Patologia Generale Oncologia - PDF

PATOLOGIA GENERALE Oncologia - Meccanismi di angiogenesi, invasività e metastasi Corso di Laurea Magistrale: Biologia Molecolare, cellulare e della salute (LM6) Corso di Laurea Magistrale in Farmacia LM13 Prof. Samantha Messina...

PATOLOGIA GENERALE Oncologia - Meccanismi di angiogenesi, invasività e metastasi Corso di Laurea Magistrale: Biologia Molecolare, cellulare e della salute (LM6) Corso di Laurea Magistrale in Farmacia LM13 Prof. Samantha Messina Anno accademico 2024/2025 Angiogenesi  Angiogenesi Con il termine angiogenesi o neo-vascolarizzazione s’intende il processo che stimola l’attività proliferativa delle cellule endoteliali dando origine alla formazione di nuovi capillari La formazione di nuovi vasi ha luogo durante processi fisiologici e patologici: Durante lo sviluppo embrionale Durante l’ovulazione Durante la flogosi Progenitori endoteliali indifferenziati Capillari di vasi pre-esistenti Linfo-angiogenesi associata al tumore  Angiogenesi Angiogenesi come processo fisiologico in cui esiste un bilancio locale tra fattori che stimolano e fattori che inibiscono Evento di rottura di questo equilibrio Switch angiogenico  Angiogenesi tumorale Lo sviluppo di un tumore è un processo complesso durante il quale eventi genetici ed epigenetici determinano la transizione dallo stato cellulare normale a quello maligno Circuiti regolatori alterati incidono su: Controllo della proliferazione Bilanciamento tra sopravvivenza e morte cellulare Rapporti tra cellula-cellula e ECM Induzione di neo-vascolarizzazione Migrazione cellulare con invasione e disseminazione metastatica  Angiogenesi tumorale IL PROCESSO ANGIOGENETICO RAPPRESENTA UNA TAPPA OBBLIGATA NELLO SVILUPPO DEI TUMORI SOLIDI LA CRESCITA PROGRESSIVA DI UN TUMORE (E LA EVENTUALE PRODUZIONE DI METASTASI) DIPENDONO DALLO STABILIRSI DI UN ADEGUATO APPORTO EMATICO – CIOÈ’ DALL’ANGIOGENESI  Angiogenesi tumorale L’ANGIOGENESI FISIOLOGICA E PATOLOGICA È REGOLATA DA FATTORI POSITIVI E NEGATIVI RILASCIATI DAL PARENCHIMA CELLULARE E DALLE CELLULE LINFOIDI CIRCOLANTI COME LINFOCITI T, MASTOCITI E MACROFAGI L’ANGIOGENESI TUMORALE PRESENTA LE STESSE MODALITÀ MA PERSISTE ANCHE QUANDO SI ESAURISCE LA CAUSA CHE NE HA INDOTTO LA COMPARSA  Angiogenesi tumorale Nella fase iniziale dello sviluppo neoplastico si forma un agglomerato che non esibisce le caratteristiche del tumore adulto proprio per la mancata formazione dello stroma e del letto vascolare Si definisce Fase avascolare questa fase iniziale in cui nutrimento e ossigeno sono assicurati alla neoformazione mediante un processo di diffusione dal liquido interstiziale Angiogenesi tumorale A. Impianto del tumore nel tessuto prima della vascolarizzazione B. Tumore impiantato dopo la proliferazione di nuovi vasi  Angiogenesi tumorale Questa fase avascolare viene indicata come carcinoma in situ o carcinoma intraepiteliale Questo è privo di vasi (gli epiteli non sono mai direttamente vascolarizzati) Il destino del carcinoma in situ è duplice: Rimane stazionario (tumor dormancy) Evolve a tumore solido invasivo (superamento della membrana basale, disgregazione litica ed infiltrazione del derma, genesi di stroma, neogenesi di capillari) > aspetto organoide Incerta classificazione nosografica > lesione precancerosa = carcinoma in situ  Angiogenesi tumorale Tappe della progressione neoplastica (Folkman) 1. Comparsa di iperplasia a carico della cellula trasformata 2. Formazione di un agglomerato di cellule > displasia 3. Capacità invasiva 4. Attività angiogenetica 5. Attitudine alla metastatizzazione Importante: una volta manifestatasi la iperplasia, gli altri eventi non compaiono necessariamente con sequenzialità obbligata Angiogenesi tumorale (Folkman) TAF(tumor–angiogenesis factor)  Angiogenesi tumorale – le tappe La formazione di un vaso per angiogenesi prevede: ❖ La degradazione della membrana basale endoteliale ad opera di MMPs ❖Il distacco dei periciti dall’endotelio e la destabilizzazione del vaso ❖ La proliferazione delle cellule endoteliali e la loro migrazione nello spazio peri-vascolare in risposta all’VEGF rilasciato dalle cellule tumorali, ematiche e stromali. ❖La differenziazione delle cellule endoteliali che aderiscono tra loro e si organizzano a formare un lume attraverso cui può fluire il sangue ❖Infine i periciti (cellule sub-endoteliali di supporto) e cellule della muscolatura liscia vengono richiamate in loco Il pericita (o pericito) è un tipo di cellula mesenchimale indifferenziata con funzione contrattile che circonda parzialmente le cellule sub-endoteliali (lamina basale) dei capillari e delle venule L'immagine TEM mostra in sezione un pericita (il corpo scuro a sinistra ne rappresenta il nucleo) che avvolge le cellule endoteliali di un capillare (il corpo scuro centrale contrassegnato da una E rappresenta il lume del capillare, occupato da un eritrocita)  L’inibizione dell’angiogenesi come strategia antitumorale Anti-VEGF ligando e recettore (VEGFR) > Clinical Trial (Bevacizumab) il recettore VEGFR è un ottimo target terapeutico perché è espresso quasi esclusivamente sulle cellule endoteliali ed è over- espresso solo sul tumore Agenti anti-Angiogenetici endogeni: angiostatina ed endostatina, interferoni alfa, beta, gamma > Clinical Trial  EFFETTO ANTI- ANGIOGENETICO  L’inibizione dell’angiogenesi come strategia antitumorale Il bevacizumab (Avastin®) è una sostanza che appartiene alla classe di farmaci antitumorali che prendono il nome di anticorpi monoclonali Bevacizumab è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma metastatico del colon e del retto; per il trattamento in prima linea di pazienti adulti con carcinoma mammario metastatico, con carcinoma polmonare non a piccole cellule, non resecabile, avanzato, metastatico o ricorrente, con istologia a predominanza non squamocellulare; è indicato per il trattamento in prima linea di pazienti adulti con carcinoma renale avanzato e/o metastatico; per il trattamento in prima linea del carcinoma ovarico epiteliale, del carcinoma alle tube di falloppio o del carcinoma peritoneale primario in stadio avanzato in pazienti adulte. Per il trattamento di pazienti adulte affette da carcinoma della cervice persistente, ricorrente o metastatico (Fonte AIMAC 2022) Bevacizumab in terapia Il tessuto neoplastico  IL TESSUTO TUMORALE All’interno del tumore convivono cellule tumorali, staminali del cancro (CSC), celllule del sistema immunitario, del sistema vascolare e fibroblasti. La loro interazione crea un particolare microambiente che contribuisce allo sviluppo del tumore  DIVISIONE DELLE CELLULE STAMINALI Divisione delle cellule staminali – Quando si duplica, la cellula staminale genera due cellule Figlie: una mantiene le caratteristiche di staminalità (1), l’altra (2) va incontro a differenziamento Origine delle cellule staminali del cancro (CSC) – Le CSC potrebbero derivare dall’accumulo di mutazioni in cellule parzialmente differenziate (1) oppure da alterazioni ini cellule staminali normali (2). Le CSC si duplicano creando altre CSC (3) e progenitori (4) che differenziandosi contribuiscono alla complessità del tessuto tumorale  Invasività neoplastica Con il termine invasività neoplastica si intende la traslocazione di cellule neoplastiche dai siti originari, attraverso le barriere cellulari ed extracellulari dell’ospite Essa rappresenta l’unico evento nell’adulto che può portare una cellula del parenchima a contatto con una celllula stromale  Invasività neoplastica Nel processo della invasività neoplastica le interazioni tra cellula e cellule e cellula e ECM rivestono un ruolo essenziale La «triade» di funzioni necessarie all’invasione è rappresentata da 1. adesione cellulare 2. proteolisi localizzata 3. motilità  Invasività neoplastica Caderine, Integrine, Selectine Proteasi (MMP) Rimodellamento della ECM = DESMOPLASIA (presente in molti tumori epiteliali, fattore prognostico negativo)  Invasività neoplastica I meccanismi molecolari che fanno acquisire alle cellule dei tumori epiteliali la capacità invasiva sia locale che a distanza sono definiti nel loro insieme EMT= transizione epiteliale- mesenchimale  Invasività neoplastica The epithelial–mesenchymal transition (EMT) is a process by which epithelial cells lose their cell polarity and cell–cell adhesion, and gain migratory and invasive properties to become mesenchymal stem cells These are multipotent stromal cells that can differentiate into a variety of cell types EMT is essential for numerous developmental processes including mesoderm formation and neural tube formation. EMT has also been shown to occur in wound healing, in organ fibrosis and in the initiation of metastasis in cancer progression  Cancer cells enter the bloodstream after undergoing EMT induced by TGF-β released from platelets. Once in the bloodstream, metastatic cancer cells recruit platelets for use as a physical barrier that helps protect these cells from elimination by immune cells. The metastatic cancer cell can use the attached platelets to adhere to P-selectin expressed by activated endothelial cells lining the blood vessel walls. Following adhesion to the endothelium, the metastatic cancer cell exits the bloodstream at the secondary site to begin formation of a new tumor.  Le Metastasi Con il termine metastasi si intende la disseminazione spontanea di cellule neoplastiche che distaccatesi dal tumore primitivo, raggiungono con varie modalità siti distanti dove impiantano una nuova entità neoplastica  Le Metastasi Una cellula tumorale per dare inizio al processo di colonizzazione metastatica deve: Distaccarsi dalla massa primaria Degradare la membrana basale Interagire con la matrice cellulare sottostante Invadere Penetrare i vasi sanguigni e linfatici locali Sopravvivere in circolo Arrestarsi in capillari e venule di altri organi Penetrare i corrispondenti parenchimi Adattarsi o condizionare il nuovo microambiente Dividersi e dare origine ad un nuovo tumore  Le vie di disseminazione metastatica Per contiguità Per via celomatica Per via linfatica Per via ematica Per via canalicolare Per via subaracnoidea