Pharmacodynamie Partie 2

Partie 2 : Pharmacodynamie

• La pharmacodynamie étudie l'effet des médicaments sur l'organisme.
• Elle se divise en trois composantes: l'effet dose, les modes et sites d'action des médicaments, et la mesure de l'effet d'un médicament sur l'organisme.

Effet dose

• L'effet dose décrit comment l'effet d'un médicament varie en fonction de la dose administrée.
• Il existe un effet 0, un seuil pharmacologique, un effet pharmacologique, un seuil de toxicité et un effet toxique.
• La dose est représentée sur un axe et l'effet correspond à une courbe dose-réponse.

Modes et sites d'action des médicaments

• Certains médicaments agissent par leur propriété physicochimique.
• D'autres médicaments agissent sur des cibles spécifiques, notamment les récepteurs pharmacologiques.
• Ces récepteurs incluent des ligands de divers canaux, pompes ioniques et transporteurs membranaires, récepteurs nucléaires et d'autres récepteurs membranaires, ainsi que des molécules de cibles inconnues et des inhibiteurs d'enzymes.

Exemples d'inhibiteurs enzymatiques

• Les médicaments IMAO inhibent la monoamine oxydase (montrant un effet antidépresseur), l'aspirine inhibe la cyclo-oxygénase (avec un effet anti-inflammatoire), les bêta-lactamines inhibent la PLP (manifestant un effet antibiotique), et l'AZT (azidothymidine) inhibe la transcriptase inverse (pour traiter le VIH).

L'interaction Médicament/pompe ion

• Les médicaments peuvent interagir avec des pompes ioniques, comme les pompes Na+/K+ ATPase et les pompes H+/K+ ATPase.
• Les digitaliques inhibent la pompe Na+/K+ ATPase, renforçant la force de la contraction musculaire.
• L'oméprazole inhibe la pompe H+/K+ ATPase, diminuant l'acidité gastrique.

Interaction Médicament/canaux ioniques

• Les médicaments peuvent agir sur les canaux ioniques.
• La lidocaïne bloque les canaux voltage-dépendants au Na+, exerçant un effet anesthésique local.
• La nifédipine bloque les canaux voltage-dépendants au Ca2+, manifestant un effet vasodilatateur.

Interaction Médicament/transporteur

• Les médicaments interagissent avec les transporteurs, comme le transporteur de la sérotonine (SERT).
• La fluoxétine (Prozac®), un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS), augmente l'effet sérotonine, ayant un effet antidépresseur.

Récepteurs (Rc) des médiateurs endogènes

• Les récepteurs endogènes comprennent les Rc canaux ioniques, Rc enzymatiques, Rc 7TM/Prot.G et les Rc nucléaires.
• Les agonistes interagissent avec les récepteurs, déclenchant des effets spécifiques.
• Un exemple donné est la benzodiazépine (Valium®) agissant sur le récepteur GABA, induisant une hyperpolarisation
• Exemple avec l'insuline agissant sur son récepteur (tirosine kinase) et induisant une phosphorylation.

Exemple d'action sur un récepteur à 7 hélices transmembranaires couplé à une protéine G

• La morphine et l'atropine sont des médicaments qui imitent ou bloquent les actions de certains neurotransmetteurs.
• la Morphine mime l'action des endorphines et des enképhalines, activant la protéine G, induisant un effet analgésique.
• L'Atropine bloque l'action de l'acetylcholine sur son récepteur, inhibant l'activation de la protéine G, induisant une dilatation de la pupille.

Exemple d'action sur un récepteur nucléaire

• La cortisone agit sur le récepteur des glucocorticoïdes, mimant l'action du cortisol sur l'expression des gènes. Ce qui provoque un effet anti-inflammatoire et la mifepristone bloque l'action de la progestérone, entraînant un effet IVG.

Notions d'agoniste et d'antagoniste du récepteur endogène

• Les agonistes stimulent l'activité d'un récepteur.
• Les antagonistes inhibent l'activité d'un récepteur.
• L'utilisation de la noradrénaline et de la salbutamol (Ventoline®) est un exemple d'agoniste stimulant le récepteur β, induisant une augmentation de la fréquence cardiaque et une bronchodilatation.
• L'utilisation de Propanolol est un exemple classique d'antagoniste qui inhibe le récepteur β, diminuant ainsi la fréquence cardiaque et la pression artérielle.

Mesure de l'effet d'un médicament

• La courbe dose-réponse mesure l'effet d'un médicament en fonction de la dose.
• L'efficacité correspond à l'effet maximal.
• La puissance correspond à la dose nécessaire pour atteindre 50 % de l'effet maximal (CE50).

Efficacité et puissance d'un agoniste

• L'efficacité est la capacité d'un agoniste à stimuler un récepteur et maximiser l'effet.
• La puissance est la capacité d'un agoniste à stimuler un récepteur avec une faible dose.
• Les agonistes partiels ont une efficacité inférieure à celle des agonistes complets.
• La comparaison de la puissance entre deux agonistes est présentée sur des courbes dose-réponse.

Antagonistes compétitifs et non compétitifs

• Les antagonistes compétitifs entrent en compétition avec l'agoniste pour le site de liaison sur le récepteur.
• Les antagonistes non-compétitifs se lient à un site différent du site de liaison de l'agoniste.
• Ces interactions peuvent modifier l'efficacité de l'agoniste.

Partie 3 : Toxicologie

• La toxicologie est la science qui étudie les effets nocifs des substances sur les êtres vivants.
• Elle comprend l'étude des xénobiotiques (substances étrangères au corps), de leurs origines, détection, dosage, traitement et prévention.
• Les médicaments sont considérés comme des xénobiotiques.

Relation dose-réponse

• La relation dose-réponse montre comment différents effets (thérapeutiques, toxiques et mortels) varient en fonction de la dose d'une substance.
• La courbe d'effet dépend de la dose et décrit les modifications de l’effet en fonction de cette variation.
• La DE50 représente la dose efficace pour 50% des individus.
• La DT50 représente la dose toxique pour 50% des individus.
• La DL50 représente la dose létale pour 50% des individus.

Processus d'intoxication : ADME

• Le processus d'absorption, distribution, métabolisation et excrétion (ADME) décrit comment les substances interagissent et se déplacent dans l'organisme.

Modes d'action des toxiques : Toxicodynamie

• Les toxiques peuvent agir en se liant aux récepteurs, de manière réversible ou irréversible.
• Ils peuvent générer des radicaux libres, causant des dommages cellulaires.
• Les conséquences peuvent inclure des effets neurotoxiques, immunotoxiques et cytotoxiques.

Risque tératogène

• Les périodes critiques de développement fœtal correspondent aux moments de grande sensibilité aux tératogènes chez l’embryon et le fœtus.
• Il existe des points sensibles spécifiques dans le développement du fœtus qui le rendent vulnérable aux produits tératogènes.

Différents types de toxicité

• La toxicité aiguë correspond à une exposition de courte durée à une dose forte.
• La toxicité subaiguë correspond à une exposition répétée de moyenne durée.
• La toxicité chronique correspond à une exposition prolongée à de faibles doses.

Méthodes d'étude de la toxicité

• Différentes méthodes (In silico, in vitro, in vivo) sont utilisées pour évaluer la toxicité.
• Des modèles animaux et/ou des cultures cellulaires sont utilisés pour mener des tests plus approfondis.
• La toxicité aiguë est étudiée par des méthodes telles que la détermination de la DL50.
• La toxicité chronique est étudiée en utilisant la dose sans effet indésirable observé (DSEIO), la dose sans effet nocif observé (NOAEL) et le niveau d'effet indésirable observé le plus bas (LOAEL).
• La toxicité sur le système de reproduction (CMR) peut se faire grâce à différents tests in-vitro et in-vivo.

Spécificité de la DL50

• La valeur de la DL50 est influencé par la voie d'administration et par l'espèce animale.