Médicaments Antiviraux PDF

MÉDICAMENTS ANTIVIRAUX VIH = Virus de l’immunodéficience humaine VHB = Virus de l’hépatite B VHC = Virus de l’hépatite C HSV = Herpes simplex virus CMV = Cytomégalovirus INRT = Inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse INNRT = Inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse IP =...

MÉDICAMENTS ANTIVIRAUX VIH = Virus de l’immunodéficience humaine VHB = Virus de l’hépatite B VHC = Virus de l’hépatite C HSV = Herpes simplex virus CMV = Cytomégalovirus INRT = Inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse INNRT = Inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse IP = Inhibiteur de protéases TR = Transcriptase inverse Pour ceux qui veulent en savoir plus sur les caractéristiques pharmacocinétiques, de suivi thérapeutique pharmacologique et sur la sécurité d’emploi des antiviraux : https://pharmacomedicale.org/medicaments/par-specialites/category/infectiologie-bacterio-viro-myco-parasit ologie Dans les items de connaissances que l’on a à retenir sur les différentes cibles pathologiques, on nous attend surtout sur l’identification des caractéristiques de la pathologie, comment prendre un certain nombre de mesures diagnostiques, de suivis et autres. Les médicaments antiviraux détaillés ne sont pas dans les rangs prioritaires (vous pouvez vous référer au diapo de la prof pour plus de détails). I.​ Introduction 1)​ Chimiothérapie antivirale Lorsqu’on est confronté à une infection par un virus, il faut garder à l’esprit les propriété intrinsèques liées au virus : -​ Le parasitisme est strictement intracellulaire -​ Incapacité à s’auto-répliquer -​ Diversité (virus à ADN, virus à ARN…) Ces particularités font que les médicaments antiviraux doivent s’adapter à ces propriétés spécifiques des virus. La façon dont on va pouvoir aborder les infections virales pour avoir une stratégie thérapeutique dépend du type de l’infection : -​ Les infections aiguës (grippe…) -​ Les infections latentes qui peuvent être réactivées au cours du temps (virus herpes) -​ Les infections chroniques (VIH, VHB ou VHC) Pour le développement de stratégies thérapeutiques antivirales avec des médicaments actifs contre ces virus, il existe deux principaux obstacles : -​ La difficulté d’avoir des médicaments qui vont agir sur les virus tout en respectant le métabolisme cellulaire normal (risque de cytotoxicité)  -​ La variabilité génétique des virus entraîne une difficulté pour adapter le traitement. Par exemple, pour le VIH, la modification extrêmement rapide par cycles de réplication du virus grâce à la transcriptase inverse. 2)​ Parasitisme intracellulaire Pour avoir une stratégie thérapeutique efficace, les médicaments antiviraux devront atteindre les cellules cibles des virus qui sont : -​ Les lymphocytes T CD4+ pour le VIH -​ Les hépatocytes pour les virus des hépatites B et C (VHB, VHC) -​ Les corps cellulaires neuronaux pour l’herpes simplex virus (HSV) et le virus de la varicelle et du zona (VVZ) -​ Les monocytes/macrophages et CD34+ pour le cytomégalovirus (CMV) -​ Les cellules épithéliales bronchiques pour les virus influenzae (virus de la grippe) 3)​ Mécanisme d’action des médicaments antiviraux Il y a deux grands principes de mécanisme d’action des médicaments antiviraux : -​ L’immuno-modulation via l’administration de cytokines qui est la stratégie qui a été développée principalement dans la prise en charge des hépatites virales chroniques avec le développement des interférons (IFN-α2a dans VHB et IFN-α2b dans VHC). -​ L’inhibition de la réplication virale en bloquant une ou plusieurs étapes du cycle de réplication, grâce à des médicaments antiviraux “directs” mais dont l’effet sera le plus souvent “virustatique”, c’est à dire que la réplication virale va être stoppée sans qu’il y est forcément une destruction directe. 4)​ Principales cibles d’action des médicaments antiviraux Les médicaments antiviraux ciblent les différentes étapes de l’infection virale en empêchant : -​ L’attachement du virus sur la cellule -​ La pénétration du virus dans la cellule -​ La décapsidation -​ La réplication du génome viral -​ La transcription tardive -​ La traduction tardive -​ L’assemblage de protéines virales -​ La libération des nouvelles particules  5)​ Principales classes de médicaments antiviraux Tous les éléments du tableau ci-dessus ne sont pas à retenir. Les analogues nucléosidiques sont des leurres, c'est-à dire des substances qui agissent au niveau de la transcriptase inverse du virus comme des faux acides nucléiques, inhibant ainsi la réplication. Ces médicaments sont notamment développés pour l’infection à VIH. Les analogues non nucléosidiques, qui entraînent une inhibition de la transcriptase inverse en l’inactivant de façon non compétitive. Les inhibiteurs de la protéase qui inhibent la synthèse de protéines virales, mis au point pour l’infection à VIH. Les inhibiteurs de l’ADN viral polymérase qui inhibent la réplication par compétition enzymatique, utilisés pour l'herpès virus. Les inhibiteurs du désassemblage de la capside virale qui inhibent la liaison virus-cellule cible, avec notamment l’Amantadine qui est une vieille molécule mais très peu utilisée. Enfin, les inhibiteurs de neuraminidases qui bloquent la libération des virions, utilisés dans l’infection grippale. 6)​ Objectifs d’un traitement antiviral Les médicaments antiviraux sont des virustatiques, c'est-à-dire qu’ils bloquent la réplication virale sans forcément éradiquer complètement le virus. Les objectifs thérapeutiques attendus dépendent du contexte pathologique : -​ Pour le virus de la grippe (virus influenzae) : l’objectif des médicaments utilisés comme antiviraux spécifiques est de limiter la progression virale pour empêcher les complications et ainsi diminuer l’intensité et la durée des symptômes, puisque la grippe évolue normalement vers une disparition car c’est une maladie aiguë. -​ Pour l’hépatite B : l’objectif est de faire disparaître l’ADN viral et d’améliorer les caractéristiques histologiques hépatiques. -​ Pour l’hépatite C : l’objectif est d’arriver à une éradication virale pour stopper l’évolution des lésions (réponse virologique soutenue). -​ Pour l'herpès virus : l’objectif est de diminuer l’intensité et la durée des symptômes pour éviter les complications d’une varicelle zonale notamment encéphalitique. -​ Pour l’infection à VIH : l’objectif est de réduire au maximum la réplication virale afin de restaurer une fonction immunitaire suffisante (taux de CD4) pour éviter les complications. Donc on a des approches de traitement aigu avec un objectif de réduction de la durée de la maladie (dont on peut se passer compte tenu de l’efficacité de ces médicaments selon la prof) et puis d’autres antiviraux dont l’usage va être dans la durée pour diminuer l’impact de la réplication virale en atténuant ses conséquences, et pas forcément en détruisant le virus. II.​ Médicaments antirétroviraux : prise en charge du VIH Il existe énormément de médicaments antirétroviraux, et seulement entre 50 000 et 100 000 personnes sont traitées aujourd’hui par ces médicaments. Le VIH est une pathologie chronique que l’on rencontrera forcément dans notre parcours professionnel. Ce qui est remarquable c’est que c’est à cause de l’infection à VIH que l’on a commencé à vraiment faire de la recherche sur les médicaments antiviraux, car jusqu’à l’apparition du VIH dans les années 1980 il n'y avait pas ou très peu de ces médicaments. Les médicaments antirétroviraux ont pour principal objectif d’inhiber la transcriptase inverse qui est une enzyme spécifique qui participe à la diffusion du virus à VIH. Cette enzyme transforme l’ARN viral en ADN pour pouvoir assurer sa réplication, puisque le VIH est un rétrovirus à ARN. À partir de cette identification de cible et de plusieurs tentatives, on a élaboré des stratégies de production et de mise au point de médicament antirétroviraux. Ainsi, il existe 3 grandes classes d’antirétroviraux, avec dans l’ordre chronologique : -​ Les inhibiteurs de la transcriptase inverse qui sont soit nucléosidiques ou nucléotidiques (INRT), soit non nucléosidiques qui ne sont pas compétitifs (INNRT) -​ Les inhibiteurs de protéases (IP) : -avir -​ Les autres L’association de plusieurs de ces médicaments entre eux (HHART) a été développée à la fin des années 90, et consiste en le fait d’utiliser une polychimiothérapie antivirale qui permet d’associer dans un même schéma thérapeutique plusieurs cibles d’action et donc d’améliorer la prise en charge thérapeutique de ces patients. Cela a été une vraie révolution thérapeutique puisque ces patients qui avaient une évolution très défavorable avec des pertes d'efficacité rapide et beaucoup d’effets indésirables ont vu leur espérance de vie transformée. On est passé d’une maladie qui était rapidement mortelle à une pathologie chronique plus ou moins maîtrisable (explications de la ronéo de l’an dernier mais qui me semblaient plus compréhensibles). Cela a donc révolutionné le pronostic de la maladie avec l'association de trois à quatre médicaments en même temps dont deux INRT. Plus récemment, s’est ajoutée la possibilité de faire une stratégie prophylactique de pré-exposition (PReP) en cas de contact avec une personne infectée, en associant deux INRT. L’image précédente permet d’avoir une vision globale de la synergie d’action qui permet d’avoir une efficacité qui est plus importante, un traitement qui permet une diminution de l’évolution de la maladie. Finalement, il existe encore des zones d’ombres et à explorer avec des médicaments qui sont encore en développement (adhérence à la cellule hôte, possibilité d’empêcher la pénétration du virus dans la cellule). Les médicaments les plus anciens sont donc ceux qui inhibent la transcriptase inverse (qui transforme l’ARN viral pour aller intégrer l’ADN de la cellule), les inhibiteurs de l’intégrase qui empêchent l’intégration de l’ADN viral dans le patrimoine ADN de la cellule hôte, les antiprotéases qui empêchent la traduction protéique et donc la possibilité d’avoir des particules virales (virions). Donc si on fait la combinaison de ces différentes approches, on peut obtenir une stratégie thérapeuthique efficace pour lutter contre les conséquences en terme de déficit immunitaire chez les patients atteints, en restaurant un nombre de LT CD4 complet.  1)​ Les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INRT) Ces médicaments bloquent de manière compétitive la transcriptase inverse (TR). C’est le principe que l’on retrouve chez certains antibiotiques et antitumoraux cytotoxiques notamment, ce sont des leurres, des analogues de bases nucléiques qui se positionnent et empêchent la reconnaissance des substrats naturels de la TR ce qui va bloquer la production de l’ADN viral. L’idéal serait que ça soit spécifique mais il y a aussi la possibilité d’avoir des effets auprès de l’hôte avec notamment des effets sur les ADN polymérases dans les mitochondries, entraînant des atteintes mitochondriales. Pour que ces médicaments soient actifs, il faut qu’ils soient phosphorylés, ce sont donc des promédicaments. La découverte qui a été extrêmement importante à la fin du XXème siècle, c’est le premier médicament antirétroviral historique qui est la Zidovudine. Et puis d’autres sont apparus (non dits à l’oral mais présents sur la diapo : Abacavir, didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine, telbivudine, tenofovir), qui restent le socle aujourd’hui puisqu’ils sont associés dans les thérapies antirétrovirales. Les effets indésirables sont nombreux (car on joue sur la transformation de l’ARN viral en ADN viral ce qui peut potentiellement jouer sur d’autres cellules de l’hôte) : -​ hématologiques (anémie et neutropénie) -​ digestifs non spécifiques -​ sur le système nerveux central mais peuvent être maîtrisés (céphalées, insomnie) -​ toxicité mitochondriale à forte dose notamment chez les enfants issus de mères traitées et qui peut être grave -​ hypersensibilité à l’Abacavir : pas à retenir car ce médicament n’est plus utilisé -​ acidose lactique 2)​ Les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNRT) Les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse ont à peu près la même finalité d’action sauf que c’est un blocage non compétitif. En effet, ils se lient directement sur le site catalytique de l’enzyme TR et ils n’ont pas besoin d’être phosphorylés pour être actifs. Ce sont des médicaments dont la métabolisation dépend considérablement du CYT P450 (CYP 2B6), on va donc faire du suivi thérapeutique avec du dosage pour adapter en fonction de la caractéristique de métaboliseur lent (risque de surdosage) ou pas l’utilisation de ces médicaments chez les patients. Les effets indésirables sont nombreux : -​ effets métaboliques : lipodystrophies, pancréatite, hépatite -​ Efavirenz qui est tératogène, donc ne pas utiliser chez la femme enceinte -​ non évoqués mais présents sur la diapo : dermatologiques +++, digestifs, hématologiques, SNC​ 3)​ Les inhibiteurs de protéases (IP) Les inhibiteurs de protéases (se finissent toujours pas -avir) sont une catégorie de médicaments très intéressante. Ils agissent en fin de cycle de la réplication virale selon un mécanisme d’action commun, c’est-à-dire par blocage de la protéase du VIH en se liant à son site actif de manière compétitive ce qui empêche le clivage des précurseurs polypeptidiques viraux en protéines de structure définitive. Cela entraîne la production de particules virales immatures qui ne seront pas viables et donc non infectieuses. Il en existe beaucoup : Darunavir, Fosamprénavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Tipranavir, parmi cette liste il ne faut retenir que le Ritonavir. Les effets indésirables sont nombreux et fréquents mais peuvent être gérés (effets digestifs, hématologiques, hépatiques…). Ces médicaments sont soumis à des interactions médicamenteuses +++. En particulier, le Ritonavir, qui est un très puissant inhibiteur du CYP 3A4, augmente les concentrations des médicaments métabolisés par cette voie. Aujourd’hui, ce médicament est surtout utilisé pour ses propriétés d’inhibiteur enzymatique puisqu’on va l’associer à d’autres antiviraux et antiprotéases pour améliorer leur performance. C’est donc un booster et il est souvent associé à un autre IP pour augmenter l’efficacité de cet autre IP (par diminution de la métabolisation de l’autre IP). Non dit mais présent sur la diapo : Ritonavir inhibe aussi la PgP intestinale 4)​ Autres antirétroviraux Les autres antirétroviraux vont être associés dans des poly chimiothérapies avec 3 ou 4 autres antirétroviraux, la prof n’en dit pas plus mais tu peux aller checker la diapo pour plus d’info. Aujourd’hui, un patient atteint d’une infection à VIH est traité à vie par une combinaison de ces différents médicaments avec toujours des inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse (au moins 2), associés à d’autres médicaments parmis ceux que l’on vient de voir, et notamment souvent un inhibiteur de protéases. La prof est passée très vite sur les dernières parties j’ai donc parfois rajouté quelques éléments de la ronéo de l’année dernière pour faciliter la compréhension et vous pourrez aller voir sa diapo pour plus de détails … III.​ Antiviraux utilisés dans la prise en charge des hépatites virales (VHB et VHC) Les hépatites virales peuvent être prises en charge au travers de différents mécanismes : -​ L’immunomodulation avec l’interféron alpha (cytokine humaine qui permet normalement d’activer la réponse immunitaire), avec des effets indésirables comme le syndrome pseudogrippal, dépression, thyroidite,… -​ L’inhibition de la réplication virale, avec des analogues nucléosidiques/nucléotidiques qui agissent comme des leurres pour empêcher l’incorporation de l’ADN viral et ainsi bloquer la réplication du virus.  -​ Les inhibiteurs de protéines de réplication virale Les effets indésirables pour les inhibiteurs de la réplication virale sont hématologiques, rénaux, … La ribavirine est contre indiquée chez la femme enceinte. IV.​ Antiviraux de la grippe Le médicament historique est l’amantadine qui bloque la séparation de la nucléocapside et de l’enveloppe virale et donc empêche la liaison cellule-virus. N’est quasiment plus utilisé en raison des résistances. Les inhibiteurs des neuraminidases (olsetamivir) qui sont développés pour empêcher la libération des virions infectieux. Ils ont un effet très modeste en clinique sur la durée des symptômes, ils ne sont donc pas indispensables. V.​ Antiviraux anti herpès Ce sont des médicaments qui ont pour cible l’ADN polymérase virale avec une sélectivité importante pour celle-ci, qui survient après plusieurs stratégies de phosphorylation (promédicaments). Ils sont à élimination urinaire et peuvent être néphrotoxiques donc peuvent s’accumuler, ils nécessitent donc une certaine adaptation. VI.​ Antiviraux et Covid-19 Il y a eu beaucoup de candidats sur des données “in vitro” qui n’ont pas vraiment abouti en termes d’efficacité sur les formes graves avec une disqualification de presque tous les candidats. Nous pouvons tout de même retenir 2 traitements : -​ Les anticorps monoclonaux (neutralisant la protéine S du SARS-CoV2) pour la prophylaxie chez des sujets immunodéprimés. -​ Le ritonavir, non pas utilisé pour ses propriétés antivirales mais pour sa capacité à améliorer la durée d’effet d’un inhibiteur de protéases spécifiques du SARS-Cov2 (nirmaltrevir), avec un effet curatif pour les patients à risque de forme grave. Attention tout de même aux interactions médicamenteuses avec le ritonavir. VII.​ Conclusion La prise en charge pharmacologique par un médicament antiviral reste très difficile avec une efficacité limitée et une activité qui reste virostatique. De plus, il existe une émergence de résistance et une variabilité génétique des virus qui est très importante. Ces médicaments sont d’évolution relativement récente puisque cela ne fait que quelques décennies que l’on essaye vraiment de développer ces approches. Enfin, l’efficacité la plus intéressante pour diminuer l’impact de pathologies infectieuses virales reste à ce jour l’approche préventive primaire par vaccination, lorsqu’un vaccin existe.