Biología Molecular y Citogenética - Anomalías Cromosómicas PDF

BIOLOGÍA MOLECULAR Y CITOGENÉTICA Anomalías cromosómicas 11  / 1. Introducción y contextualización práctica 3 / 2. Clasificación de las anomalías cromosómicas...

BIOLOGÍA MOLECULAR Y CITOGENÉTICA Anomalías cromosómicas 11  / 1. Introducción y contextualización práctica 3 / 2. Clasificación de las anomalías cromosómicas 4 / 3. Anomalías numéricas 4 3.1. Origen de las anomalías cromosómicas numéricas 5 / 4. Caso práctico 1: “Ejemplo de euploidía” 6 / 5. Anomalías estructurales. Translocaciones e inserciones 6 5.1. Anomalías estructurales. Inversiones, deleciones y duplicaciones 7 / 6. Anomalías de los cromosomas sexuales 8 / 7. Mosaico genético 8 / 8. Aplicaciones diagnósticas 9 / 9. Caso práctico 2: “Síndrome de Turner” 9 / 10. Nomenclatura cromosómica y nomenclatura de las anomalías numéricas 10 10.1. Nomenclatura de las anomalías estructurales 10 / 11. Resumen y resolución del caso práctico de la unidad 12 / 12. Bibliografía 12 © MEDAC ISBN: 978-84-18864-26-1 Reservados todos los derechos. Queda rigurosamente prohibida, sin la autorización escrita de los titulares del copyright, bajo las sanciones establecidas en las leyes, la reproducción, transmisión y distribución total o parcial de esta obra por cualquier medio o procedimiento, incluidos la reprografía y el tratamiento informático.  Conocer los diferentes tipos de anomalías cromosómicas. Aprender las técnicas empleadas en identificarlas. Familiarizarse con la nomenclatura cromosómica. / 1. Introducción y contextualización práctica Como ya sabemos, existen múltiples patologías que tienen su origen en una alteración de los cromosomas, ya sea en su estructura o en el número de estos. La biología molecular y, más concretamente, la citogenética será la encargada de estudiar estos cambios mediante diferentes técnicas que hemos estudiado con anterioridad, técnicas como el bandeo de cromosomas o la hibridación in situ fluorescente (FISH). Es de vital importancia conocer estas alteraciones para comprender el origen de diferentes enfermedades y cómo podemos diagnosticarlas en el laboratorio de citogenética. A continuación, vamos a plantear un caso a través del cual podremos aproximarnos de forma práctica a la teoría de este tema. Escucha el siguiente audio donde planteamos la contextualización Fig. 1. Cromosoma dañado. práctica de esta unidad, encontrarás su resolución en el apartado Fuente: http://www.revistaproware.com/2013/04/04/ Resumen y resolución del caso práctico. cromosoma-masculino-en-peligro-de-extincion/ Audio intro. “Anomalías cromosómicas” https://bit.ly/2S8oXet  TEMA 11. ANOMALÍAS CROMOSÓMICAS Biología molecular y citogenética /4 / 2. Clasificación de las anomalías cromosómicas En general, las anomalías cromosómicas se pueden clasificar en dos grandes grupos, que son: Anomalías numéricas: Hay un cambio en el número natural de cromosomas que poseen las células. En el caso de los seres humanos, contamos con 46 cromosomas, organizados en 23 parejas de homólogos; si por cualquier razón se pierden o ganan cromosomas, encontraremos un número anormal como, por ejemplo, ocurre en la trisomía del 21 (origina el síndrome de Down), teniendo tres cromosomas 21 en lugar de dos. Anomalías estructurales: En este caso, el número de cromosomas es el correcto, habiendo 23 parejas de homólogos que deben estar presentes, pero algún o algunos cromosomas han alterado su estructura, habiendo perdido, ganado o reordenado genes. La pérdida de genes puede producir la carencia de proteínas, así como la ganancia genética puede facilitar su sobrexpresión, siendo algunos ejemplos de cómo estas alteraciones pueden afectar al normal funcionamiento de la transcripción y traducción de los genes en proteínas. Un ejemplo es la t(9,22), que origina el cromosoma Philadelphia, causa de la leucemia mieloide crónica. Estructurales Numéricas Mismo número de Aumenta o disminuye el cromosomas número de cromosomas La estructura de 1 o La estructura de los más cromosomas gana cromosomas permanece o pierde contenido o intacta altera su posición Fig. 2. Clasificación de los tipos de alteraciones cromosómicas. Recuerda... El síndrome de Down es un ejemplo de anomalía numérica en los cromosomas. / 3. Anomalías numéricas Como acabamos de comentar, las anomalías numéricas consisten en una alteración en el número normal de cromosomas. Recuerda que en el ser humano deben ser 46, ordenados en 23 parejas de homólogos. Se distinguen, principalmente, dos tipos de alteraciones numéricas: Poliploidía: el individuo gana un conjunto completo de cromosomas adicional. Es decir, en lugar de tener un par de cada cromosoma, tiene 3 (triploidía) o 4 (tetraploidía). Aneuploidía: se gana o pierde algún cromosoma. Cuando la célula pierde un cromosoma, se habla, para ese cromosoma, de monosomía (2n – 1). Si lo gana, entonces se trata de trisomía (2n + 1).  TEMA 11. ANOMALÍAS CROMOSÓMICAS /5 MEDAC · Instituto Oficial de Formación Profesional Las alteraciones numéricas se producen habitualmente por un mal reparto de los cromosomas o las cromátidas durante la meiosis. Las aneuploidías producen diferentes enfermedades cromosómicas, mientras que las poliploidías, habitualmente, desembocan el aborto. Algunas de las trisomías más conocidas son: Trisomía del 21: síndrome de Down. Trisomía del 18: síndrome de Edwards. Fig. 3. Bebé con síndrome de Down, a Trisomía del 13: Labio leporino y paladar hendido, microcefalia, consecuencia de trisomía del cromosoma 21. microftalmia (globo ocular pequeño), polidactilia, pie en mecedora, Fuente: https://www.vix.com/es/btg/ malformaciones viscerales. curiosidades/4956/que-es-una-trisomia 3.1. Origen de las anomalías cromosómicas numéricas Como explicamos en el apartado anterior, las anomalías cromosómicas numéricas, fundamentalmente, se originan por un reparto erróneo de los cromosomas en la meiosis. En las imágenes de la derecha (figura 4), podemos ver un esquema que resume perfectamente cómo pueden producirse estas alteraciones. Si el error ocurre en la primera división meiótica en una pareja de cromosomas (si no en más), no se producirá la separación de los mismos en la anafase, lo que conllevará que la mitad de las células hijas arrastren la pareja entera de cromosomas, mientras que la otra mitad no tendrá ninguno. Al producirse la meiosis, las células deben tener un cromosoma de cada pareja, pero habrá células hijas con 2 cromosomas que, al unirse a la otra célula en la reproducción, sumarán 1 cromosoma más, y contarán con 3 cromosomas en total en lugar de 2. Recuerda que la meiosis se produce en células sexuales, por lo que un espermatozoide podría tener en este caso una pareja completa de cromosomas a la que se juntará un tercer cromosoma del óvulo. La otra célula hija de esta meiosis tendrá carencia de cromosoma (el que se llevó su hermana), por lo que al juntarse con la otra célula sexual, solo dispondrán de un cromosoma, en lugar de la pareja. Cuando el accidente ocurre en la segunda división meiótica, no se separan las cromátidas entre las células hijas, de tal manera que una parte recibirá dos cromátidas (es decir, el cromosoma entero), mientras que otra parte no recibirá ninguno, como en el caso anterior, solo que aquí los porcentajes cambian, puesto que la mitad de la descendencia no se verá afectada, un cuarto tendrá Fig. 4. No disyunción en primera división meiótica (arriba) y en un cromosoma de más y el otro cuarto restante uno de segunda división meiótica (abajo). menos. Fuente: https://mutacionescromosomicas.wordpress.com/aneuploidia/  TEMA 11. ANOMALÍAS CROMOSÓMICAS Biología molecular y citogenética /6 / 4. Caso práctico 1: “Ejemplo de euploidía” Planteamiento: Ante una ecografía con dudosos signos de malformación génica, el médico responsable solicita un estudio citogenético para descartar patología cromosómica. Se toman las muestras necesarias y se informa a los padres de que, a pesar de que se aprecian malformaciones en la ecografía, hay que esperar a que crezca un poco más el feto, porque no tiene alteraciones cromosómicas, ya que es euploide. Nudo: ¿Qué significa esto? Desenlace: Ante un estudio citogenético normal, se confirma que el número de cromosomas del paciente es el habitual, por lo que el término euploide Fig. 5. Cariotipo humano euploide. Fuente: significa que tiene el número correcto de cromosomas, el que le corresponde. https://es.wikipedia.org/wiki/Cariotipo / 5. Anomalías estructurales. Translocaciones e inserciones En el caso de las anomalías estructurales, el cromosoma sufre alteraciones en su estructura, perdiendo, ganando o alterando la posición de su material genético. Como todas las alteraciones, puede tener mayor o menor relevancia en la salud de los individuos, siendo, generalmente, motivo de enfermedades cromosómicas. Existen diferentes tipos de alteraciones. En este apartado, vamos a estudiar las translocaciones e inserciones. Translocaciones (t): Se produce un intercambio de regiones entre cromosomas no homólogos. Se distinguen: Translocaciones recíprocas: dos cromosomas intercambian parte de sus brazos mutuamente. Translocaciones robertsonianas: se dan en cromosomas acrocéntricos, donde pierden los brazos cortos y se fusionan los largos. De esta manera, tenemos una anomalía tanto numérica como estructural, ya que contamos con un cromosoma menos y uno con una morfología alterada. Las principales enfermedades que produce son: leucemia mieloide crónica y linfoma de Burkitt. Inserción (ins.): Un fragmento de cromosoma se desplaza a otra posición el mismo o a otro cromosoma diferente. Es, en realidad, una traslocación, solo que no es recíproca, ya que cuando se dona el fragmento a otro cromosoma, este no devuelve ningún otro a cambio. Las inserciones intracromosómicas (en el mismo cromosoma) pueden ser homobraquiales (en el mismo brazo) o heterobraquiales (entre los dos brazos). Y, en cualquier caso, pueden ser directas (dir) si las bandas se mantienen en el mismo orden que tenían, o inversas (inv) si invierten su orden. Fig. 6. Traslocación (izquierda) e inserción (derecha). Fuentes: https://es.wikipedia.org/wiki/Translocaci%C3%B3n_cromos%C3%B3mica https://es.wikipedia.org/wiki/Inserci%C3%B3n_(gen%C3%A9tica)  TEMA 11. ANOMALÍAS CROMOSÓMICAS /7 MEDAC · Instituto Oficial de Formación Profesional 5.1. Anomalías estructurales. Inversiones, deleciones y duplicaciones En el apartado anterior, hemos visto translocaciones e inserciones, y en este caso, vamos a ver el resto de las principales alteraciones estructurales cromosómicas que existen. Inversiones (inv.): Se invierte la orientación de un segmento del cromosoma. Se separa y se da la vuelta, invirtiendo sus polos, para luego reincorporarse al cromosoma de nuevo. Distinguimos: Paracéntricas o paracentroméricas: cuando no implican al centrómero. Pericéntricas o pericentroméricas: cuando implican al centrómero. Deleción (del.): Consiste en una pérdida de material genético. Ya sea durante la meiosis o a consecuencia de agentes externos, un fragmento del cromosoma se pierde y con él, los genes que codificase. Pueden ser compensados por el cromosoma homólogo. Las consecuencias de las deleciones dependen de las características de los genes perdidos, del cromosoma en que se encontraban y su ubicación en el mismo. Se denominan marginales si tienen lugar en los telómeros e intersticiales si lo hacen en segmentos intermedios del cromosoma. Las principales enfermedades que produce son síndrome de maullido de gato (pérdida de material genético del cromosoma cinco), síndrome de William (pérdida en el cromosoma siete), tumor de Wilms (microdeleción) y retinoblastoma. Duplicaciones (dup.): Es el caso contrario al anterior, aquí se duplica el material genético. Así, parte de un cromosoma estará repetido. Cuando se repiten porciones contiguas se denominan en tándem. Si están separadas, entonces se llaman desplazadas. Fig. 7. Inversión (izquierda), deleción (centro) y duplicación (derecha). https://www.rarecommons.org/es/actualidad/anomalias-cromosomicas-estructurales https://es.wikipedia.org/wiki/Deleci%C3%B3n https://www.lifeder.com/duplicacion-cromosomica/ Recuerda... Los efectos de las deleciones no siempre son los mismos, depende, por ejemplo, de la ubicación que tuvieran los genes perdidos en el cromosoma..  TEMA 11. ANOMALÍAS CROMOSÓMICAS Biología molecular y citogenética /8 / 6. Anomalías de los cromosomas sexuales Los cromosomas sexuales son la pareja de cromosomas que define el sexo biológico del individuo, siendo la pareja número 23 del cariotipo humano. Hay de dos tipos, X e Y, siendo, a grosso modo, el cromosoma Y una versión atrófica del cromosoma X. El varón se define por tener un cromosoma X y otro Y, siendo heterogamético. La mujer tiene dos cromosomas X, por tanto, es homogamética. Dentro de las alteraciones en los cromosomas sexuales, destacan, fundamentalmente, las alteraciones numéricas por monosomía o trisomía de alguno de los dos cromosomas sexuales. Así pues, dos de las alteraciones más típicas de estos cromosomas son el síndrome de Turner, donde se produce una monosomía del cromosoma X (45,X), y el síndrome de Klinefelter, que Fig. 8. Cromosomas sexuales, X (izquierda) e es debido a una trisomía de los cromosomas sexuales (47,XXY). Y (derecha). Audio 1. “Dominancia por herencia ligada al sexo” https://bit.ly/359sgrk A los caracteres que se originan en los genes que se encuentran en los cromosomas sexuales se les conoce como herencia ligada al sexo, porque la ausencia o alteración del cromosoma X puede hacer que un gen no se exprese, y no tenga contraparte en el cromosoma Y (por encontrarse en una región que no existe en el Y). Si ocurre esto, se pierde toda la información de ese gen. Un ejemplo muy claro es lo que ocurre con genes recesivos que se encuentran en regiones exclusivas del cromosoma X. En las mujeres, pueden estar suprimidos porque el otro cromosoma X tenga un gen dominante, pero, en cambio, en los hombres, el gen recesivo del X se convierte en dominante, porque el otro cromosoma, el Y, no tiene esa región cromosómica para albergar un posible gen dominante que lo anule. / 7. Mosaico genético Se conoce como mosaico genético a la condición de un organismo por la cual existen diferentes cariotipos en sus células. Es decir, no todas las células que lo componen tienen el mismo número de cromosomas, sino que algunas tienen anomalías numéricas, mientras que otras cuentan con el número ordinario de cromosomas. El término hace referencia a la variedad de cromosomas que pueden encontrarse en cada célula, mientras que en su conjunto forman el organismo entero. Si el mosaicismo genético afecta a las células germinales (espermatozoides y óvulos) en concreto, hablaremos de mosaicismo de línea germinal. Otro concepto interesante es el de quimera. En el caso anterior, hablábamos de dos o más líneas celulares que se diferenciaban en su genotipo, teniendo el mismo ADN, prácticamente, pero con alguna mutación que las diferencia. En cambio, la quimera supone la coexistencia en un individuo de células con ADN totalmente diferentes, no Fig. 9. Esquema de cómo se produce un mosaico genético. solo pequeñas mutaciones. Esto puede ocurrir, por ejemplo, Fuente: https://www.institutoroche.es/recursos/glosario/mosaicismo al unirse dos cigotos para formar un único individuo.  TEMA 11. ANOMALÍAS CROMOSÓMICAS /9 MEDAC · Instituto Oficial de Formación Profesional / 8. Aplicaciones diagnósticas Las aplicaciones diagnósticas son evidentes, pues mediante la citogenética podemos identificar las alteraciones numéricas o estructurales que afectan a un individuo. Esto puede realizarse de manera prenatal, como hemos visto en temas anteriores, para valorar el correcto desarrollo de un feto, o practicarse como un estudio postnatal, habitualmente, para confirmar una enfermedad de origen cromosómico que se sospecha. En cualquiera de los casos, la citogenética nos permite establecer el diagnóstico certero, siendo la prueba indiscutible que confirme la enfermedad en estudio. Por otra parte, nos ayuda en investigación a conocer mejor el origen de múltiples enfermedades, con el fin de poder diagnosticarlas cada vez más precozmente, e incluso poder corregirlas o evitarlas. Fig. 10. Técnica FISH para diagnóstico citogenético. Fuente: https://es.wikipedia.org/wiki/ Hibridaci%C3%B3n_fluorescente_in_situ / 9. Caso práctico 2: “Síndrome de Turner” Planteamiento: En la consulta de pediatría, el médico observa algunos signos que le hacen sospechar de una cromosomopatía en una niña. Ve un cuello grueso, hinchazón en manos y pies, un tórax ancho y una talla baja. Solicita, pues, un estudio citogenético que revela la siguiente fórmula cromosómica: 45,X. Nudo: ¿Qué significa esto? Desenlace: Pues que la paciente padece una monosomía Fig. 11. Fenotipo característico del síndrome de Turner. para los cromosomas sexuales, disponiendo solo de un Fuente: https://www.facebook.com/pages/category/ cromosoma X. Es lo que se conoce como síndrome de Health---Wellness-Website/El-S%C3%ADndrome-de- Turner. Turner-353900141997934/  TEMA 11. ANOMALÍAS CROMOSÓMICAS Biología molecular y citogenética / 10 / 10. Nomenclatura cromosómica y nomenclatura de las anomalías numéricas Un genomio es una dotación cromosómica completa, es decir, el conjunto de los diferentes tipos de cromosomas que tiene una especie. En los organismos diploides (2n), tenemos un genomio del padre y otro de la madre, estando los diferentes tipos de cromosomas en parejas homólogas; en los organismos haploides (n), existe un genomio únicamente. Si un organismo tiene tres genomios, se conoce como triploide (3n), si son cuatro, tetraploide (4n), y si tiene los juegos cromosómicos que le corresponden, euploide. Todas las células de una misma especie tienen el mismo número de cromosomas, salvo las células sexuales que, perteneciendo a organismos diploides, son haploides para poder combinar su material genético con la célula sexual del sexo opuesto y así formar un organismo diploide. El brazo corto de los cromosomas se nombra con la letra p y el largo con la letra q. Las fórmulas cromosómicas empiezan indicando el número total de cromosomas que tiene el individuo, seguido de una coma y la especificación de los cromosomas sexuales que no tengan ninguna anomalía estructural. Por ejemplo: Un varón normal: 46,XY Una mujer normal: 46,XX Nomenclatura de las mutaciones: se escribe el número total de cromosomas, a continuación los cromosomas sexuales y, posteriormente, se pone “+” o “-” seguido del cromosoma de más o de menos. En el caso de mosaicos, se escribe primero una línea celular y, tras una barra, se escriben las demás. Anomalías numéricas: Trisomía: 47,XY,+21 Monosomía: 45,XY,-21 Monosomía de cromosoma sexual: 45, X o 45, X0. Fig. 12. Cariotipo con triploidía. Fuente: https://www.revista-portalesmedicos.com/revista-medica/ Mosaicos: 45, X/46, XY triploidia-69-xxx-caso/ 10.1. Nomenclatura de las anomalías estructurales En cuanto a la nomenclatura de las anomalías estructurales, en todos los casos se especifica primero el cariotipo y, a continuación, la alteración estructural: Deleción: cariotipo seguido de del con el número del cromosoma entre paréntesis y nuevamente entre paréntesis la/s región/es afectada/s. Por ejemplo: Mujer con deleción terminal del brazo corto del cromosoma 7 con rotura en Fig. 13. Deleción. p14: 46, XX, del (7) (p14). Fuente: http://www.conganat.org/linfo.tortosa/5curso/cap4/index.htm  TEMA 11. ANOMALÍAS CROMOSÓMICAS / 11 MEDAC · Instituto Oficial de Formación Profesional Hombre con deleción intersticial del brazo corto del cromosoma 4 cuya ruptura se produce entre los puntos p12 y p13: 46, XY, del (4) (p12p13). Se cita primero el punto más cerca del centrómero. Duplicación: cariotipo seguido de dup con el número del cromosoma entre paréntesis y nuevamente entre paréntesis la/s región/es afectada/s. Mujer con duplicación en tándem directo desde q23 hasta q30 en el cromosoma 8: 46, XX, dup (8) (q23q30). En este caso, es una duplicación directa, por lo que se comienza por el número menor. Hombre con duplicación en tándem inverso desde q23 hasta q30 en el cromosoma 8: 46, XY, dup (8) (q30q23). Como es un tándem inverso, se invierte el orden de los números. Hombre con duplicación desplazada directa del segmento q21 hasta q31 insertada en el punto p12 del cromosoma 6: 46, XY, dup (6) (p12q21q31). Al ser desplazada, se escribe primero el punto del cromosoma donde se ubica la duplicación seguido de los tramos afectados. Inversión: sigue el mismo esquema que las deleciones intersticiales, pero se emplea la abreviatura inv. Mujer con inversión en cromosoma 2 cuyos puntos de ruptura y reunión son q20 y q25: 46, XX, inv (2) (q20q25). Translocación: Recíproca: primero el cariotipo, seguido de t y entre paréntesis los cromosomas que intercambian información, y nuevamente entre paréntesis los segmentos intercambiados. Varios ejemplos: Mujer con una translocación recíproca entre los cromosomas 5 y 14 cuyos puntos de translocación son 5p22 y 14q23: 46, XX, t(5; 14) (p22; q23). Se escriben las partes intercambiadas en el mismo orden que se pusieron los cromosomas que intervienen. Hombre con una translocación recíproca entre los cromosomas X y 18 cuyos puntos de intercambio son Xq25 y 18q12: 46, Y, t(X; 18) (q25; q12). No escribimos el cromosoma X en el cariotipo porque lo vamos a escribir a continuación. Translocación robertsoniana: se nombra igual que la recíproca, pero se puede mantener la abreviatura t o sustituirla por rob, y siendo q10 las regiones afectadas de los cromosomas que intervienen. Además, recordemos que la translocación robertsoniana supone la pérdida de un cromosoma, es decir, una monosomía. Un ejemplo: Hombre con translocación robertsoniana entre los cromosomas 14 y 21: 45, XY, rob (14; 21) (q10; q10). Inserción: se indica el punto de inserción y le siguen los extremos del fragmento que se inserta, poniendo en primer lugar el extremo que se ubique más cerca del centrómero en su nueva ubicación. Un ejemplo: Hombre con inserción en la banda q22 del segmento Fig. 14. Translocación robertsoniana. p14 p12, siendo una inserción heterobraquial inversa: Fuente: https://kpcolmenares.wixsite.com/ 46, XY, inv ins (5) (q22 p14 p12). sindromededown/translocacin-robertsoniana  TEMA 11. ANOMALÍAS CROMOSÓMICAS Biología molecular y citogenética / 12 / 11. Resumen y resolución del caso práctico de la unidad Los cromosomas sufren diferentes alteraciones que pueden afectar a su número, existiendo trisomías (3 cromosomas en lugar de 2), tetrasomías (4 cromosomas), monosomías (1 cromosoma), o verse alterada su estructura, con pérdida, ganancia o reordenamiento de sus genes, destacando las traslocaciones, duplicaciones, inversiones, inserciones y deleciones. El análisis de estas anomalías es crucial de cara a confirmar el correcto desarrollo de los fetos durante el embarazo, así como para diagnosticar diferentes enfermedades a partir de signos y síntomas que se detecten en consulta. Además, existen diversos mecanismos por los que pueden producirse estas anomalías, siendo muy frecuentes los errores en el reordenamiento genético y el reparto de cromosomas en las distintas fases de la meiosis. Anomalías cromosómicas Numéricas Estructurales Cromosomas Origen Variedad genética sexuales Aneuploidía: Deleción No disyunción Mosaico: diversos monosomía, Herencia ligada al en primera genotipos en un trisomía, etc. sexo división meiótica: individuo Inserción una mitad de descendencia Poliploidía: Inversión gana un Quimera: diversos triploidía, cromosoma de ADN en un tetraploidía, etc. Translocación más, la otra lo individuo pierde Duplicación No disyunción segunda división meiótica: un cuarto de descendencia gana un cromosoma de más, un cuarto lo pierde Fig. 15. Esquema resumen del tema. Resolución del caso práctico de la unidad Esto ha ocurrido porque no se ha producido correctamente la disyunción meiótica, concretamente la primera. En la primera anafase, un cromosoma se ha llevado una pareja de cromosomas homólogos que deberían haberse separado. De esta manera, las células hijas de la parte que se llevó el cromosoma tendrán un cromosoma de más (una trisomía), mientras que la otra parte tendrá uno de menos (una monosomía). / 12. Bibliografía Caparrós Mota, M.; Cuenca Pardo, J.B; Sipán Sarrión, M.C. (2016). Biología molecular y citogenética. Madrid, España: Paraninfo. Asociación española cromosoma 18. Mosaicismo. Disponible en: http://www.aecr18.org/afecciones/mosaicismo.html Manual MSD. Síndrome de Turner. Disponible en: https://www.msdmanuals.com/es/professional/pediatr%C3%ADa/anomal%C3%ADas- cromos%C3%B3micas-y-g%C3%A9nicas/s%C3%ADndrome-de-turner Citogenética clínica. Recuperado de: http://biomodel.uah.es/citogene/horwitz/cytogen3.htm Nomenclatura de la Citogenética Humana. Universidad de Oviedo. Recuperado de: https://www.unioviedo.es/A.Roca/anexos/NOMENCLATURA_DE_LA_ CITOGENETICA_HUMANA.pdf Khan Academy. Genética molecular. Recuperado de: https://es.khanacademy.org/science/high-school-biology/hs-molecular-genetics