Patología Todo - Introducción a la Patología PDF

INTRODUCCION A LA PATOLOGIA Dos vocablos: pathos (enfermedad) y logos (estudio). Estudia las consecuencias estructurales y funcionales de los estímulos nocivos en las células, tejidos, órganos y finalmente, las consecuencias en el organismo. Para demostrar la existencia o no de una enfermed...

INTRODUCCION A LA PATOLOGIA Dos vocablos: pathos (enfermedad) y logos (estudio). Estudia las consecuencias estructurales y funcionales de los estímulos nocivos en las células, tejidos, órganos y finalmente, las consecuencias en el organismo. Para demostrar la existencia o no de una enfermedad nos basamos en la lesión estructural, la presencia de microorganismos (bacterias, hongos, parásitos o virus) ante las enfermedades infecciosas y en la alteración orgánica. La Patología se divide en dos grandes apartados: Patología general: La que se ocupa de las reacciones básicas de las células y tejidos ante estímulos anormales, que se dan en todas las enfermedades. Patología especial o sistemática: La que se refiere a las respuestas específicas, a estímulos más o menos definidos, de los órganos y tejidos especializados. 4 aspectos de la enfermedad, que forman el núcleo de cualquier patología son: ETIOLOGÍA o CAUSA: Constituye el estudio de la causa de la enfermedad. Hay dos causas principales para las diferentes patologías: Factores genéticos o intrínsecos: cada uno de nosotros tenemos una herencia que nos determina a la hora de presentar determinadas enfermedades. Factores adquiridos: dentro de los que se engloban factores infecciosos, nutricionales, físicos... Existe una interacción entre factores genéticos y adquiridos, dado que no todos los individuos expuestos a un agente infeccioso o nacidos con anomalías genéticas van a desarrollar la enfermedad, ni la desarrollan al mismo tiempo, o con la misma gravedad. PATOGÉNESIS: Es la secuencia de acontecimientos en la respuesta de las células y tejidos frente al agente causal. Desde el estímulo inicial hasta la última expresión de las manifestaciones de la enfermedad. CAMBIO MORFOLÓGICO: Es la alteración estructural y celular que da como resultado cambios funcionales asociados y caracteriza una enfermedad o un proceso etiológico. Las lesiones no son la causa de esas alteraciones, sino la marca de las mismas en la estructura anatómica. ALTERACIONES FUNCIONALES Y SIGNIFICACIÓN CLÍNICA: La naturaleza de los cambios morfológicos y su distribución en los diferentes órganos o tejidos influyen sobre la función normal y determinan las características clínicas (síntomas y signos), el curso y pronóstico de la enfermedad.  BIOPSIA Es el procedimiento mediante el cual se remueve tejido de un organismo para el estudio histopatológico (macroscópico y microscópico), que permite establecer un diagnóstico definitivo en la mayoría de los casos. Todos los órganos son accesibles para este tipo de procedimiento, incluyendo el cerebro y el endocardio El estudio histopatológico determina un diagnóstico para que el médico tratante tome la decisión terapéutica más conveniente e inicie el tratamiento o procedimiento indicado sea quirúrgico, clínico o farmacológico. “todos los especímenes quirúrgicos obtenidos con fines terapéuticos o de diagnóstico deben ser sometidos a examen anatomopatológico” El médico debe enviar al laboratorio de patología todo el material obtenido por muy normal que parezca, ya que en él radica la responsabilidad en caso de que el espécimen no se envíe para el estudio anatomopatológico para un estudio definitivo.  Que se envía para el laboratorio de anatomía patológica Los fluidos corporales: orina, derrame pleural, ascitis, LCR, Tejidos derivados de biopsias o resección quirúrgica. Pelo, uñas, etc. Los productos de la concepción: restos ovulares, placenta, fetos. Los dispositivos médicos implantados en el cuerpo. Los dispositivos temporales como catéteres intravenosos, tubos endotraqueales usualmente no se examinan, salvo petición expresa. El Laboratorio de Anatomía Patológica Macroscopía Procesamiento y cortes histológicos Coloración INFORME DEL ESTUDIO HISTOPATOLOGICO Consta de tres partes: Descripción macroscópica: parte donde se describe el tipo de muestra, el origen del tejido, el número de fragmentos recibidos, las medidas, el peso, la descripción de la superficie externa con las características visuales, el color, la consistencia, las estructuras anatómicas identificadas y las características de la lesión. Especial interés en la descripción de las lesiones que motivaron el procedimiento quirúrgico. En la parte final se indica cómo es procesado el material, si es procesado todo o solo una parte. Los cortes realizados se colocan en una cassette de plástico y se señalizan con letras, números o ambos. La descripción macroscópica es el único testimonio que queda de lo recibido en el laboratorio de patología y debe permitir al lector elaborarse una imagen de los aspectos característicos de la muestra estudiada. Descripción microscópica: Se describen de forma corta y precisa los hallazgos histológicos de la muestra examinada al microscopio óptico. Diagnóstico: en primer lugar, se coloca la topografía de la lesión, órgano, localización específica de la lesión, seguida del procedimiento realizado. Luego se coloca el tipo o tipos de procesos patológicos, es decir, el diagnóstico propiamente dicho. Debe ser lo más exacto e informativo posible. ESCUELA DE MEDICINA PATOLOGIA ESTRUCTURAL DOCENTE: Dr. Jaime Cajamarca Correo electrónico: [email protected]  PERSPECTIVA GENERAL Respuestas celulares al estrés y los estímulos nocivos Las ADAPTACIONES son respuestas estructurales y funcionales reversibles a: cambios en los estados fisiológicos: ej. Embarazo ciertos estímulos patológicos frente a los cuales se desarrollan estados de equilibrio alterado, en los que las células consiguen sobrevivir y mantener su función. La respuesta adaptativa puede consistir en: Aumento del tamaño de la célula (hipertrofia). Incremento del número (hiperplasia). Disminución del tamaño y actividad metabólica (atrofia). Cambio en el fenotipo celular (metaplasia). Es posible que cuando cese la agresión la célula recupere su estado original sin consecuencias perjudiciales. LESION CELULAR: Cuando los límites de la respuesta adaptativa se superan ó si las células son expuestas a agentes lesivos, privadas de nutrientes esenciales, sometidas a alteraciones por mutaciones que afecten a los constituyentes celulares esenciales. La lesión celular es reversible hasta cierto punto, pero si el estímulo persiste o es lo suficientemente intenso la célula sufre lesión celular irreversible y en última instancia muere. La muerte celular es el resultado final de la lesión celular progresiva, en sí mismo es un proceso normal y esencial en la embriogenia, el desarrollo de los órganos y el mantenimiento de la homeostasia. La muerte celular sigue dos vías principales: Necrosis Apoptosis  ADAPATACIONES DEL CRECIMIENTO Y LA DIFERENCIACION CELULAR Las adaptaciones son cambios reversibles en tamaño, numero, fenotipo, actividad metabólica o funciones de las células, en respuesta a cambios registrados en su entorno. Formas: HIPERTROFIA: Aumento del tamaño de las células consecuencia de un incremento en la síntesis y ensamblaje de componentes estructurales intracelulares. Como consecuencia se produce un incremento del tamaño del órgano afectado. Mecanismos de la hipertrofia: se debe a la mayor producción de proteínas celulares. La hipertrofia puede ser: Fisiológica. Patológica. Fisiológica: consecuencia de un incremento en la demanda funcional o estimulación por parte de hormonas o factores de crecimiento. Las células musculares sintetizan mas proteínas y aumentan el numero de miofilamentos por lo que la fuerza de cada miocito se incrementa y la capacidad de trabajo del musculo en su conjunto es mayor. Ej: las células miocárdicas y el musculo estriado tienen capacidad limitada de división por lo que responden al incremento de las demandas metabólicas sobre todo mediante procesos de hipertrofia. En el miocardio la sobrecarga hemodinámica crónica consecuencia de factores como: HTA o El incremento de la carga de trabajo es el valvulopatías constituye estimulo mas habitual para la hipertrofia el estimulo para la muscular: ej. Los culturistas incrementan hipertrofia. el tamaño de las fibras musculares individuales en respuesta al aumento de la demanda. En el embarazo el útero se incrementa de tamaño consecuencia de la estimulación hormonal estrogénica, los estrógenos actúan sobre receptores del musculo liso lo que lleva al incremento en la síntesis de proteínas y tamaño de las células. Hipertrofia Patológica: MCH  HIPERPLASIA: es el aumento del número de células de un órgano o tejido en respuesta a un estímulo. OCURRE cuando el tejido contiene células con capacidad de dividirse. Con frecuencia hiperplasia e hipertrofia ocurren simultáneamente y son desencadenadas por un mismo estimulo externo. La hiperplasia puede ser: Fisiológica Patológica  Fisiológica: debida a hormonas o factores de crecimiento se da en diversas circunstancias, como cuando existe necesidad de incrementar la capacidad funcional de órganos sensibles a hormonas o cuando hay necesidad de un incremento compensatorio tras una lesión o resección. Ej. de hiperplasia hormonal: Proliferación del epitelio glandular de la mama durante la pubertad y durante el embarazo (habitualmente se acompaña de hipertrofia).  Ej. De hiperplasia compensadora: la regeneración hepática que ocurre cuando en un donante se reseca parte del órgano, las células restantes proliferan de manera que el hígado crece hasta recuperar el tamaño original. Patológica: cuando existe una acción excesiva o inapropiada sobre las células diana, de hormonas o factores de crecimiento. Ej. La hiperplasia endometrial consecuencia de un desequilibrio entre estrógenos/progesterona que da lugar a un incremento absoluto o relativo de los niveles de estrógenos con la consiguiente hiperplasia de las glándulas endometriales la cual es una causa frecuente de sangrado menstrual anómalo y cáncer.  La hiperplasia prostática benigna (HPB) consecuencia de la estimulación androgénica. Aunque estos dos ejemplos de hiperplasia patológica son anómalos, el proceso se mantiene bajo control y desaparecen cuando el estimulo cesa. Aunque hiperplasia y cáncer son procesos diferentes, la hiperplasia patológica constituye el terreno en el que es posible que con el tiempo se desarrollen proliferaciones cancerosas. Ciertas infecciones víricas como el Virus del Papiloma Humano (HPV) causan una respuesta hiperplásica, debido a que los virus producen ciertos factores que interfieren con las proteínas reguladoras de la proliferación de la célula huésped. Mecanismos de la hiperplasia: la hiperplasia es el resultado de una proliferación de células maduras inducida por factores de crecimiento y en ciertos casos debida al aumento del desarrollo de nuevas células a partir de células madre tisulares.  ATROFIA: disminución del tamaño de un órgano o tejido por disminución de las dimensiones y el numero de células. En los procesos de atrofia la respuesta inicial es la disminución del tamaño de las células y de sus organelas, reduciendo de esta manera las necesidades metabólicas lo suficiente como para permitir la supervivencia. Se logra un nuevo equilibrio al compensar las demandas metabólicas y los niveles menores de estimulación trófica, irrigación, nutrición, etc. Mecanismos de la atrofia: la atrofia es consecuencia de la disminución de la síntesis de proteínas y aumento de su degradación en las células. Puede ser: Fisiológica Patológica Atrofia fisiológica: es habitual durante el desarrollo normal. Ej. Durante el desarrollo fetal algunas estructuras como el conducto tirogloso experimentan atrofia. El útero disminuye de tamaño después del parto, representa una forma de atrofia fisiológica.  Atrofia patológica: puede ser local o generalizada y obedece a diversas causas. - Falta de actividad (atrofia por deshuso): ej. Postración produce una atrofia del musculo esqueletico que en un inicio la disminución del tamaño es reversible si se reanuda la actividad, pero si es prolongada las fibras musculares disminuyen en tamaño y numero por apoptosis. - Perdida de inervación (atrofia por denervación): la falta de inervación crónica produce atrofia con reemplazo del musculo por grasa. - Disminución del riego sanguíneo: la reducción gradual del flujo sanguíneo (isquemia) a un tejido evoluciona con atrofia. Ej. Los procesos de ateroesclerosis disminuyen el flujo sanguíneo al cerebro lo que determina procesos de atrofia senil. - Nutrición inadecuada: situaciones de desnutrición proteinico-calorica (Marasmo), condiciona que se utilicen las proteínas del musculo como fuente de energía lo que lleva a una reducción de la masa muscular. - Perdida de estimulación endocrina: ocurre en tejidos que dependen de la estimulación endocrina para que su metabolismo y función sean normales. Ej. La perdida de estimulación estrogénica tras la menopausia lleva a la atrofia fisiológica del endometrio, las mamas y el epitelio vaginal. - Presión: la compresión de tejidos lleva a atrofia cuyo mecanismo probablemente se debe a fenómenos de isquemia. METAPLASIA: es un cambio reversible en el que un tipo celular diferenciado es reemplazado por otro tipo de células. Constituye una respuesta adaptativa en la que un tipo celular sensible a determinada agresión es sustituido por otra clase de células que soportan mejor las condiciones adversas. Mecanismos de metaplasia: la metaplasia es consecuencia de una reprogramación de las células madre presentes en los tejidos normales o de células mesenquimatosas no diferenciadas presentes en el tejido conjuntivo. La metaplasia mas frecuente es la sustitución de epitelio cilíndrico por otro de tipo escamoso. METAPLASIA: es un cambio reversible en el que un tipo celular diferenciado es reemplazado por otro tipo de células. Ej. Epitelio cilíndrico de la tráquea y bronquios sustituido por epitelio escamoso en pacientes fumadores consecuencia de la irritación crónica METAPLASIA: es un cambio reversible en el que un tipo celular diferenciado es reemplazado por otro tipo de células. METAPLASIA: es un cambio reversible en el que un tipo celular diferenciado es reemplazado por otro tipo de células. METAPLASIA: es un cambio reversible en el que un tipo celular diferenciado es reemplazado por otro tipo de células.  Sin embargo, el cambio metaplásico tiene su costo. Por ejemplo, el cambio escamoso en la vía respiratoria si bien es mas resistente al estimulo agresivo, se pierden importantes mecanismos de protección frente a infecciones como la secreción de moco y la acción ciliar del epitelio cilíndrico. Si los estímulos que predisponen a la metaplasia son persistentes pueden originar una transformación maligna en el epitelio metaplásico. GRACIAS ESCUELA DE MEDICINA PATOLOGIA ESTRUCTURAL DOCENTE: Dr. Jaime Cajamarca Correo electrónico: [email protected] PERSPECTIVA GENERAL DE LA LESION Y LA MUERTE CELULAR La lesión celular… cuando las células son sometidas a algún tipo de agresión a la cual no son capaces de adaptarse, o son sometidas a agentes específicamente lesivos o padecen anomalías intrínsecas. Lesión celular reversible: en las fases iniciales o en las formas leves de lesión, los cambios morfológicos y funcionales son reversibles cuando el estímulo cesa. Los rasgos que caracterizan la lesión reversible son:.disminución de la fosforilación oxidativa con la consiguiente disminución del ATP.. edema celular (por los cambios iónicos). Si el daño es continuo la lesión celular se convierte en irreversible llevando a la Muerte celular. Dos tipos principales de muerte celular: Necrosis Apoptosis. Necrosis Es un proceso patológico. Definido como una forma ‘’accidental” y no regulada de muerte celular consecuencia de afectación de la membrana celular y alteración de la homeostasia iónica. El contenido celular escapa al espacio extracelular induciendo una reacción inflamatoria. La necrosis es la forma de muerte celular propia de algunas lesiones como la isquemia, traumatismos, exposición a toxinas, infecciones, etc.  Apoptosis Cuando el ADN o las proteínas celulares sufren algún daño que no es factible de reparación. Características: Disolución nuclear y fragmentación celular sin perdida completa de la integridad de la membrana. No hay reacción inflamatoria debido a que la membrana celular mantiene la integridad por lo que no hay escape de residuos celulares. Es un proceso altamente regulado, desarrollado por una serie de vías genéticas, por ello se designa como muerte celular programada. Cuando ocurre: en múltiples funciones normales y no se asocia necesariamente a lesión celular. Necrosis en ciertos casos también es una forma de muerte celular regulada por vías de transmisión de señales distintas a la Apoptosis…. NECROPTOSIS.  CAUSAS DE LESIÓN CELULAR La mayoría de los agentes lesivos quedan Alteraciones Agentes agrupados dentro de las siguientes categorías físicos genéticas Agentes Sustancias Restricción de CAUSAS infecciosos químicas y oxigeno fármacos Desequilibrios nutricionales Reacciones inmunológic as Sustancias químicas y fármacos: Sustancias como la sal o la glucosa en concentraciones hipertónicas producen lesión celular directamente o por alteración del equilibrio electrolítico. El oxígeno en concentraciones elevadas es toxico. Sustancias como el arsénico, cianuro, etc. Contaminantes ambientales y del aire. Insecticidas y herbicidas. Sustancias de potencial riesgo laboral e industrial. Drogas ilegales y el alcohol. Fármacos.  Agentes físicos: agentes físicos con potencial de causar lesión celular Los traumatismos mecánicos Temperaturas extremas (calor y frio). Cambios repentinos de la presión atmosférica Radicación Descargas eléctricas Agentes infecciosos: Bacterias, Hongos, Helmintos, Virus, Parásitos. Reacciones inmunológicas: los autoantígenos son responsables de reacciones lesivas potencialmente graves. Alteraciones congénitas: inducen lesión celular por carencia de proteínas funcionales como es el caso de alteraciones de enzimáticas en los errores congénitos del metabolismo, o bien por acumulación de ADN dañado o de proteínas mal plegadas, todas estas circunstancias llevan a la muerte celular cuando se supera la capacidad de reparación. Restricción de oxígeno: La hipoxia condiciona una respiración oxidativa aeróbica reducida. Causas de hipoxia: reducción de flujo sanguíneo (isquemia) Oxigenación inadecuada de la sangre Disminución de la capacidad de transporte de oxígeno de la sangre (anemia, intoxicación por monóxido de carbono). Hemorragia intensa. Desequilibrios nutricionales: continúan siendo una de las principales causas de lesión celular. Las carencias proteínico calóricas. Las carencias de vitaminas. El exceso de nutrientes también constituye una causa de lesión celular. El exceso de colesterol predispone a ateroesclerosis.  ALTERACIONES MORFOLÓGICAS EN LA LESIÓN CELULAR Lesión reversible: MO son dos los rasgos celulares que se pueden observar: 1.- EDEMA CELULAR EDEMA EDEMA CELULAR consecuencia de la disfunción de las bombas iónicas NORMAL dependientes de energía en la membrana plasmática, lo que conlleva a un desequilibrio en la homeostasia iónica y de líquidos.  ALTERACIONES MORFOLÓGICAS EN LA LESIÓN CELULAR Lesión reversible: MO son dos los rasgos celulares que se pueden observar: 2.- CAMBIOS GRASOS CAMBIOS GRASOS ocurren en lesiones hipóxicas, toxicas o metabólicas. Se manifiestan por acumulación de vacuolas lipídicas en el citoplasma y se observa sobre todo en células implicadas en el metabolismo de las grasas o dependientes de el como son los hepatocitos.  MORFOLOGIA El edema celular es la primera manifestación de casi todas las formas de lesión celular. Macroscópicamente: Cuando afecta a numerosas células induce palidez y aumento de la turgencia y el peso del órgano. Microscópicamente: Es posible observar en el citoplasma pequeñas vacuolas transparentes que son segmentos distendidos y desprendidos del RE, este patrón de lesión reversible se designa como cambio hidrópico o degeneración vacuolar. En ocasiones las células presentan mayor eosinofilia sobre todo en la progresión hacia la necrosis. CEREBRO  NECROSIS El aspecto morfológico de la necrosis es consecuencia de la desnaturalización de las proteínas intracelulares y la digestión enzimática de la célula mortalmente lesionada. Las células necrosadas no mantienen la integridad de la membrana y su contenido a menudo se extravasa en un proceso que induce la inflamación del tejido circundante.  MORFOLOGIA Las células necróticas muestran incremento de la eosinofilia en la coloración de H&E consecuencia en parte a las proteínas citoplasmáticas desnaturalizadas que fijan el colorante rojo (eosina) y perdida del ARN citoplasmático que fija el colorante azul (hematoxilina). Cuando las enzimas han digerido los orgánulos citoplasmáticos el citoplasma adquiere un aspecto vacuolizado o apolillado. A veces las células muertas son reemplazadas por masas de fosfolípidos grandes y en forma de espiral llamadas figuras de mielina que son derivadas de las membranas celulares dañadas. Estas masas de fosfolípidos son degradadas o fagocitadas para formar ácidos grasos, la calcificación de tales residuos de ácidos grasos genera jabones de calcio de esta manera las células muertas pueden quedar en última instancia calcificadas. PATRONES DE NECROSIS TISULAR La necrosis de los tejidos adopta distintos patrones morfológicos cuyo reconocimiento es importante ya que ofrece indicios sobre la posible causa subyacente. Necrosis coagulativa Necrosis licuefactiva Necrosis gangrenosa Necrosis caseosa Necrosis grasa Necrosis fibrinoide  NECROSIS COAGULATIVA Se desnaturalizan las proteínas y las enzimas, de modo que la proteólisis de las células muertas queda bloqueada. En esta forma de necrosis, la arquitectura del tejido muerto queda preservada al menos algunos días. Los tejidos necrosados presentan una textura firme. Microscópicamente las células son eosinofilas y anucleadas.  NECROSIS LICUEFACTIVA Se caracteriza por la digestión de las células muertas, de modo que el tejido necrótico se transforma en una masa viscosa liquida. Ej: Infecciones bacterianas focales: los microbios estimulan la acumulación de leucocitos y la liberación de enzimas, el material necrótico llamado pus es amarillento pastoso. La necrosis hipóxica en el SNC se manifiesta con necrosis licuefactiva. Macroscopía.  NECROSIS CASEOSA Generalmente producida en focos de infección tuberculosa. El termino caseoso se correlaciona con el aspecto blanquecino y disgregable que adopta el área necrótica.  NECROSIS GANGRENOSA Termino que suele aplicarse a las extremidades sobre todo las inferiores que han perdido la irrigación y experimentan necrosis que generalmente es coagulativa, cuando se sobre infecta la necrosis pasa a ser predominantemente licuefactiva produciendo la llamada gangrena húmeda. Necrosis grasa: no hace referencia a ningún patrón especifico de necrosis, mas bien hace referencia a la destrucción de grasa. Necrosis fibrinoide: forma especial de necrosis observada en las reacciones inmunitarias que afectan a los vasos sanguíneos. Este patrón se registra cuando se depositan complejos antígeno anticuerpo en las paredes arteriales, estos depósitos de inmunocomplejos mas la fibrina extravasada generan un aspecto rosado claro y amorfo en la coloración de HyE, denominado fibrinoide. GRACIAS ESCUELA DE MEDICINA PATOLOGIA ESTRUCTURAL DOCENTE: Dr. Jaime Cajamarca Correo electrónico: [email protected]  MECANISMOS DE LESION CELULAR Principios que son comunes a todas las formas de lesión de celular. 1.- La respuesta celular a los estímulos que son lesivos depende de: la naturaleza, la duración y la gravedad del estimulo lesivo. Pequeñas dosis de un producto químico toxico o breves periodos de isquemia pueden dar lugar a lesión reversible, en tanto que dosis mayores de la sustancia toxica o isquemias prolongadas inducen a muerte celular. 2.- Las consecuencias de la lesión celular dependen del: tipo, estado y la adaptabilidad de la célula afectada. El estado nutricional, hormonal y sus necesidades metabólicas son importantes para la respuesta a la lesión. 3.- En la lesión celular están implicados varios mecanismos bioquímicos que actúan sobre diversos componentes celulares esenciales. Los componentes celulares dañados con mayor frecuencia por los estímulos lesivos son: Las mitocondrias Las membranas celulares La maquinaria de síntesis y empaquetamiento de las proteínas y el ADN  MECANISMOS BIOQUÍMICOS QUE SON ACTIVADOS POR LOS DIFERENTES ESTÍMULOS LESIVOS Y QUE CONTRIBUYEN AL DESARROLLO DE LESIÓN Y NECROSIS. DISMINUCIÓN DEL ATP. La reducción de las concentraciones de ATP es una causa fundamental de muerte celular por necrosis. El ATP es producido de dos formas: La vía principal es la fosforilación oxidativa del ADP La segunda es la vía glucolítica que genera ATP en ausencia de oxígeno utilizando glucosa de los líquidos corporales o de la hidrolisis del glucógeno. Las principales causas de disminución del ATP son la reducción del aporte de oxigeno y nutrientes, el daño mitocondrial y las acciones de ciertos tóxicos. La disminución de ATP hasta el 5-10% de los niveles normales tiene efectos sobre muchos sistemas celulares esenciales: La actividad de la bomba de sodio/potasio dependiente de energía de la membrana plasmática (Na-K ATPasa) se reduce: esto hace que el sodio entre y se acumule en la célula y el potasio salga por difusión. El incremento de soluto va acompañado de agua llevando al edema célula, hinchazón de RE, perdida de microvellosidades y formación de vesículas en la superficie celular. El metabolismo energético de las células se ve alterado: la isquemia lleva a hipoxia celular con disminución de la fosforilación oxidativa y la consiguiente disminución del ATP, estos cambios estimulan la actividad de la fosfofructucinasa y la fosforilasa induciendo un aumento de la glucolisis anaeróbica, consecuencia de ello las reservas de glucógeno se agotan rápidamente. La glucolisis anaeróbica produce acumulación de ácido láctico y fosfatos inorgánicos, lo que lleva a una reducción del PH intracelular y la actividad de numerosas enzimas celulares.  El fallo de la bomba de calcio determina la entrada de calcio con efectos nocivos sobre numerosos componentes celulares. Con la disminución de ATP de forma marcada o prolongada se produce una desorganización de los mecanismos de síntesis de proteínas, desprendimiento de ribosomas del RE rugoso y disociación de polisomas con la consiguiente disminución de la síntesis proteica. En las células privadas de oxigeno o glucosa las proteínas pueden quedar mal plegadas y la acumulación de estas en el RE estimula la reacción llamada de respuesta a proteínas no plegadas. En última instancia se produce daño irreversible de las membranas mitocondriales y lisosómicas y las células sufren necrosis.  DAÑO MITOCONDRIAL Las Mitocondrias desempeñan un papel fundamental en todas las vías de lesión y muerte celular debido a que son las que suministran energía a través de la producción del ATP. Las mitocondrias son sensibles a prácticamente todos los estímulos lesivos. Consecuencias del daño mitocondrial. 1.- Se genera un canal de alta conductancia en la membrana mitocondrial (poro de transición de la permeabilidad) que llevaría a la pérdida del potencial de membrana consecuentemente se produciría una disminución de la fosforilación oxidativa y agotamiento progresivo del ATP. 2.- La fosforilación oxidativa anómala llevaría a formación de especies reactivas de oxígeno 3.- Las proteínas (citocromo c y caspasas) capaces de activar las apoptosis, localizadas entre la membrana externa e interna de la mitocondria, pueden salir al citosol consecuencia del incremento de la permeabilidad de la membrana mitocondrial.  PERDIDA DE LA HOMEOSTASIA DEL CALCIO El calcio citosólico se mantiene en concentraciones muy bajas (0.1 mmol) en comparación con el calcio extracelular (1.3 mmol). La isquemia y ciertas toxinas producen un incremento del calcio citosólico, que causa lesión por varios mecanismos: Activa el poro de transición de permeabilidad que deteriora la generación de ATP. Activa enzimas perjudiciales como fosfolipasas, proteasas, endonucleasas, ATPasas. Activan las caspasas.  ACUMULACIÓN DE RADICALES LIBRES DE OXÍGENO (ESTRÉS OXIDATIVO). Situaciones como lesiones químicas, radiación, isquemia-reperfusión, envejecimiento, sufren deterioro celular por radicales libres. Los radicales libres son especies químicas que tienen un electrón desapareado en sus orbitales externos que son altamente reactivos, atacan y alteran moléculas adyacentes orgánicas e inorgánicas (proteínas, lípidos, hidratos de carbono, ácidos nucleicos). Las especies reactivas de oxígeno (ERO tipo de radicales libres derivados del oxígeno), se producen normalmente durante la respiración mitocondrial son degradadas y eliminadas por los sistemas de defensa de las células, manteniendo un equilibrio y sin causar daño celular. El incremento en la producción o la menor eliminación causa un exceso de radicales libres conocido como ESTRÉS OXIDATIVO que esta relacionado con una amplia variedad de procesos patológicos o degenerativos, como lesión celular, cáncer, envejecimiento, etc. Generación de radicales libres: Reacciones de oxidación-reducción que se producen durante los procesos metabólicos normales. Absorción de energía radiante Los leucocitos activados durante la inflamación generan ERO Metabolismo enzimático de sustancias químicas exógenas o fármacos El óxido nítrico  DEFECTOS EN LA PERMEABILIDAD DE LAS MEMBRANAS La perdida de la permeabilidad selectiva en las membranas es un rasgo común en la mayoría de las formas de lesión celular (excepto apoptosis). Mecanismos de daño de las membranas: ERO Síntesis reducida de fosfolípidos Incremento de la degradación de fosfolípidos Anomalías citoesqueléticas Consecuencias del daño en las membranas Las localizaciones más importantes del daño de las membranas durante la lesión celular son: Daño de las membranas mitocondriales: se abre el poro de transición de permeabilidad mitocondrial Daño de la membrana plasmática: desequilibrio osmótico, agotamiento de las reservas de ATP Daño de la membrana lisosomal: las enzimas lisosomales pasan al citoplasma y se activan.  Lesión isquémica e hipóxica La isquemia es la lesión más común y produce como consecuencia la hipoxia inducida por la reducción del flujo sanguíneo. La isquemia tiende a provocar lesión de células y tejidos más rápida y grave, que la hipoxia en ausencia de isquemia. Mecanismos de lesión celular isquémica La reducción de la tensión de oxigeno en el interior de la célula genera una reducción de la fosforilación oxidativa y la generación de ATP. La disminución de ATP hace que falle la bomba de sodio permitiendo que salga el potasio y entre sodio y agua a la célula generando edema celular, al mismo tiempo existe entrada de calcio dentro de la célula. Hay progresiva pérdida de glucógeno y menor síntesis de proteínas. Cuando el oxigeno se restablece todos los trastornos son reversibles. Si la isquemia persiste se producen lesión irreversible y muerte celular. La lesión irreversible está asociada con intenso edema de las mitocondrias, afectación extensa de las membranas y edema de los lisosomas.  Lesión por isquemia – reperfusión El restablecimiento del flujo sanguíneo en los tejidos isquémicos puede favorecer la recuperación de las células si tienen una lesión reversible. Pero paradójicamente también es posible que se exacerbe la lesión e induzca muerte celular. Este proceso contribuye al daño de los tejidos en los infartos de miocardio y cerebrales tras el tratamiento aplicado para restaurar el flujo sanguíneo. ¿Cómo se produce la lesión por reperfusión? Se activan nuevos procesos lesivos durante la reperfusión causando la muerte de células que de no ser por ellos podrían recuperarse. Mecanismos: Estrés oxidativo: al incrementarse la formación de especies reactivas de oxígeno y nitrógeno producidos como consecuencia de la reducción incompleta del oxigeno por parte de las mitocondrias dañadas. Sobrecarga de calcio intracelular: consecuencia de la isquemia aguda y exacerbada por la reperfusión. Inflamación desencadenada por las señales de peligro generadas por las células muertas, citocinas liberadas por las células inmunes residentes. Activación del sistema de complemento ac tipo IgM suelen depositarse en el tejido isquémico y cuando se produce la reperfusión el complemento se une a los anticuerpos depositados activando e induciendo mayor grado de lesión.  Lesión química Los productos químicos inducen lesión celular mediante uno de los dos siguientes: Toxicidad directa: causan lesión directa de las células combinándose con componentes moleculares esenciales. Ej. Intoxicación por cloruro mercúrico, el mercurio se une a los grupos sulfhidrilo de las proteínas de la membrana celular incrementando la permeabilidad e inhibiendo el transporte de iones. Conversión en metabolitos tóxicos: la mayoría de productos químicos tóxicos no son biológicamente activos en estado natural, sino que han de transformarse en metabolitos tóxicos reactivos que posteriormente actúan sobre las moléculas diana. Esta modificación suele ser efectuada por las oxidasas de función mixta del citocromo P450 en el RE liso de las células del hígado y otros órganos.  APOPTOSIS Mecanismo de muerte celular inducida por un proceso programado y estrechamente regulado, en el que las células que van a morir activan enzimas intrínsecas que degradan el ADN nuclear, las proteínas del núcleo y el citoplasma. Las células apoptóticas se disgregan en fragmentos llamados cuerpos apoptóticos que contienen porciones del núcleo y el citoplasma. La membrana de la célula se mantiene intacta. La célula muerta y sus fragmentos son fagocitadas antes que su contenido haya salido al espacio extracelular, por lo que no da lugar a reacción inflamatoria. La apoptosis se produce durante el desarrollo y durante la vida adulta. ¿Para que sirve? Para erradicar células no deseadas, envejecidas o potencialmente perjudiciales.  CAUSAS DE APOPTOSIS. Apoptosis en situaciones fisiológicas: Destrucción de células durante la embriogenia. Involución de tejidos dependientes de hormonas tras la supresión hormonal como la degradación de células endometriales durante el ciclo menstrual, la atresia folicular ovárica durante la menopausia. Perdida de células en poblaciones con proliferación celular como las células en las criptas intestinales a fin de que el numero de células sea constante. Eliminación de linfocitos autorreactivos potencialmente nocivos Eliminación de células que ya han cumplido con su propósito como los neutrófilos en la inflamación aguda. Apoptosis en condiciones patológicas: Elimina las células cuyo grado de lesión supera el limite de reparación. Afectación del ADN: radiación, fármacos citotóxicos, hipoxia. En estas situaciones la eliminación de las células puede ser la mejor alternativa que exponerse al riesgo de mutaciones en el ADN dañado con la consiguiente transformación maligna. Muerte celular en determinadas infecciones: sobre todo víricas. Atrofia patológica en órganos parenquimatosos tras obstrucción de conductos  CAMBIOS MORFOLÓGICOS Y BIOQUÍMICOS EN LA APOPTOSIS. Retracción celular: menor tamaño celular, citoplasma denso, empaquetamiento mas denso de los orgánulos. Condensación de la cromatina: es la principal característica de la apoptosis. La cromatina se agrega periféricamente bajo la membrana nuclear. El núcleo se fragmenta. Formación de vesículas citoplasmáticas y cuerpos apoptóticos: la célula primero muestra una generalizada formación de vesículas superficiales y a continuación se fragmenta en cuerpos apoptóticos rodeados de membrana. Fagocitosis de células apoptóticas o cuerpos celulares habitualmente a cargo de los macrófagos. MO: la célula aparece como una masa redondeada u oval con citoplasma intensamente eosinófilo, cromatina nuclear densa.  MECANISMOS DE LA APOPTOSIS La apoptosis es consecuencia de la activación de unas enzimas denominadas caspasas. Dos vías convergen en la activación de las caspasas: mitocondrial (intrínseca). la de receptores de muerte (extrínseca). Vía intrínseca (mitocondrial) de la apoptosis: principal mecanismo de apoptosis. Es consecuencia del incremento de la permeabilidad de la membrana externa mitocondrial con la consiguiente liberación de moléculas proapoptoticas al citoplasma. La liberación de las proteínas proapoptoticas mitocondriales esta estrechamente controlada por la familia de proteínas BCL2. Vía extrínseca (iniciada por receptores de muerte) de la apoptosis: esta vía comienza con la implicación de varios receptores de muerte en la membrana plasmática en diversos tipos de células. Los receptores de muerte son miembros de la familia de TNF que contienen un dominio citoplásmico implicado en las interacciones proteína-proteína llamado dominio de muerte por ser esencial para la emisión de señales apoptóticas. FASE DE EJECUCIÓN DE LA APOPTOSIS: las dos vías iniciales convergen en una cascada de activación de caspasas que media la fase final de la apoptosis. ELIMINACIÓN DE LAS CÉLULAS MUERTAS: Por procesos de fagocitosis, que es tan eficaz que las células muertas desaparecen sin dejar trazas a menudo en minutos y la inflamación esta ausente incluso cuando la apoptosis es extensa. GRACIAS ESCUELA DE MEDICINA PATOLOGIA ESTRUCTURAL DOCENTE: Dr. Jaime Cajamarca Correo electrónico: [email protected]  ACUMULACIONES INTRACELULARES Se pueden acumular sustancias de forma anormal que pueden causar daños a las células, o no provocar ningún tipo de problema. Las acumulaciones intracelulares de cantidades anómalas de diferentes sustancias potencialmente perjudiciales o asociadas a diversos grados de lesión, son manifestaciones de alteraciones metabólicas en las células. Donde se pueden acumular? el citoplasma, los orgánulos (sobre todo los lisosomas) y el núcleo. Que tipo de material? Endógeno: sintetizadas por las propias células o Exógeno. Formas principales: 1.- Acumulación de los componentes normales de la célula (lípidos, proteínas, e hidratos de carbono) debido a: problemas con su eliminación o aumento de su producción. Eliminación inadecuada de una sustancia normal por defectos en el mecanismo de empaquetamiento y transporte. Ej. La esteatosis 2.- Mutaciones genéticas (enfermedades hereditarias que causan deficiencias enzimáticas) que llevan alteraciones del metabolismo y acumulación de sustancias anormales en la célula. Acumulación de GL3 acumulación lisosomal en células de todo el organismo: enf de Fabry 3.- Acumulación de sustancias no digeribles, de diferentes colores, orígenes y de significación patológica variable. Deposito o acumulación de una sustancia exógena anómala cuando la célula carece de la maquinaria enzimática para degradarla o transportarla a otras localizaciones.  LIPIDOS Triglicéridos, colesterol, esteres del colesterol y fosfolípidos. Esteatosis (cambio graso): acumulaciones de triglicéridos en las células parenquimatosas. Por lo general se registra en el hígado ya que es el principal órgano implicado en el metabolismos de las grasas, pero también se da el corazón, musculo y riñón. Causas: desnutrición proteica, toxinas, diabetes mellitus, obesidad y anoxia, hígado graso alcohólico y no alcohólico. Colesterol y esteres de colesterol (se utilizan para la síntesis de membranas). Acumulaciones: ateroesclerosis: mm liso y macrófagos muestran vacuolas de colesterol y esteres de colesterol. Xantomas: macrófagos cargados de colesterol. Colesterolosis: macrófagos cargados de colesterol en la lamina propia de la vesícula biliar.  PROTEINAS 1. Son acumulaciones menos frecuentes. 2. Suelen ser de tipo estructural y puede ser por un exceso de síntesis o porque se acumulen sin una causa identificable. Las acumulaciones de proteínas estructurales no tienen mucha relevancia patológica. 3. La acumulación de proteínas no estructurales se denomina degeneración hialina. Aparecen como gotas redondeadas eosinofilas, vacuolas o agregados en el citoplasma. Cuando? 1. Reabsorción de goticulas en los túbulos renales proximales asociada a enfermedades que cursen con proteinuria intensa. Normalmente pequeñas cantidades de proteínas filtradas por el glomérulo son reabsorbidas por picnocitosis en túbulo proximal. Ejm: Nefropatía diabética Nefropatía de cambios mínimos Amiloidosis 2.- Las proteínas que se generan en cantidades excesivas. 3.- Transporte intracelular defectuoso. 4.- Agregación de proteínas anómalas (mal plegadas).  GLUCOGENO Normalmente el glucógeno se almacena en el citoplasma de las células sanas constituyendo una fuente de energía. En situaciones con alteraciones del metabolismo de la glucosa o del glucógeno se observan un depósito intracelular excesivo de glucógeno. Ejm: Diabetes mellitus, enfermedades genéticas llamadas glucogenosis por defectos enzimáticos. MO: aparecen como vacuolas transparentes en el citoplasma.  PIGMENTOS Acumulación de pigmentos endógenos y pigmentos exógenos. Pigmentos endógenos: Melanina es el principal pigmento endógeno. Color marrón oscuro y aparece en muchas células de origen neuroendocrino. Otros pigmentos: los lipopigmentos y los pigmentos derivados del grupo hem. La lipofuscina compuesto por polímeros de lípidos y fosfolípidos, no es lesiva para la célula pero es un indicador de lesión por radicales libres y peroxidación lipídica. Hemosiderina derivada de la hemoglobina, constituye una de las formas de almacenamiento del hierro. Cuando se produce un exceso local o sistémico de hierro la ferritina forma gránulos de hemosiderina. El exceso local o sistémico de hierro hace que la hemosiderina se acumule en las células de órganos y tejidos llevando a un procesos de hemosiderosis. Pigmentos exógenos: El pigmento más común es el carbón, contaminante ubicuo en áreas urbanas. Cuando se inhala es captado por los macrófagos alveolares y transportado por los linfáticos a los ganglios mediastinales o al tejido pulmonar causando procesos de antracosis.  CALCIFICACIONES PATOLOGICAS Deposito anormal de sales de calcio en los tejidos Dos formas: Calcificación distrófica Calcificación metastásica Calcificación distrófica: Cuando el depósito es local en tejidos que están muriendo. Es independiente de los niveles séricos de calcio (suele ser normal). En ausencia de alteraciones del metabolismo del calcio. Se encuentran en áreas de necrosis tipo coagulativo, licuefactivo, caseoso y necrosis enzimática de las grasas. Ej. Placas de ateromas, válvulas cardiacas dañadas o de ancianos. Puede ocasionar disfunción orgánica cuando afecta por ejemplo las válvulas cardiacas. Macroscopía: gránulos o agregados blanquecinos finos, como depósitos arenosos. Microscopía: con coloración de H&E presentan una coloración basófila y granular amorfa. La incorporación progresiva de capa externas crea configuraciones laminares llamadas cuerpos de psamoma. Ciertos tipos de canceres ej. Carcinoma Papilar de Tiroides desarrollan cuerpos de psamoma. Calcificación metastásica: Depósitos de calcio en tejidos normales. Casi siempre son consecuencia de hipercalcemia secundaria a algún trastorno del metabolismo del calcio. Sitios afectados: diversas localizaciones, principalmente tejido intersticial de la mucosa gástrica, riñón, pulmón, arterias. Causas: Incremento de la secreción de PTH: incremento de la resorción ósea. Resorción ósea: inducida por tumores como mieloma, mts. Trastornos relacionados con vit. D: como intoxicación por vit. D Insuficiencia renal: la retención del fosfato induce hiperparatiroidismo secundario.  Envejecimiento celular Estímulos externos e internos con efectos nocivos a nivel genético que provocan como consecuencia deterioro de la función y viabilidad celular. Las personas envejecen por que lo hacen sus células. Repercusiones: Manifestaciones cosméticas. Repercusión en la salud: la edad es un factor de riesgo significativo independiente de varias enfermedades crónicas: cardiopatía isquémica, Alzheimer, cáncer y otras. Mecanismos que llevan al envejecimiento: Daño del ADN: Senescencia celular: Homeostasia defectuosa de proteínas: Desregulación de la sensibilidad a nutrientes Daño de ADN: Factores exógenos (físicos, químicos, biológicos) y endógenos (ERO) deterioran la integridad del ADN, en condiciones normales se reparan; algunas persisten y se acumulan a medida que la célula envejece. Senescencia celular: Toda célula tiene una capacidad limitada de replicación, posterior a la cual entran en un estado de ausencia de división (senescencia replicativa). Dos mecanismos: 1.- Desgaste de los telómeros: el acortamiento de los telómeros induce a detención de ciclo celular. En el cáncer la telomerasa se reactiva y la longitud de los telómeros se estabiliza con la consiguiente proliferación celular indefinida. 2.- Activación de genes supresores tumorales implicados en el control de la senescencia replicativa. Ej: El locus CDKN2A codifica dos proteínas supresoras tumorales: p16 que protege a la célula de señales mitógenas descontroladas llevándolas a la senescencia. Homeostasis defectuosa de las proteínas: Las proteínas deben adquirir un correcto plegamiento y estructura tridimensional, si este plegamiento se realiza de forma anómala debido a situaciones de estrés en el ambiente intra o extracelular, se puede producir la pérdida de las funciones fisiológicas de la proteína, así como la generación de estructuras que resultan tóxicas para la célula. La homeostasia se mantiene por sistemas que mantienen un correcto plegamiento de las proteínas y sistemas que degradan las proteínas mal plegadas (sistema de autofagia lisosoma y ubicuitina-proteosoma), este sistema de equilibrio se deteriora con el envejecimiento. Desregulación de la sensibilidad a nutrientes (comer menos aumenta la longevidad). Vía de transmisión de señales de la insulina y el IGF1, IGF1 indica a las células de la disponibilidad de glucosa favoreciendo un estado anabólico. Sirtuinas (7 proteínas): favorecen la expresión de genes cuyos productos aumentan la longevidad (proteínas que inhiben la actividad metabólica, reducen la apoptosis, inhiben los efectos nocivos de los radicales libres). Restricción calórica aumenta la longevidad tanto por disminución de la actividad de IGF1 como por incremento de las sirtuinas. La atenuación de IGF 1 reduce el metabolismo y la velocidad de crecimiento celular por tanto posiblemente reduzca el daño celular. Las Sirtuinas favorecen la integridad del genoma activando enzimas reparadoras del ADN. ESCUELA DE MEDICINA PATOLOGIA ESTRUCTURAL DOCENTE: Dr. Jaime Cajamarca Correo electrónico: [email protected]  INFLAMACION – CARACTERISTICAS GENERALES INFLAMACION: Es una respuesta protectora de los tejidos vascularizados frente a estímulos lesivos (infecciones, cualquier estimulo que produzca daño tisular). Células y las moléculas encargadas de los mecanismos de defensa (RESPUESTA INFLAMATORIA), pasan desde la circulación a localizaciones en las que son necesarias. FINALIDAD: eliminar los agentes causantes de la agresión. Ej. Toxinas, microbios, etc. En ausencia de INFLAMACION: Las infecciones no se controlarían las heridas no cicatrizarían Los tejidos lesionados quedarían permanente ulcerados. La reacción inflamatoria típica se desarrolla a través de una serie de pasos secuenciales: RECONOCIMIENTO: El agente responsable localizado en los tejidos extravasculares, es reconocido por células y moléculas del anfitrión. RECLUTAMIENTO: Los leucocitos y las proteínas plasmáticas son reclutados, pasando de la circulación al lugar en el que se halla el agente causal. ACTIVACION: Los leucocitos y las proteínas son activados y actúan juntos para destruir y eliminar la sustancia lesiva. CONCLUSION: La reacción es controlada y concluida. REPARACION: El tejido dañado es reparado. Propiedades fundamentales: 1.- Componentes de la respuesta inflamatoria Los principales son los vasos sanguíneos y los leucocitos. Los vasos sanguíneos: Se dilatan para ralentizar el flujo Aumentan la permeabilidad permitiendo que determinadas proteínas pasen de la circulación al sitio de la infección o tejido lesionado. El endotelio también cambia sus características y permite que los leucocitos circulantes migren hacia los tejidos. Una vez que los leucocitos llegan al sitio de agresión se activan y adquieren capacidad para ingerir y destruir microbios y células muertas. 2.- Consecuencias nocivas de la inflamación La respuesta inflamatoria a menudo va: Asociada de daño de tejidos locales Se asocia con síntomas y signos. Es característico que estas reacciones nocivas sean de resolución espontanea y remitan a medida que la inflamación se reduce causando afectación leve y/o temporal. Hay muchas enfermedades en las que la reacción inflamatoria no se orienta de forma adecuada Ej. Las enfermedades autoinmunes o se genera contra sustancias que no son perjudiciales Ej. Las alergias o no es bien controlada. En estas circunstancias la reacción inflamatoria normalmente protectora se convierte en causa de enfermedad. Inflamación local y sistémica La mayoría de las respuestas inflamatorias son locales. Aunque pueden tener ciertas manifestaciones sistémicas. Ej. fiebre. En ciertas circunstancias la respuesta inflamatoria es sistémica, generando anomalías generalizadas. La sepsis Mediadores de la inflamación: Son sustancias que inician y regulan las reacciones inflamatorias. Los más importantes de la inflamación aguda son: Las aminas vasoactivas: histamina y serotonina Productos lipídicos: prostaglandinas y leucotrienos Citocinas, incluidas las quimiocinas Productos de la activación del complemento Inflamación aguda y crónica La inflamación aguda suele desarrollarse en minutos u horas y es de duración breve de unas horas o pocos días, sus características principales son el exudado de proteínas (edema) y la migración de leucocitos sobre todo neutrófilos. La inflamación crónica es de duración más prolongada y se asocia con mayor destrucción de los tejidos, presencia de linfocitos y macrófagos, proliferación vascular y depósitos de tejido conjuntivo. Conclusión de la inflamación e inicio de la reparación tisular La inflamación concluye cuando El agente responsable es eliminado. Los mediadores de la inflamación son degradados y eliminados. Además, los mecanismos antiinflamatorios, se activan lo que sirve para controlar la respuesta y evitar un excesivo daño en el anfitrión Finalmente se pone en marcha el proceso de reparación tisular. CAUSAS DE LA INFLAMACION Infecciones Bacterias Virus Hongos Parásitos Toxinas microbianas Pueden desencadenar desde: Una inflamación aguda leve que provoca una lesión leve o no induce lesiones y erradica la infección. Hasta reacciones sistémicas graves potencialmente mortales. Necrosis tisular: Diversas moléculas liberadas por las células necróticas provocan inflamación. Cuerpos extraños (astillas, suciedad, suturas) Causan inflamación por diversos mecanismos Ya sea por la lesión tisular que genera. Por transportar microorganismos. Incluso las sustancias endógenas son potencialmente nocivas si se depositan en gran cantidad en los tejidos. Ej. Los cristales de urato, que generan la gota. Los cristales de colesterol que general la ateroesclerosis. Reacciones inmunitarias (reacciones de hipersensibilidad) El sistema inmune que normalmente es protector en estas circunstancias daña los propios tejidos. La respuesta inmune puede dirigirse contra Autoantígenos en el caso de las enfermedades autoinmunes. Pueden ser reacciones anómalas frente a sustancias ambientales como en las alergias. En estas circunstancias dado que los estímulos que desencadenan la respuesta inflamatoria no pueden eliminarse (autoantígenos, alergenos ambientales) las reacciones inflamatorias tienden a ser persistentes y difíciles de curar por lo tanto se asocia con procesos de inflamación crónica. ESCUELA DE MEDICINA PATOLOGIA ESTRUCTURAL DOCENTE: Dr. Jaime Cajamarca Correo electrónico: [email protected]  INFLAMACION AGUDA Tiene tres componentes principales 1.- dilatación de pequeños vasos, que da lugar a un incremento del flujo sanguíneo. 2.- aumento de la permeabilidad microvascular, que permite que las proteínas plasmáticas y los leucocitos abandonen la circulación. 3.- migración de los leucocitos desde la microcirculación, acumulación en el foco de la lesión, y activación de los mismos para eliminar el agente causal.  Reacciones de los vasos sanguíneos en la inflamación aguda Consisten en cambios del flujo de sangre y en la permeabilidad de los vasos, para optimizar el movimiento de las proteínas plasmáticas y los leucocitos, para abandonar la circulación y dirigirse al sitio de la agresión. 1.- Los cambios en el flujo y el calibre de los vasos se inician inmediatamente después de la lesión  Vasodilatación inducida por acción de varios mediadores, sobre todo histamina, sobre el musculo liso vascular. Primero afecta a las arteriolas y después induce la apertura de nuevos lechos capilares en el área. La vasodilatación va El resultado es un flujo seguida de un incremento sanguíneo aumentado de la permeabilidad que causa calor y microvascular con eritema en el sitio de la liberación de líquido rico inflamación. en proteínas a los tejidos.  Flujo sanguíneo mas lento A medida que se desarrolla la estasis consecuencia de la perdida de líquidos los leucocitos sobre todo neutrófilos y la vasodilatación, también están se acumulan en el endotelio vascular, asociados una hemoconcentración con las células endoteliales activas incremento de la viscosidad lo que da expresan niveles incrementados de lugar a ESTASIS, se observa congestión moléculas de adhesión. Tras adherirse vascular y enrojecimiento de del tejido al endotelio los leucocitos migran afectado. hacia el intersticio.  2.- Aumento de la permeabilidad vascular (extravasación) Mecanismos responsables del aumento de la permeabilidad de las vénulas postcapilares: La contracción de las células endoteliales que determina un incremento de los espacios interendoteliales, constituye el mecanismo más habitual de extravasación vascular. Es inducido por la histamina, bradicinina, leucotrienos y otros mediadores químicos. Se denomina RESPUESTA TRANSITORIA INMEDIATA, porque tiene lugar inmediatamente después de la exposición al mediador y suele durar poco (15-30 min). Lesión endotelial que induce necrosis celular y desprendimiento El daño del endotelio puede darse en lesiones graves ej. Quemaduras. O ser causado por la acción de microbios o toxinas microbianas contra las células endoteliales. Los neutrófilos también pueden lesionar las células endoteliales. El incremento del transporte de líquidos y proteínas a través de la célula endotelial se denomina TRANSCITOSIS. 3.- Respuesta de los vasos y de los ganglios linfáticos El flujo linfático esta incrementado y ayuda a drenar el liquido de edema que se acumula por el incremento de la permeabilidad vascular. Los vasos linfáticos también proliferan durante la inflamación para regular la carga aumentada. Además, pueden pasar a la linfa leucocitos, residuos celulares y microbios. Y en ocasiones los linfáticos sufren inflamación secundaria (linfangitis) que también afecta a los ganglios (linfadenitis). Reclutamiento de los leucocitos para los sitios de inflamación Los cambios en el flujo sanguíneo y el incremento de la permeabilidad van seguidos por un flujo de entrada de leucocitos en los tejidos. Los principales leucocitos son los que tienen capacidad de fagocitosis: macrófagos y neutrófilos. Fagocitan y destruyen microbios, tejido necrótico y sustancias extrañas, también producen factores de crecimiento que participan en la reparación. Cuando los leucocitos se activan intensamente generan lesión tisular y prolongan la inflamación.  El trayecto de los leucocitos desde la luz vascular al tejido es un proceso mediado y controlado por moléculas de adhesión y citocinas llamadas quimiocinas. Etapas: En la luz: marginación, rodamiento y adhesión al endotelio. Migración a través del endotelio y la pared vascular. Migración en los tejidos hacia el estímulo quimiotáctico. Adhesión de leucocitos al endotelio En el flujo sanguíneo normal de las vénulas los eritrocitos están confinados a una columna central, desplazando a los leucocitos a la pared del vaso. Durante la inflamación el flujo sanguíneo se ralentiza (estasis), la tensión de cizallamiento de la pared disminuye y aumenta el numero de leucocitos que adoptan una posición periférica a lo largo de la superficie endotelial. Este proceso de redistribución leucocitaria se denomina MARGINACION. Posteriormente los leucocitos se adhieren de manera transitoria al endotelio, se desprenden y se vuelven a unir realizando el llamado RODAMIENTO sobre la pared vascular. Por ultimo las células quedan en reposo en algún punto en el que se ADHIEREN con firmeza. La fijación de los leucocitos a las células endoteliales es mediada por moléculas de adhesión presentes en los dos tipos celulares cuya expresión es incrementada por citocinas. Las dos principales familias de moléculas implicadas en la adhesión y migración de los leucocitos son las SELECTINAS y las INTEGRINAS junto con sus correspondientes ligandos en los leucocitos y células endoteliales. Migración de los leucocitos a través del endotelio. El siguiente paso en el proceso de reclutamiento de los leucocitos es la MIGRACION por el endotelio conocida como TRANSMIGRACION o DIAPEDESIS. Tiene lugar sobre todo en las vénulas postcapilares. Las quimiocinas actúan sobre los leucocitos adherentes y estimulan las células para que migren a través de los espacios interendoteliales a favor del gradiente de concentración química, es decir hacia el sitio de lesión o infección donde se están produciendo las quimiocinas. Tras atravesar el endotelio los leucocitos perforan la membrana basal probablemente secretando colagenasas y penetran en el tejido extravascular. Quimiotaxia de los leucocitos Después de salir de la circulación los leucocitos se desplazan por los tejidos, proceso que se llama QUIMIOTAXIA, definido como movimiento a lo largo de un gradiente químico. Quimiotaxia de los leucocitos Pueden actuar como quimiotácticas, sustancias tanto exógenas como endógenas, las exógenas mas comunes son los productos bacterianos y las endógenas varios mediadores químicos como las citocinas, componentes del sistema complemento, metabolitos del acido araquidónico. La naturaleza del infiltrado leucocitico varía en función de la duración de la respuesta inflamatoria y del tipo de estímulo. En la inflamación aguda los neutrófilos predominan durante las primeras 6-24 horas y son reemplazados por monocitos en las 24-48 horas siguientes. El predominio de neutrófilos obedece a: Son mas numerosos que otros leucocitos en la sangre. Responden más rápido a las quimiocinas. Pueden fijarse con mayor firmeza a las moléculas de adhesión. Tras penetrar en los tejidos los neutrófilos tienen una vida corta, sufren apoptosis en un plazo entre 24 y 48 horas. Los monocitos viven mas tiempo y proliferan en los tejidos, convirtiéndose en la población dominante en las inflamaciones prolongadas. Excepciones: Infecciones por pseudomonas: dominan los neutrófilos por que son reclutados continuamente durante varios días. Infecciones víricas: los linfocitos pueden ser las primeras células en llegar. Reacciones de hipersensibilidad: son dominadas por linfocitos activados, macrófagos y células plasmáticas. En las reacciones alergias es posible que el tipo celular principal sea los eosinófilos. Fagocitosis y eliminación del agente causal El reconocimiento de los microbios o células muertas induce en los leucocitos diversas respuestas que colectivamente se denominan ACTIVACION LEUCOCITARIA. La activación se registra mediante vías de señalización que se desencadenan en los leucocitos, dando lugar a un aumento del calcio citosólico y activación de enzimas como la proteína cinasa C y fosfolipasa A2. Las respuestas más importantes para la destrucción de microbios y otros agentes agresores son la FAGOCITOSIS y la muerte intracelular. Fagocitosis: evoluciona en tres pasos 1.- Reconocimiento y fijación de la partícula que va a ser ingerida 2.- Atrapamiento con formación de la vacuola fagocítica o fagosoma 3.- Destrucción y degradación del material ingerido. 2.- atrapamiento: después de que la partícula se a unido al receptor fagocítico, extensiones del citoplasma (pseudopodos) la envuelven y forman una vesícula (fagosoma), a continuación, el fagosoma se funde con los gránulos lisosómicos, se descarga el contenido del granulo en el fagolisosoma. Destrucción intracelular de microbios y residuos. La muerte de los microbios es causada por ERO y por especies reactivas de nitrógeno, que destruyen residuos fagocitados. Trampas extracelulares de neutrófilos. Son redes fibrilares extracelulares que aportan una elevada concentración de sustancias antimicrobiana en el sitio de infección y evitan la diseminación de los microorganismos atrapándolos en las fibrillas. Las TEN consisten en un entramado viscoso de cromatina nuclear. En el proceso de formación de las TEN los núcleos de los neutrófilos se pierden causando muerte celular.  Terminación de la respuesta inflamatoria aguda La inflamación remite después de la eliminación del agente causal simplemente por el hecho que: Los mediadores de la inflamación son producidos en pulsos rápidos, solo mientras el impulso persiste. Son de vida media corta. Se degradan después de ser liberados. Los neutrófilos tienen una semivida corta y mueren por apoptosis pocas horas después de salir del torrente circulatorio. El propio proceso inflamatorio estimula la una serie de señales de detención de la reacción inflamatoria, ej. Los leucotrienos proinflamatorios son reemplazados por lipoxinas antiinflamatorias. Los macrófagos y otras células que intervienen en el proceso también liberan citocinas antiinflamatorias como la IL10, TGF B. ESCUELA DE MEDICINA PATOLOGIA ESTRUCTURAL DOCENTE: Dr. Jaime Cajamarca Correo electrónico: [email protected]  MEDIADORES DE LA INFLAMACIÓN Son mensajeros que actúan sobre los vasos sanguíneos, células inflamatorias y otras células, e inician y regulan la respuesta inflamatoria. Pueden ser: secretados por la propia célula producidos por proteínas plasmáticas 1.- Los mediadores secretados por células suelen estar en los gránulos intracelulares y son secretados por exocitosis granular (histamina de los gránulos de los mastocitos) o pueden ser sintetizados de novo (prostaglandinas, leucotrienos, citocinas) en respuesta a un estímulo. Las principales células productoras de mediadores son macrófagos, células dendríticas y mastocitos (centinelas que detectan los invasores). 2.- Mediadores de la inflamación derivados del plasma Se producen sobre todo en el hígado y están en la circulación como precursores inactivos, tienen que ser activados por procesos de proteólisis. Ej. Proteínas derivadas del complemento. Los mediadores mas importantes de la inflamación aguda: aminas vasoactivas, productos lipídicos (prostaglandinas, leucotrienos), citocinas (incluidas las quimiocinas) y los productos de la activación del complemento.  La mayoría de mediadores son de vida corta. La mayoría llevan a cabo su actividad biológica por la unión inicial con receptores específicos sobre su célula diana. Un mediador puede estimular la liberación de otros mediadores por las mismas células dianas, que proporcionan: - mecanismos de amplificación. - contrarrestar de la acción inicial del mediador.  MEDIADORES MAS IMPORTANTES DE LA INFLAMACIÓN AGUDA. AMINAS VASOACTIVAS: HISTAMINA Y SEROTONINA. Se almacenan en moléculas preformadas en las células y están entre los primeros mediadores en ser liberados en la inflamación. Histamina está distribuida por todo el organismo, la fuente principal son los mastocitos, presentes en el tejido conjuntivo adyacente a los vasos, también se encuentra en basófilos y plaquetas. Está presente en gránulos intracelulares, y se libera por desgranulación de éstos ante respuestas a diferentes estímulos como: Estímulos físicos: traumatismos, frio o calor Unión de anticuerpos a los mastocitos: que inducen de inmediato reacciones de hipersensibilidad (alergia) productos del complemento llamadas anafilotoxinas (C3a y C5a) neuropéptidos (sustancia P) y citocinas (IL 1, IL 8) también estimulan la liberación de histamina Efecto: en los humanos produce dilatación de las arteriolas y aumenta la permeabilidad de las vénulas. Pero contrae las grandes arterias. Actúa sobre la microvasculatura uniéndose a receptores H2 en las células endoteliales microvasculares. Los fármacos antihistamínicos que se utilizan para tratar ciertas reacciones inflamatorias como alergias son antagonistas de los receptores H2. Serotonina (5-hidroxitriptamina) Se sintetiza a partir de la transformación del aminoácido triptófano. Es un mediador vasoactivo preformado con acciones similares a la histamina, presente en plaquetas y células enterocromafines. No existe en los mastocitos humanos. Su liberación de las plaquetas se estimula cuando éstas se agregan tras contactar con el colágeno, la trombina, ADP. En el ser humano, la serotonina se sintetiza en los intestinos y en el cerebro.​ El 90 % del total de la serotonina presente en el cuerpo humano se encuentra en el tracto gastrointestinal y en las plaquetas, el resto en las neuronas del sistema nervioso. Es un neuromodulador fundamental en la regulación de los estados de animo, participa en la regulación de la conducta social, las conductas alimentarias, el sueño, los ritmos circadianos, la atención, la ansiedad, la conducta sexual y la generación de patrones motores rítmicos como la masticación, la locomoción o la respiración. METABOLITOS DEL ÁCIDO ARAQUIDÓNICO: PROSTAGLANDINAS, LEUCOTRIENOS Y LIPOXINAS. El ácido araquidónico (AA) es un ácido graso poliinsaturado que se deriva de diversas fuentes, se esterifica normalmente en los fosfolípidos de membrana; se libera de éstos mediante fosfolipasas celulares, y se puede activar por mediadores químicos. Los mediadores derivados del AA llamados eicosanoides se sintetizan a través de ciclooxigenasa y lipoxigenasa. Éstos se unen a los receptores acoplados a proteínas G y median cada uno de los pasos de la inflamación. Prostaglandinas. Son producidas por mastocitos, macrófagos, células endoteliales, y otras. Son generadas por la acción de dos ciclooxigenasas COX1 y COX2. COX1 es producida en respuesta a estímulos inflamatorios y se expresa de forma inespecífica en la mayoría de los tejidos participando en funciones de homeostasis ej. Equilibrio hidroelectrolítico en los riñones. citoproteccion en el tubo digestivo. COX2 es inducida por estímulos inflamatorios y en consecuencia genera PG que intervienen en la respuesta inflamatoria. Prostaglandinas. Las PG se dividen en PGD, PGE, PGF, PGG, PGH y subíndice numérico 1, 2. Las mas importantes en la inflamación son PGE, PGF, PGD, PGI y el TxA2, cada una deriva de la acción de una enzima especifica y algunas enzimas tienen distribución tisular restringida. Ej. Las plaquetas tiene la enzima tromboxano sintasa por ende el TxA2 es el principal producto plaquetario, con efecto agregante plaquetario y vasoconstrictor. Las células endoteliales tienen prostaciclina sintasa responsable de la producción de prostaciclina (PGI2) y su producto final estable PGF1a. la prostaciclina es un potente antiagregante plaquetario y vasodilatador, también refuerza los efectos de incremento de la permeabilidad y quimiotaxis de otros mediadores. PGD2 principal prostaglandina producida por los mastocitos. Junto con PGE2 causan vasodilatación e incrementan la permeabilidad de las vénulas favoreciendo la formación del edema. PGF2a estimula contracción uterina y del musculo liso bronquial y arteriolas menores. PGD2 es quimiotáctica para los neutrófilos. Además de los efectos locales las PG intervienen en la patogenia del dolor y la fiebre en la inflamación. Leucotrienos Son productos derivados del AA por acción oxidativa de la 5- lipooxigenasa (predominante en los neutrófilos). Son producidos por leucocitos y mastocitos. LTB4 potente quimiotáctico y activador de los neutrófilos, que induce adhesión y agregación de las células al endotelio venular, generación de ERO y liberación de enzimas lisosómicas.  Leucotrienos Los leucotrienos son constrictores extremadamente potentes de la musculatura lisa, como las presentes en las vías aéreas periféricas de los pulmones, a las que son muy sensibles, por lo cual es posible relacionar este tipo de sustancias con las dificultades respiratorias de los pacientes asmáticos. Leucotrienos son más potentes que la histamina en cuanto a aumentar la permeabilidad vascular y producir broncoespasmo.  Lipoxinas Las lipoxinas son compuestos que se generan a partir del AA por la vía de las lipooxigenasas, pero a diferencia de los leucotrienos y prostaglandinas las lipoxinas son inhibidores de la inflamación. Las principales acciones de las lipoxinas son: inhibir el reclutamiento de los leucocitos y componentes celulares de la inflamación inhibe la quimiotaxis de los neutrófilos y la adherencia al endotelio se sugiere que son reguladores negativos endógenos de los leucotrienos. A diferencia del resto de los derivados del AA, necesitan de dos tipos celulares para ser sintetizados: los neutrófilos producen intermediarios de la síntesis, que son convertidos en lipoxinas por plaquetas al interactuar con los neutrófilos INHIBIDORES DE LA COX: AAS y otros AINE inhiben COX 1 y 2 y en consecuencia la síntesis de PG. AAS inactiva de forma irreversible las COX Los inhibidores selectivos de COX2 son 200 a 300 veces mas potentes en el bloqueo de COX2 que en el de la COX1. COX 1 es responsable de la producción de PG implicadas en la inflamación como en funciones homeostáticas, ej. Equilibrio hidroelectrolítico en el riñón, citoproteccion en el tubo digestivo. En tanto que COX 2 generaría PG solo relacionadas con la inflamación. De ser esto correcto los inhibidores selectivos de COX2 generarían efectos antiinflamatorios sin los efectos secundarios propios de los inhibidores no selectivos como el desarrollo de ulceras gástricas. Planteamiento que no parece ser del todo correcto por que COX 2 también desempeñaría funciones de la homeostasis normal. Los inhibidores selectivos de COX2 incrementan el riesgo de episodios cardiovasculares y cerebrovasculares posiblemente por que afecten a nivel de las células endoteliales la producción PGI (prostaciclina) con efecto vasodilatador y antiagregante plaquetario, pero mantienen intacta la producción de TxA2 mediada por COX1 con efecto vasoconstrictor y agregador plaquetario. Por lo tanto la inhibición selectiva de COX puede inclinar la balanza a favor de TxA2 favoreciendo la producción de trombosis vascular, sobre todo en personas con factores de riesgo asociado. INHIBIDORES DE LA LIPOOXIGENASA la 5-LO no se ve afectada por los AINE. Los leucotrienos son importantes en la etiología de los síntomas patológicos del asma, los inhibidores de la 5-LO fueron producidos como tratamiento de esa enfermedad. El único inhibidor de la 5-LO producido comercialmente para el tratamiento humano del asma es el zileutón. La minociclina, aunque es principalmente usado como antibiótico tetraciclina, es también un inhibidor de la 5-LO. Se ha indicado para trastornos reumáticos y la artritis reumatoidea CITOCINAS Y QUIMIOCINAS Las citocinas son proteínas que median y regulan las reacciones inmunitarias e inflamatorias. Son producidas por células como: linfocitos macrófagos células dendríticas células endoteliales células epiteliales células del tejido conjuntivo. Factor de necrosis tumoral (FNT) e interleukina I (IL-I) Que hacen: Intervienen en el reclutamiento de los leucocitos favoreciendo la adhesión y la migración a través de los vasos. Donde se producen: Son producidas principalmente por macrófagos y células dendríticas activadas. El TNF también es producido por LT y mastocitos. IL-I en células epiteliales. Que estimula la producción: La secreción es promovida por estímulos inflamatorios: microbios, inmunocomplejos, cuerpos extraños, etc. Las funciones de TNF e IL-I influyen en las reacciones inflamatorias locales y sistémicas. Activación endotelial: las células endoteliales incrementan la expresión de moléculas de adhesión, selectinas, etc. Activación de leucocitos y otras células: TNF incrementa la respuesta de neutrófilos a estímulos como las endotoxinas bacterianas. IL-1 activa la síntesis de colágeno por parte de los fibroblastos, etc. Generan respuestas de fase aguda sistémica asociadas a infección o lesión como la fiebre. TNF favorece la movilización de lípidos y proteínas e inhibe el apetito, en consecuencia favorece el desarrollo de caquexia. Quimiocinas Proteínas que actúan como quimiotácticas para tipos específicos de leucocitos. Median su actividad uniéndose a siete receptores transmembrana unidos a la proteína G. Se dividen en cuatro grupos: Quimiocinas C-X-C: actúan principalmente sobre los neutrófilos IL-8 la característica de este grupo es secretada por macrófagos activados y células endoteliales y causan activación y quimiotaxia de los neutrófilos. Quimiocinas C-C: en general estas atraen monocitos, eosinófilos, basófilos y linfocitos. Quimiocinas C son relativamente específicas de los linfocitos. Quimiocinas CX3C: la fractalquina Cumplen dos funciones principales: En la inflamación aguda: las quimiocinas inflamatorias favorecen la fijación de los leucocitos al endotelio aumentando la afinidad de las integrinas y estimulando la quimiotaxis en los tejidos hacia el sitio de daño tisular. Mantenimiento de la arquitectura tisular: las quimiocinas homeostáticas. ESCUELA DE MEDICINA PATOLOGIA ESTRUCTURAL DOCENTE: Dr. Jaime Cajamarca Correo electrónico: [email protected]  Patrones morfológicos de la inflamación aguda La importancia de los patrones macro y microscópicos radica en el hecho de que ofrecen pistas sobre la causa subyacente. Rasgos morfológicos característicos de la inflamación aguda: Dilatación de pequeños vasos sanguíneos (VASODILATACION) Acumulación de leucocitos (INFILTRADO INFLAMATORIO) Acumulación de líquido en el tejido extravascular (EDEMA)  Inflamación serosa El exudado es muy abundante y tiene una relativamente baja concentración de proteínas. Ejm. vesículas o ampollas cutáneas secundarias a quemaduras y en las infecciones víricas.  Si se produce en las mucosas recibe el nombre de catarro, mientras que en las cavidades corporales origina los derrames serosos.  Inflamación Fibrinosa El exudado es rico en proteínas plasmáticas, y particularmente fibrinógeno y fibrina. Ocurre cuando hay mayor permeabilidad vascular y la extravasación es cuantiosa. El deposito de fibrina en las cavidades pericárdica o pleural produce adherencias denominadas pericarditis o pleuritis fibrinosas. En las perforaciones de órganos huecos abdominales se forman adherencias entre las estructuras vecinas. Inflamación fibrinosa. Inflamación fibrinosa Resolución: Por fibrinolisis, si esto no ocurre, sobre la malla de fibrina pueden proliferar fibroblastos e inducir la formación de tejido fibroso o cicatrizal.  Inflamación purulenta o supurativa. (absceso). Se caracteriza por la presencia de pus. El pus es un exudado rico en leucocitos, células necróticas y bacterias. Las bacterias capaces de producir supuración se llaman piógenas. El catarro purulento es la inflamación supurativa de las superficies mucosas. Ej. Sinusitis, apendicitis aguda. En el pulmón la inflamación aguda adopta la forma de neumonía o bronconeumonía. La acumulación de pus en cavidades corporales se denomina empiema.  Inflamación purulenta o supurativa (absceso). Los abscesos son colecciones purulentas bien delimitadas (en los casos de larga evolución están rodeados por una pared fibrosa). Si la colección purulenta no esta circunscrita o se localiza en tejidos superficiales por lo general mas laxos se denomina flemón. Tanto el absceso como el flemón se pueden abrir hacia la superficie cutánea o cavidad corporal a través de una fistula. Inflamación purulenta, supurativa (absceso). Inflamación purulenta, supurativa (absceso).  Inflamación hemorrágica El proceso inflamatorio se ve oscurecido por la extravasación hemática secundaria al daño vascular. Son características de las inflamaciones necrotizantes. Inflamación necrotizante o gangrenosa. Generalmente secundaria a infecciones graves en las que el daño tisular es la característica dominante. Ej. Neumonía necrotizante. Evolución de la inflamación aguda Puede variar en función de la naturaleza e intensidad de la lesión, localización, tejido afectado y la respuesta del huésped. En general la evolución del proceso inflamatorio agudo sigue una de las tres formas: Resolución completa: en condiciones ideales después de eliminar el agente causal la reacción inflamatoria debería concluir con el restablecimiento del estado normal. Curación por reposición de tejido conjuntivo (cicatrización o fibrosis): se observa cuando habido una destrucción importante del tejido, cuando la inflamación afecta a tejidos que no son capaces de regenerarse o cuando hay abundante exudación fibrinosa en tejidos o cavidades serosas. Crece tejido conjuntivo en el área de lesión o exudado convirtiéndose en tejido fibroso (organización). Progresión de la respuesta a inflamación crónica: cuando la respuesta inflamatoria aguda no puede remitir por persistencia del agente lesivo o alguna interferencia en la curación. ESCUELA DE MEDICINA PATOLOGIA ESTRUCTURAL DOCENTE: Dr. Jaime Cajamarca Correo electrónico: [email protected]  INFLAMACION CRONICA Puede presentarse de dos maneras distintas: 1.- A continuación de un proceso inflamatorio agudo si persiste el agente causal. 2.- Puede comenzar de novo y progresar de manera insidiosa a veces con escasa sintomatología (inflamación crónica primaria). La inflamación crónica se presenta en los siguientes contextos: Infecciones persistentes: microorganismos difíciles de eliminar como micobacterias, virus, hongos o parásitos. Enfermedades por hipersensibilidad. Exposición prolongada a agentes potencialmente tóxicos, exógenos o endógenos.  Desarrollo y características generales de la inflamación crónica En la inflamación crónica predominan los fenómenos celulares. Rasgos histológicos que caracterizan la inflamación crónica: Infiltración por células mononucleadas (linfocitos y macrófagos). Destrucción tisular Angiogénesis Fibrosis En la inflamación crónica, al igual que sucede en la inflamación aguda después de las 48 horas, los monocitos atraviesan la pared vascular y se transforman en una célula mas grande, el macrófago, que son activados por citocinas o toxinas bacterianas, el mas potente activador endógeno de los macrófagos es el interferón y (IFN-y) producidos por los linfocitos CD4. Los macrófagos activados sintetizan mediadores químicos entre los cuales se encuentran el TNF capaces de eliminar el agente causal y también células del huésped, esto explica que la destrucción tisular sea uno de los rasgos que caracterizan la inflamación crónica. Diversos factores quimiotácticos producidos por los macrófagos atraen linfocitos al foco inflamatorio y se inicia una cooperación bidireccional entre los dos tipos celulares, esencial en el mantenimiento de la inflamación crónica. Cooperación: los macrófagos presentan antígenos a los linfocitos T y producen moléculas como la IL-12 que los activan, en el otro sentido los LT activados producen IFN-y que es un potente activador de los macrófagos. Además de los linfocitos y macrófagos que son las células principales de la inflamación crónica, en ciertos procesos pueden ser abundantes los plasmocitos, eosinófilos o mastocitos. La angiogénesis o neoformación vascular a partir de células precursoras endoteliales de la medula ósea o a partir de vasos preexistentes, es esencial para la inflamación crónica ya sea para la llegada a la zona lesionada de las células inflamatorias como para la resolución en forma de fibrosis El VEGF es el principal responsable de la angiogénesis y aumento de la permeabilidad vascular Los macrófagos, los neutrófilos, las células dendríticas y los linfocitos NK sintetizan y secretan VEGF La fibrosis es un proceso independiente de la inflamación (hay enfermedades fibrosantes independientes de la inflamación). Sin embargo, en algunas enfermedades inflamatorias crónicas la fibrosis es un componente esencial. La fibrosis es un deposito excesivo de colágeno y otros componentes de la matriz extracelular, resultado de la diferenciación y activación del fibroblasto en una célula especializada llamada miofibroblasto mediada por citocinas y factores de crecimiento derivados de los macrófagos, plaquetas y células endoteliales que se producen durante el proceso inflamatorio.  Características morfológicas Inflamación crónica inespecífica Se caracteriza por una infiltración difusa o localizada de linfocitos y células plasmáticas. Es el patrón de las gastritis crónicas o hepatitis crónicas por VHB o VHC y de enfermedades autoinmunes como la tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Graves, DM insulinodependiente 1.  Inflamación crónica proliferativa tipo tejido de granulación Además del infiltrado linfoplasmocitario hay proliferación de pequeños vasos y fibroblastos. Es característico de las heridas cutáneas traumáticas y las heridas quirúrgicas.  Inflamación crónica con marcada reacción macrofagica En algunos casos de inflamación crónica se acumulan macrófagos cargados de lípidos en las áreas inflamadas. Ej. Pielonefritis xantogranulomatosa Colesterolosis que acompaña a la colecistitis crónica.  Inflamación crónica granulomatosa Se caracteriza por la presencia de granulomas: son estructuras microscópicas redondeadas constituida por agregados de macrófagos activados.  Inflamación crónica granulomatosa Existen dos tipos de granulomas: Los inmunitarios: hipersensibilidad tipo IV Los no inmunitarios o de cuerpo extraño Los inmunitarios: producidos generalmente por procesos infecciosos ( tb, lepra, sifilis). Los no inmunitarios se forman en respuesta a la presencia de materiales tanto exógenos (hilos de sutura, talco, partículas de carbón), como endógenos (queratina, cristales de colesterol). Predominan los macrófagos gigantes multinucleados. La reacción granulomatosa es una manifestación de un fenómeno de hipersensibilidad retardada en el que intervienen diversos tipos celulares (macrófagos, linfocitos y células presentadoras de antígenos) Los macrófagos activados de los granulomas inmunitarios tienen una morfología similar a las células epiteliales y por eso reciben la designación de epitelioides. Los macrófagos epitelioides tienen un amplio citoplasma y un núcleo ovoide. En los granulomas inmunitarios hay células gigantes multinucleadas consecuencia de la fusión de varios macrófagos o divisiones mitóticas sin citocinesis. Junto con los macrófagos activados y las células gigantes multinucleadas, el granuloma epitelioide contiene linfocitos T y B que intervienen en la formación del granuloma, y esta rodeado por fibroblastos con capacidad para la síntesis de colágeno responsable de la fibrosis que rodea a la reacción granulomatosa. Según el numero de núcleos y la distribución dentro del citoplasma las células gigantes reciben distintas denominaciones: Células gigantes de Langhans: núcleos dispuestos en la periferia del citoplasma formando una herradura. Es muy característica de la tuberculosis.  Según el numero de núcleos y la distribución dentro del citoplasma las células gigantes reciben distintas denominaciones: Células gigantes de tipo cuerpo extraño: gran cantidad de núcleos distribuidos de manera desordenada en el citoplasma, es fácil identificar partículas extrañas fagocitadas. Según el numero de núcleos y la distribución dentro del citoplasma las células gigantes reciben distintas denominaciones: Células gigantes de Touton: núcleos ordenados y agrupados en el centro del citoplasma.  Tipos de granulomas inmunitarios: Granuloma tuberculoide: células gigantes de tipo Langhans y necrosis sin restos nucleares (necrosis limpias). Granuloma sarcoideo: bien delimitado y sin caseosis. Las células gigantes pueden mostrar inclusiones asteroides calcificadas (cuerpos de Schaumann). Tuberculosis Brucelosis Enfermedad de Crohn Granuloma en empalizada: los macrófagos epitelioides se disponen formando una corona con forma de empalizada de estacas alrededor de una área de necrosis. Nódulo reumatoide Granuloma abscesificado: el centro del granuloma esta ocupado por abundantes neutrófilos. Enfermedad por arañazo de gato Granuloma tipo cuerpo extraño: limites imprecisos, numerosas células gigantes y evidencia de material que ha inducido la respuesta granulomatosa. ESCUELA DE MEDICINA PATOLOGIA ESTRUCTURAL DOCENTE: Dr. Jaime Cajamarca Correo electrónico: [email protected]  REPARACION Reparación/Cicatrización: restablecimiento de la arquitectura y función tisular tras una lesión. Proceso esencial para la supervivencia del organismo. El proceso inflamatorio pone en marcha la reparación tisular. Reparación: tej parenquimatosos y conjuntivos Cicatrización: epitelios superficiales La reparación inicia en un lapso de 24 h desde que ha iniciado la lesión con migración y proliferación de fibroblastos y células endoteliales La reparación tiene lugar a través de dos procesos: 1. Proliferación de células no lesionadas y maduración de células madre tisulares. 2. Deposito de tejido conjuntivo  Regeneración: capacidad de reemplazar los componentes dañados y recuperar el estado normal. Proliferación de células que han sobrevivido en la lesión. Contribución de las células madre adultas, a la restauración de los tejidos.  Deposito de tejido conjuntivo (formación de la cicatriz) Ocurre cuando la lesión es de gran magnitud que el tejido lesionado no es capaz de reestablecerse de forma completa. También ocurre cuando las estructuras de soporte están dañadas. Atención. La cicatriz fibrosa no es normal, pero ofrece la suficiente estabilidad estructural para que el tejido pueda funcionar. Fibrosis: deposito extenso y patológico de colágeno en los tejidos (puede ser consecuencia de la inflamación crónica). Organización: fibrosis que ocurre en un tejido con exudado inflamatorio. Regeneración de células y tejidos. Se lleva a cabo por proliferación celular, promovida por factores de crecimiento y en estrecha relación con la integridad de la MEC y diferenciación de las células madre tisulares. SEÑALES Y MECANISMOS DE CONTROL DE LA PROLIFERACIÓN CELULAR: Proliferan células viables en el tejido lesionado (intentan recuperar la estructura normal). Células endoteliales normales (vasos que provean los nutrientes, etc.). Fibroblastos (fuente de tejido fibroso para formar la cicatriz). 1. La capacidad de cada tejido para repararse depende de la capacidad regenerativa intrínseca, lo que divide en 3 grupos: Tejidos lábiles (división continua): las células se reponen continuamente por proliferación de células maduras y por maduración a partir de células madre tisulares. Ej. Epitelio escamoso Epitelio cilíndrico del tubo digestivo, etc. Células hematopoyéticas en MO Estos tejidos se regeneran fácilmente después de la lesión en la medida que las células madre estén preservadas. Tejidos estables: estas células tienen mínima actividad proliferativa en estado normal, PERO son capaces de dividirse en respuesta a la perdida de la masa tisular. Las células estables conforman el parénquima de órganos, también son célula estables las células endoteliales, musculo liso y fibroblastos. Tienen capacidad limitada de regeneración. Tejidos permanentes: células diferenciadas terminalmente y sin capacidad proliferativa. Neuronas Musculo cardiaco Musculo esquelético Las lesiones en estos tejidos son irreversibles por lo tanto no se regeneran y originan una cicatriz. 2. Señales provenientes de la MEC y los factores de crecimiento regulan la proliferación celular. Factores de crecimiento (EGF, PDGF, TGF-a, TGF-b, etc) unos actúan sobre diversas líneas celulares otros son específicos Se producen por células próximas al sitio de la lesión, ej. Macrófagos, células epiteliales, plaquetas etc. 3. La proliferación de células residuales viables del sitio de la lesión se complementa con la diferenciación de células madre adultas tisulares  Mecanismos de regeneración de tejidos En tejidos lábiles: las células lesionadas son rápidamente reemplazadas por la proliferación de células residuales y diferenciación de células madre adultas tisulares siempre que la MB este intacta. Los FC que intervienen son inespecíficos. La perdida de células sanguíneas se corrige por estimulación en la MO por CSF de las células madre hematopoyéticas. En tejidos con poblaciones celulares estables: el proceso es limitado. Si la lesión es intensa la regeneración es incompleta y se acompaña de fibrosis. Regeneración hepática (dos mecanismos): 1. Proliferación de los hepatocitos remanentes mediada por citocinas y factores de crecimiento, proceso que se da en fases: Primero los hepatocitos se sensibilizan por efecto de citocinas como IL6 (células de Kupffer). Luego ejercen su efecto los FC (TGF-a, HGF), estimulando en los hepatocitos el metabolismo y encausándolos en el ciclo celular. 2. Repoblación a partir de células progenitoras (contribuyen cuando la capacidad proliferativa del los hepatocitos esta disminuida). Reparación por deposito de tejido conjuntivo Ocurre cuando la reparación no puede llevarse a cabo solo por procesos de regeneración, por lo que es necesario reponer células lesionadas con tejido conjuntivo (fibrosis/cicatriz). Importante: la cicatrización es una respuesta que PARCHEA el tejido, no lo restaura. En que situaciones: Lesión grave o crónica. Daño de epitelios, células parenquimatosas y tej conjuntivo. Lesión de células que no se dividen (tejidos permanentes).  Pasos de la cicatrización: Lesión tisular – Inflamación – angiogénesis… Angiogénesis: formación de nuevos vasos que aporten O2 y nutrientes necesarios, para la reparación de los tejidos.