA y no NMDA 3. Sólo se abren los no NMDA y entra Na+, se desporaliza la membrana. 4. Se libera el magnesio que estaba atravesado en el canal 5. Entra Ca++ Glutamato y la glicina → coagonistas obligatorios de los receptores NMDA → controlan la actividad del receptor, dependiente de la concentración. En las sinapsis excitatorias del cerebro y la médula espinal→ glutamato se libera en breves impulsos transitorios desde las terminales presinápticas, la glicina se origina en varias fuentes, predominantemente en la glía Actividad de los transportadores de glicina establece los niveles de reposo de la glicina ambiental Sistemas La mayoría de la corteza. Los ganglios basales. Vías sensoriales Procesos relacionados con los receptores NMDA Fundamentales para los procesos de plasticidad → modifica la eficacia sináptica cómo la potenciación y la depresión a largo plazo. La PLP → activación de larga duración debido a la coincidencia de dos o más estímulos. 3.2 GABA inhibidor + abundante, glutamato→ transforma en GABA→ se mete en vesículas Síntesis 1.El glutamato puede estar ya en la neurona (mitocondrias) 2. Se transforma (mediante la GAD) en GABA que 3. Se transporta al interior de vesículas. 4. Cuando llega un PA al botón terminal se libera por exocitosis. 5. Puede ser recaptado por la neurona y revesiculado o captado por los astrocitos, dentro de los cuales 6. Se transforma en glutamato y 7. éste en Gluamina que 8. puede ser transferida a la neurona como fuente de glutamato Liberación e Inactivación Una vez liberado en la hendidura sináptica, GABA es absorbido principalmente por los astrocitos y convertido succinato semialdehído, succinato e ingresa en el ciclo de Krebs Receptores 1. GABA A Ionotropo, asociado a canal de cloro→ PIP (inhibidor + importante) otros sitios de unión para moduladores positivos: 1. Barbitúricos 2. Benzodiacepinas 3. Esteroides. 4. Alcohol 2. GABA B Metabotropo, asociado a Gi. La unión del GABA produce la inhibición de síntesis de AMPc, aumentando la permeabilidad del potasio y disminuyendo la del calcio Sistemas Las neuronas gabaérgicas → todo el SNC tanto como interneuronas como en neuronas de proyección Transtornos 1. Epilepsia: Actividad desenfrenada de neuronas de la corteza. El lugar en que se produce se denomina foco epiléptico, hiperexcitación se puede propagar a otros lugares. 2. Ansiedad. 3. Síndrome de abstinencia al alcohol (delirium tremens) 4. Neuropéptidos (proteínas) Los1º descubiertos → hipotalámicos (vasopresina, oxitocina). Luego fueron descubiertos los péptidos opiáceos. Muchos péptidos encontrados en otros lugares (intestino, páncreas…) también, como neuropéptidos, en el cerebro (péptido vasoactivo intestinal, insulina…) -Constituyen el mayor grupo de sustancias para la comunicación célula-célula, como mensajeros hormonales, neurotransmisores y neuromoduladores, tamaño variable (3-40 aminoácidos). Se encuentran en cantidades más pequeñas que los neurotrasmisore de pequeño tamaño, péptidos son más potentes que los neurotransmisores clásicos por Actúan sobre receptores metabotropos Tardan más en inactivarse actúan como neuromoduladores, características,lenta degradación y amplia difusión → controlar grupos neuronales localizados incluso en puntos lejanos a los de su liberación. 5 Ctaregorías - Los péptidos cerebro/intestino. -Los péptidos opioides. - Los péptidos de la hipófisis. - Las hormonas liberadoras del hipotálamo. -Categoría general que contiene todos los demás péptidos que no se clasifican fácilmente Funciones 1. Nocicepción y analgesia. 2. Ingesta de alimentos 3. Regulación agua/sodio 4. Regulación de la reproducción y del comportamiento sexual 5. Emociones 6. Respuesta al estrés. Opioides: Desde el punto de vista farmacológico: Opiáceo → los productos derivados del opio entre ( morfina, codeína, tevaina, papaverina, etc) Opioide abarca sustancias endógenas o exógenas con afinidad por los receptores opioides (adicción al Opio en China) Síntesis almacenamiento, liberación e inactivación -Se sintetizan en el cuerpo de la neurona, son transportados por transporte axonal rápido hasta el botón terminal -Almacenados en vesículas grandes -Se inactivan extracelularmente mediante proteasas y difusión (proceso más lento que el de otros neurotransmisores) Se sintetiza en forma de largos prepropéptidos que son cortados dentro del aparato de Golgi. De un mismo prepropétido se pueden formar distintos neuropéptidos. Diferentes Neuropéptidos→ dependiendo de las peptidasas de cada tipo de neurona Endorfinas (16-31 aa), encefalinas (3 aa) y dinorfina (13 aa) Más potentes: activa sus receptores a concentraciones menores Sus receptores están asociados a proteína G pueden actuar como neuromoduladores Receptores para opioides (Mu) μ, abren canales de potasio (Delta) Δ, abren canales de potasio (Kappa) κ, cierran canales de calcio (Epsilon) ε (?) Mecanismo de acción para los Opioides 1.Unión del opioide a su receptor 2.Inhibición adenilato ciclasa 3.Disminución niveles AMPc 4.Impide la entrada de calcio. 5.Activa canales de K+, sale de célula hiperpolarización (disminuye la excitabilidad de la célula) 6.Bloqueo liberación neurotransmisores como glutamato, sustancia P (producen analgesia Sistemas Transtornos→ bases moleculares de la adicción Activación receptores opioides → seguida → proceso de desensibilización. Farmacología: Agonistas y antagonistas opiáceos Receptores μ: Analgesia supraespinal, Depresión respiratoria, Bradicardia, Miosis, Dependencia física, Disminución de la motilidad intestinal, Hipotermia, Sedación (efectos agonistas típicos) Sustancia P: Uno representativo de los péptidos no opiáceos, Implicado en la neurotransmisión del dolor. Potente despolarizante de larga duración (exitadores) Orexinas o hipocretinas 2 tipos: orexinas A (Acción orexigénica) y B (Vigilia y actividad)Derivan del mismo péptido precursor (preproorexina). Neuronas orexigénicas en área perifornical del hipotálamo. Proyectan a todo el cerebro. 5.Purinergicas (ATP y Adenosina) El ATP extracelular → neurotransmisor excitatorio rápido en diversas áreas del SNC Antes se pensaba que solo actuaba como una fuente de energía intracelular, ahora actúa como neurotransmisor, igual que la Adenosina Síntesis se sintetiza y almacena tanto en neuronas como astrocitos -se libera solo -se colibera con otros ( NA,DA,neuropéptidos etc) Almacenamiento ATP se almacena en vesícula pequeñas, se libera de manera dependiente de ca2+ Adenosina→ libera en depósitos citoplasmáticos no vesiculares→ mediante transportadores bididereccionales de nucleósidos Inactivación Extracelular por ectonucleotidasas Receptores Purinoceptores, 2 familias : P2X: Inototropos P2Y: acoplados a proteínas G P1: Presinápticos → adenosina producida por la descomposición ectoenzimática de ATP → receptores P1 presinápticos → inhibir liberación de neurotransmisores excitadores SNP y SNC -Unión neuromuscular purinérgica → representa la síntesis, el almacenamiento, la liberación y la inactivación de ATP. -El ATP, almacenado en vesículas en las varicosidades nerviosas, se libera por exocitosis → actua sobre los purinoceptores P2 postsinápticos en el músculo liso. -El ATP se descompone extracelularmente por las ATPasas y la 5′-nucleotidasa en adenosina, es absorbida por las varicosidades para volver a sintetizarse y restaurarse en las vesículas. -La adenosina actúa presinápticamente en los purinoceptores P1 para modular la liberación del transmisor. Si la adenosina se desamina se descompone aún más a inosina, la circulación la elimina.. Procesos Fisiológicos -Modula la liberación de neurotransmisores (mediante su interacción con los receptores presinápticos) -Regula la función de la glía -Implicado en la transmisión de sensaciones propioceptivas y nociceptivas en la médula espinal. -El ATP, además del glutamato, está involucrado en la potenciación a largo plazo en las neuronas CA1 del hipocampo → aprendizaje y memoria. Procesos Fisiopatológicos - Concentraciones altas → ATP contribuye a la fisiopatología iniciada después del trauma: remodelación del tejido nervioso tras accidente cerebrovascular, isquemia o trastornos neurodegenerativos (ASTROGLIOSIS). - Hipocampo de las ratas epilépticas crónicas muestra respuestas anormales al ATP→ mayor expresión de los receptores P2X 7 Farmacología Los estimulantes de la familia de las metilxantinas, como la cafeína, son antagonistas de los receptores de adenosina (P1). 6. Mensajeros Transcelulares difusibles (atraviesan la membrana, se pueden liberar en todas las direcciones) 6.1. Endocannabinoides -Término fitocannabinoide para los componentes naturales de la planta y endocannabinoide para los sintetizados en el interior de los animales→m ligandos endógenos de los receptores cannabinoides. -Todos los endocannabinoides son derivados de ácidos grasos poli-insaturados. Anandamida (N-araquidonil-etanolamida, AEA) y el 2-araquidonil-glicerol (2-AG), En el cerebro actúan como neuromoduladores. Síntesis, liberación y almacenamiento No se almacenan -Generados a partir de sus precursores, cuando son necesarios y liberados inmediatamente. -Una vez la liberación los endocannabinoides → rápidamente desactivados mediante recaptación celular y metabolización. -El metabolismo de la anandamida y del 2-AG ocurre + por hidrólisis enzimática por parte de la amido-hidrolasa de ácidos grasos (FAAH) y de la monoacilglicerol-lipasa (sólo en el caso del 2-AG). Receptores CB1 y el CB2: metabotropos (Gi). en el SNC (cerebro y médula espinal, tejidos y órganos periféricos. Procesos Relacionados Memoria, Apetito, Función inmune, Analgesia, Sueño 6.2 Óxido nítrico ( NO) Tipos NOS constitutiva: Siempre presente, sólo debe activarse → presencia de Ca++. Se encuentra en condiciones normales. NOS inducible: Ciertas condiciones patológicas (infecciones, lesión) inducen su síntesis y funciona hasta que sea degradada Efectos opuestos Neuroprotector: Aumenta el flujo de sangre, disminuye la permeabilidad de los receptores NMDA. Neurotóxico: Disminuye la actividad de la cadena respiratoria, la síntesis de ATP, alteraciones del ADN, al reaccionar con grupos O2 , se originan radicales libres (peroxinitritos) Neuroprotección por inactivación de receptores NMDA 6.3 Monóxido de carbono (CO) Se forma en el cuerpo → enzima hemooxigenasa → responsable de la degradación de los grupos hemos procedentes de los glóbulos rojos viejos. Se ha encontrado esta enzima (la hemo oxigenasa 2) en neuronas específicas en las que se sintetiza CO 6.4 Sulfuro de hidrógeno Gas tóxico pero → en nuestro organíamo→ funciones esenciales sobre procesos fisiológicos, ej: reducción arterial y regulación del metabolismo Síntesis, liberación e inactivación Nuestro organismo produce sulfuro de hidrógeno (H2S) en muy pequeñas cantidades, -en los vasos sanguíneos a partir de la L-cisteina y la enzima cistationina-gamma-liasa (CSE) - en el sistema nervioso por acción de la enzima cistationina-beta-sintetasa (CBS) Se metaboliza por 1. oxidación a sulfato, 2. metilación con formación de metanotiol y sulfuro de dimetilo) 3. reacción con las metaloproteínas (responsable de los efectos tóxicos más graves) Funciones Fisiológicas -En el cerebro estimula la respuesta de los circuitos neuronales → facilitar el aprendizaje y potenciar la memoria, promueve la producción del antioxidante, el glutatión. -En el sistema circulatorio dilata los vasos sanguíneos y reduce la tensión arterial, protegiendo el corazón. -En los pulmones ayuda a regular la contractilidad de células de la musculatura lisa, aumentando la luz de las vías aéreas. -En los intestinos relaja células de la musculatura lisa del intestino delgado y regula el movimiento de materiales por su interior -En el pene relaja el tejido peniano; facilita el flujo de sangre y la erección Toxicidad Exceso de H2S puede mermar la síntesis de insulina y agravar las inflamaciones. Se dice que es un inhibidor de la citocromo C oxidasa más potente que el cianuro, la inhibición de la fosforilación oxidativa → hipoxia celular y metabolismo anaerobio, metabolismo anaerobio → acidosis láctica. Fuerte irritante respiratorio y reacciona con la humedad en la superficie de las membranas mucosas, formando sulfuro sódico. Tema 6.1 Plasticidad Celular La plasticidad celular → capacidad de cambio de una célula en respuesta a una señal la capacidad de un genotipo de producir más de un fenotipo cuando el organismo se halla en diferentes condiciones ambientales. El tipo y grado de plasticidad varía de unos tipos de células, células → a lo largo del desarrollo van perdiendo capacidad de cambio y otras no. Cuanto más plástica es una célula mayor cantidad de genes es capaz de expresar. El tejido más plástico que poseemos es el sistema nervioso → en dónde más cantidad de genes se expresan. 2.Diferenciación Celular Una célula madre → dividirse y dar lugar a muchos tipos de células, 3 clases de células derivadas de - Blastocistos - Células troncales adultas - Del cordón umbilical Diferenciación A medida que las células se diferencian pierden su potencialidad de transformarse en otros tipos celulares. 1° totipotentes: capaces de originar cualquier tipo celular. 2° pluripotentes: capaces de originar un subconjunto de tipos celulares(células de la médula) 3° multipotentes: capaces de generar células de su propia capa o linaje embrionario de origen.(astrocistos) 4° unipotentes: capaces de autorrenovarse y originar un solo tipo celular.(células del hígado) —La diferenciación → producción de proteínas específicas de cada célula Son diferentes por el conjunto de proteínas que expresan –La mayoría de las células → = info genética→ cada tipo diferente expresa una distinta parte del genoma —-Diferente expresión génica = diferentes proteínas = diferentes células =diferentes funciones ¿PQ se diferencian? Especificación y diferenciación celular requieren → coordinación espacial y temporal de la expresión génica Diferencian en respuesta a diferentes tipos de señales - Señales internas - Señales externas Cigoto -Factores de transcripción + precursores (ARNm) procedentes, sobre todo, del óvulo materno - se divide el cigoto → factores de transcrición y sus ARNm → reparten de manera desigual entre las células hijas = Segregación asimétrica de determinantes celulares -Las células hijas del cigoto no son idénticas, las diferencias citoplasmáticas entre ellas (blastómeros), determinan diferentes patrones de expresión génica, cada célula → confinada a una trayectoria específica del desarrollo. Señales externas (Inducción) Inducción: La respuesta de una célula a las señales inductoras: dividirse, diferenciarse (producir unas proteínas y otras no), propagar señales, contraerse,sufrir apotosis (suicidarse) Desde que la membrana celular de un espermatozoide contacta con la membrana celular de un óvulo→ lectura del programa genético → cambios encadenados hasta la muerte del individuo La cascada de expresión génica durante el desarrollo → presición y está consevada evolutivamente Genes Homeobox: genes → desarrollo de animales (morfogénesis) se han conservado a lo largo de la evolución. (dan lugar a distintas partes del cuerpo) 3.Desarrollo Embriológico y Fetal del Cerebro Humano Día 14 post-fecundación → embrión → implantarse en las paredes uterinas Las fases se van solapando unas con otras (gastrulación 3 capas) 1ª neurona→ glía radial→ neuroblasto→ emigra→ (con señales atrayentes y repelentes) salen dendritas y axones→ factores glía → influyen aportando estímulos atrayentes o repelentes→ semaforinas (semana3)--> proteína soluble, redirige el crecimiento del axón 4.Diferenciación Axones Los neuroblastos, una vez que han llegado a su destino→ formar conos de crecimiento → darán lugar a el axón. El cono de crecimiento va tanteando señales atrayentes y repelentes hasta llegar a su diana. 5.Diferenciación Dendritas Las dendritas de muchas neuronas solo son esbozos en el nacimiento. Otras, como las de Purkinje, se forman con su estructura característica. 6. Muerte Neuronal (Apoptosis) Muerte programada genéticamente 40 y 75 % de todas las neuronas en el embrión y feto no sobreviven. No hacen sinapsis óptimas → activan un progtama genético que las lleva al suicidio. Es una muerte limpia al contrario que la necrosis La Muerte Neuronal da lugar redistribución de las sinapsis Sinápsis después del nacimiento: Neuronas que reciben muchas sinapsis se fortalecen 8. Mielinización vainas de mielina → terminan de formar cuando nacemos Transtornos del desarrollo del SN Anencefalia, Síndrome del alcoholismo fetal→ capas cerebrales no pueden distinguirse adecuadamente Un exceso o un defecto en la poda sináptica está relacionada con trastornos comp autismo y esquizofrenia Distintos estímulos recibidos→ lectura de diferentes genes Tema 6.2 Plasticidad Funcional Registro del sonido de las células, cuando disparan un potencial de acción, Dependiendo de la info que fluya por los circuitos nerviosos→ sinapsis pueden fortalecerse o debilitarse Ramón y Cajal → neuronas pueden sufrir cambios plásticos Timothy Bliss y Terje Lomo (1966) primera evidencia científica estudiando hipocampo de mamífero (conejo) La plasticidad se evidencia a varios niveles Molecular, celular, circuitos, conductual Plasticidad sináptica: cambios en la eficacia en la comunicación sináptica generados por la misma actividad. 2 tipos: - A corto plazo (ms-min). Dependiente del calcio que entra al botón terminal Facilitación sináptica (aumento de calcio a nivel presinaptico) Aumento transitorio de la fuerza sináptica→ dos potenciales de acción o más invaden la terminación presináptica, tienden a aumentar el calcio → potencial de acción presináptico ulterior libera más neurotransmisores Potenciación posttetánica: Aumento de la fuerza sináptica consecuencia de una descarga de alta frecuencia de potenciales de acción presinápticos (tétanos)puede conducir a una elevación incluso más prolongada de los niveles de calcio presinápticos Depresión a corto plazo:En neuronas con reservas de neurotransmisores muy limitadas. tras la estimulación muy repetida, las reservas de neurotransmisores no tienen tiempo de recuperarse → liberación va disminuyendo hasta que se le tiempo a la neurona presináptica de recuperarse (células con pocos vesículas sinápticas) Función de la plasticidad a corto plazo:versatilidad, potencia y eficiencia de procesamiento a la red neural, ej: Respuesta fuerte ante estímulos novedosos, disminución en la fuerza de la respuesta ante estímulos repetitivos, poco novedosos o irrelevantes - A largo plazo (horas, semanas, años...): Dependientes de activación génica y síntesis de proteínas: Cambios Morfológicos Potenciación PLP: aumento prolongado en la fuerza sináptica Depresión PLP: disminución prolongada de la fuerza sináptica Relacionado con: Maduración funcional, recuperación de funciones, aprendizaje y memoria  Depresión a largo plazo Requiere receptores metabotrópicos para el glutamato y canales intracelulares de Ca2+.Bajas concentraciones de Ca2+, activan fosfatasas que: 1. desfosforilan canales AMPA haciéndolos menos activos y 2. Activan la internalización de los receptores AMPA hace menos sensible a la neurona postsináptica al glutamato LTP y síntesis de proteínas primeras comunicaciones que vinculan la LTP con la síntesis de proteínas → antibióticos, (anisomicina)--> bloqueadores de la síntesis de macromoléculas, no afectan la inducción inicial del fenómeno plástico pero limitan su duración a unas 4-6 horas Durante la PLP se producen varias oleadas de activación de genes: 1ª oleada, se activan genes de respuesta inmediata Los productos de muchos de estos prooncogenes → constituyen factores de transcripción para otros genes estructurales → segunda oleada → síntesis de proteínas que también participan en los procesos de plasticidad. La activación de síntesis de proteínas implica cambios estructurales presinápticos y postsinápticos 1. Aumento de la liberación de neurotransmisor 2. Aumento de receptores postsinápticos 3. Incremento de espinas dendríticas 4. Aumento de terminaciones axónixas Resumiendo 1. Entra un potencial de acción 2. exocitosis calcio dependiente 3. Glutamato va los Ampas y NMAD y entra NA+ 4. Entra calcio→ una a la calmodulina→ proteínas que fosforilan 5. Receptores Ampa se abren más rápido→ + sensibles 6. Activan receptores metabotropos→ activan proteinas quinasas→ 7. Factores de transmisión que van al núcleo, activan proteínas que permiten la plasticidad  8. Receptores difusibles que van a la presináptic, provocando cambios que aumentan su actividad Evidencias experimentales Ambientes enriquecidos/pobres Depresión/estrés: - volumen cerebral Aprendizaje y comunicación glía/neuronas: Neurogénesis adulta: Se pensaba → cerebro embrionario o infantil → pierde plasticidad → la persona madura. No es así, procesos plásticos disminuyen con la edad pero no dejan de ocurrir hasta la muerte. -Condiciones favorables → cerebro adulto de vertebrados superiores hay dos regiones (que siguen produciendo neuronas, a partir de células madre, durante toda la vida (astas anteriores de los ventriículos anteriores y suna subgranular del hipocampo.) -Condiciones → favorecen el desarrollo y proliferación celular (estimulación física y/o intelectual; hormonas, etc) Condiciones que la disminuyen (deficiencia en neurotransmisores, ambientes empobrecidos, estrés, etc… (lagartos creo)La actividad proliferativa de las paredes de los ventrículos laterales es dependiente de la estación., la cautividad afecta A mayor edad menor tasa proliferativa Tema 6.3 Expresión génica y plasticidad Plasticidad = Capacidad de cambio de una célula en respuesta a una señal Genoma = libro interactivo→ dependiendo de las circunstancias en las que esté la célula→ puede leerse se una manera u otra→ a partir de una misma info→ múltiples células distintas Estructura de la cromatina: DNA enrollado alrededor de un conjunto de proteínas (histonas) - Eucromatina: - condensada, se encuentran genes→ puede transcribirse - Heterocromatina: + condensada, ADN no codificante→ no puede transcribirse Unidad básica de la cromatina: nucleosoma El empaquetamiento de la cromatina está regulado: cromatina asociada a la lámina de la membrana interna→ heterocromatina, centro del núcleo→ eucromatina Niveles de regulación de la Expresión génica 1.Inicio de transcripción El punto principal de control es la transcripción Factores de transcripción y proteínas reguladoras: Proteínas su estructura → unirse al surco mayor de la hélice del DNA y controlar su transcripción. -Cremallera de leucina, Dedo de Cinc, Homeodomonio Pueden unirse a regiones alejadas del promotor, doblar el DNA → interaccione con los factores de trascripción y POTENCIAR o REPRIMIR la transcripción 2.Maduración del ARN 3.Transporte del ARNm al citoplasma 4.Traducción 5. Actividad de la proteína Control del empaquetamiento del ADN: Epigenética En nivel primario del nucleosoma el ADN codifica su propio empaquetamiento (hay secuencias de bases repetidas muy afines a unirse a la histonas) , la estructura de la cromatina en niveles superiores es más plástica→ sujeta a cambios ambientales a lo largo de la vida y al envejecimiento. La epigenética estudia las modificaciones en la expresión de genes que no obedecen a una alteración de la secuencia del ADN y son heredables de células madres a células hijas. Procesos epigenéticos de regulación 1. Metilación del ADN 2. Modificación de las Histonas 3. Efecto de los RNAs pequeños no codificantes Si una isla está metilada, el gen contiguo no puede leerse Enzimas que participan: Histonas acetiltransferasas, Histonas desacetilasas En la cromatina, distinguir el genoma común a casi todas las células de un organismo y el epigenoma que es la organización de ese genoma mediante marcas epigenéticas. Cuantas más marcas epigenéticas tenga una célula más predestinada estará a dar un determinado tipo celular y no otro. Tema 6.4 Epimutaciones Compuestos nocivos, las deficiencias nutricionales y tipos de estrés → adición o eliminación de marcas epigenéticas y afectar a la actividad génica -La calidad de vida familiar influye en el desarrollo de diferencias individuales → vulnerabilidad para múltiples formas de enfermedad mental, incluidas las enfermedades afectivas (depresión, ansiedad...) Como adultos, las víctimas de abuso físico o sexual infantil o negligencia de los padres → + riesgo de trastornos afectivos -En humanos, los individuos que sufrieron maltrato infantil disminuyeron la expresión de receptores glucocorticoides (GR) del hipocampo y aumentaron las respuestas al estrés en la edad adulta. La evidencia que sugiere que tales efectos están mediados por mecanismos epigenéticos, incluida la metilación e hidroximetilación del ADN en las regiones promotoras de GR, modificaciones postraduccionales de histonas asociadas de un promotor de GR crítico en el hipocampo de rata Una infancia infeliz deja fuera de combate a las ratas frente al estrés a través de un mecanismo epigenético ¿En humanos? El hipocampo→ traumatizados contenía menos ARN mensajero para los receptores de glucocorticoides en hipocampo Lo que desencadena trastornos psiquiátricos en personas con una predisposición genética concreta son los estímulos ambientales, como la exposición a drogas, el estrés, e incluso ciertos eventos moleculares que se producen al azar durante el desarrollo. No existen dos personas que presenten las mismas experiencias o trayectoria del desarrollo. Se sospecha que las “epimutaciones” contribuyen al desarrollo de la diabetes, la esquizofrenia, el trastorno bipolar y otras enfermedades complejas. Estrés a corto plazo → beneficioso Estrés a largo plazo→ no benecifiosos→ transtornos