חיידקים פתוגניים: מבוא, דרכי פעולה, מניעה וטיפול

**חיידקים פתוגניים** חיידקים שיכולים לגרום למחלה. חיידקים אלה מהווים אחוז קטן יחסית מהחיידקים סביבנו והם היחידים שיכולים לחדור לתוך הגוף שלנו ומכאן לעורר מחלות. קיימים חיידקים בגוף האדם שלא מהווים גורם מחלה אבל יכולים להפוך לפתוגנים אם המערכת החיסונית נחלשת. **Virulence** -- מספר החיידקים שנדרש כד...

**חיידקים פתוגניים** חיידקים שיכולים לגרום למחלה. חיידקים אלה מהווים אחוז קטן יחסית מהחיידקים סביבנו והם היחידים שיכולים לחדור לתוך הגוף שלנו ומכאן לעורר מחלות. קיימים חיידקים בגוף האדם שלא מהווים גורם מחלה אבל יכולים להפוך לפתוגנים אם המערכת החיסונית נחלשת. **Virulence** -- מספר החיידקים שנדרש כדי לעורר מחלה, מוגדר להיות כאשר יש תמותה של 50% מחיות המעבדה. **חיידק חייב לקיים מספר תנאים כדי להיות פתוגני:** 1. חדירה אל תוך הגוף. 2. היצמדות לרקמות (לרוב). 3. התרבות בתוך סביבת הגוף. 4. התמודדות מול מערכת החיסון. 5. פגיעה בתפקוד המאכסן. בדרך כלל חיידקים לא חודרים למערכות סגורות של הגוף כמו איברים פנימיים אלא הם מדביקים רקמות שחשופות אל הסביבה החיצונית. הדבקה של רקמות סגורות יכולה להתרחש כאדר מספר החיידקים הוא גבוה או כאשר המערכת החיסונית של המאכסן היא נמוכה. **לחיידק מספר דרכים לפגוע במאכסן:** 1. התרבות (Propagation) 2. הפרשת חומרים מטבוליים (Secretion) 3. הפרשת רעלנים (Toxins) **רעלנים מתחלקים לשתי קטגוריות:** 1. **אנדוטוקסינים (Endotoxins)** -- מופרשים לאחר שהחיידק מת כי הרעלן הוא חלק ממבנה החיידק. רעלנים מסוג כזה מיוצרים רק על ידי חיידקים שהם גראם-שליליים. בגלל שה-Lipopolysaccharid (LPS) די דומה בין כל החיידקים האלה, גם התסמינים למחלות שהם גורמים הם זהים (דלקתיים), כמו חום, אדמומיות ונפיחות. 2. **אקזוטוקסינים (Exotoxins)** -- מופרשים כאשר החיידק עדיין חי. הרעלנים הם חלבונים, רובם מיוצרים על ידי חיידקים גראם-חיוביים ומעטים על ידי גראם-שליליים. בניגוד ל-LPS, לכל אקזוטוקסין מנגנון פעילות ייחודי לכן התסמינים ביניהם הם שונים. פעילותם יחסית עוצמתית לכן מספיקות מנות קטנות של הרעלן כדי לפגוע באדם ואף לגרום למוות. כאשר חיידק חודר לגוף, הרקמה הראשונה בה הוא נתקל בכל המערכות היא אפיתל. רוב החיידקים נצמדים לשכבה זו וכך גורמים לנזק על ידי הפרשת הטוקסינים. **מחלת הדיפטריה** למשל נגרמת על ידי חיידקים גראם חיוביים שמתיישבים במערכת הנשימה ומפרישים רעלן שגורם לדיכוי בייצור חלבונים. ללא החלבונים, התאים לא שורדים ונגרם נמק, התנפחות אזורית, חום ומוות מחנק בשל הנפיחות. **מחלת החולרה** נגרמת מחיידקים גראם-שליליים שמיצרים רעלנים שגורמים לבריחה של מים מהדם אל המעי. התסמינים העיקריים הם שלשולים ואובדן נוזלים שיכולים לגרום למוות תוך מספר שעות ללא טיפול מתאים. **מחלת הטטנוס** נגרמת מחיידקים גראם-חיוביים אנארוביים לכן הם בדרך כלל מתרבים בפצעים עמוקים בהם הסביבה היא חסרת חמצן. התסמינים הם לרוב התכווצויות מרובות של שרירים, לכן החולים יסבלו מפרכוסים, דום נשימה ומוות. **מחלת הבוטוליזם** נגרמת גם מחיידקים גראם-חיוביים אנארוביים. החיידקים פוגעים בהעברת פקודות בין העצבים לשרירים ולכן לשיתוק. משתמשים בכמויות מזעריות של החיידק בתעסיית הבוטוקס. **לגוף יש מספר דרכים להתמודד מול פתוגנים:** 1. **מחסום פיזי --** שכבת העור ושכבת מוקוזה מספקות הגנה של 99%. 2. **מחסום כימי --** ברוק ובדמעות אנזים הליזוזים מפרק את דופן החיידק. זיעה גורמת לתנאי מוליחות ו-PH שלא מתאימים לגדילה של חיידקים והנוזל בקיבה הוא חומצי וגורם למוות של רוב החיידקים. 3. **מחסום חיסוני** -- תאי הדם הלבנים הבולעניים בולענים גופים זרים בהם הם נתקלים. המערכת החיסונית מגנה על הגוף כאשר חיידקים הצליחו לחדור את המחסומים הראשונים. **עקרונות קוך (Koch\'s postulates)** 1. האורגניזם החשוד לפתוגניות חייב להיות נוכח בכל אירועי המחלה ונעדר בכל מצבי הבריאות. 2. האורגניזם החשוד חייב להיות מגודל במצע טהור, ללא חיידקים אחרים ומחוץ לגוף. 3. תאים מהמצע הטהור של האורגניזם החשוד צריכים לעורר מחלה בחיה בריאה. 4. לאחר בידוד מחדש, האורגניזם הנמצא חייב להיות זהה לאורגניזם החשוד המקורי. קוך היה הראשון לגדל חיידקים על מצע גידול מוצק. הוא יצר את המצע המוצק מאגר שאותו החיידקים לא יכולים לפרק. בעזרתו הוא בידד את חיידק האנטרקס מחיות חולות. משתמשים בעקרונות האלו גם כיום על אף שהם לא תמיד רלוונטיים כי לא כל החיידקים מסוגלים לגדול מחוץ לגוף על מצע מוצק כמו חיידק השחפת, לכן הם לא מסוגלים לייצר מושבות שמתאימות למחקר. בנוסף, מודל חיה מעבדתי לא בהכרח מתאים לחקר התסמינים של אותה מחלה בבני אדם. כמו כן, בגלל שוני בפעילות מערכת החיסון בין בני אדם, לכל חולה יכולים להיות תסמינים שונים. **דרכים למניעת הדבקה והתמודדות עם מחלות** 1. **תזונה** -- מחסור בנוטריינטים משפיע על חוזק המערכת החיסונית. 2. **הגיינה** -- מניעת חשיפה לגורמי מחלות והעברה שלהם בין בני אדם. 3. **סטריליזציה** -- מניעת גידול חיידקים בכלי עבודה או בייצור מזון למשל. 4. **חיסון** -- חיסון אקטיבי על ידי חשיפה לפתוגנים לאורך החיים או חיסון סביל באמצעות הזרקת נוגדים חיצוניים ולהפעיל את המערכת החיסונית כנגד אותו פתוגן. החיסון נחשב סביל כי המערכת החיסונית היא לא זו שפיתחה את הנוגדנים מלכתחילה, למשל הכשת נחש. 5. טיפול תרופתי -- שימוש באנטיביוטיקות כנגד חיידק שהצליח לחדור אל הגוף. אנטיביוטיקות מיוצרות על ידי חיידקים או פטריות כחלק מחילוף החומרים הטבעי של האורגניזמים. האנטיביוטיקות מעכבות או ממיתות חיידקים ויש להן מספר מאפיינים: הן מיוצרות על ידי אורגניזמים (למרות שכיום חלקן סנטטיות), הן פוגעות בחילוף החומרים של חיידקים אבל לא בתאים אאוקריוטיים או וירוסים. כמו כן, אנטיביוטיקות פועלות בריכוזים נמוכים, הן נבדלות אחת מהשנייה במבנים הכימיים שלהן והן לא מספיקות בעצמן לריפוי של חולה אלא יש צורך גם בפעילות מערכת החיסון שלו כדי להיפטר לחלוטין מהחיידק. הראשון לגלות את האנטיביוטיקה הוא אלכסנדר פלמינג. הוא גילה שסביב פטרייה בצלחת גידול שלו לא גדלו מושבות חיידקים, כלומר, סביבת הפטרייה גרמה לעיכוב הגדילה שלהם. חוקרים אחרים הצליחו לבודד את הפנצילין מהפטרייה שפוגעת בתהליך ייצור דופן החיידק ולכן יש פגיעה ביכולת שלהם להתרבות, אבל היא לא יכולה לפגוע בדופן שכבר קיימת. יחד עם זאת, כאשר חיידק מתרבה הוא יוצר שני תאי בת, לכן בזמן ההתרבות ימותו שני תאי הבת וכך נגרמת תמותה כללית של האוכלוסייה. **אפשר לחלק את האנטיביוטיקות לשלוש קטגוריות לפי הדרך בהן הן פוגעות בחיידקים:** 1. **אנטיביוטיקות בקטריוליטיות** שפוגעות בחיידק והורגות אותו על ידי ליזיס כמו הפניצילין. 2. **אנטיביוטיקות בקטריוציליות** שגורמות למוות של החיידק לא פיצוץ שלו (ללא ליזיס) כמו סטרפטומצין שנקשר לתת היחידה הקטנה של הריבוזום וגורמת לתקלות בתהליך התרגום. ללא תהליך תרגום תקין, לא נוצרים חלבונים חיוניים לחיידק והוא מת. 3. **אנטיביוטיקות בקטריוסטטיות** שלא הורגות את החיידק אלא עוצרות את הגדילה שלו, לכן אם נעביר את החיידק לסביבה ללא האנטיביוטיקה הם יחזרו להתרבות. לדוגמה אנטיביוטיקת כלורלפניקול נקשרת אל הריבוזום ועוצרת את בניית החלבונים. בשלב הראשון הגידול שלהם רק נעצר ובשלב מתקדם יותר הם עשויים למות. יש אנטיביוטיקות עם טווח פגיעה רחב יותר והם יכולות לפגוע במגוון גדול יותר של חיידקים אבל אחרות עשויות להשפיע רק על חיידקים ספציפיים, לכן חשוב להתאים את הטיפול האנטיביוטי לסוג החיידק שגורם למחלה. כאשר בוחרים אנטיביוטיקה, צריך להתחשב בשלושה מאפיינים: מהירות וסוג פעילות האנטיביוקה, טווח פעילות על חיידקים ותופעות לוואי. **Therapeutic index:** מספר שמתאר חישוב של גודל המנה הרעילה לאדם חלקי גודל המנה הנדרשת לטיפול בחיידק. אנחנו מעוניינים שהמספר יהיה כמה שיותר גבוה, כלומר, שהריכוז הנדרש כדי להיות רעיל לאדם יהיה כמה שיותר גבוה ושהכמות הנדרשת לטיפול תהיה כמה שיותר קטנה. \ [\$\$\\frac{\\text{Toxic\\ dose}}{\\text{Therapeutic\\ dose}} = Therapeutic\\ index\$\$]{.math.display}\ **עמידות לאנטיביוטיקה** בדרך כלל חיידקים מפתחים עמידות לאנטיביוטיקה ספציפית ולא לכל האנטיביוטיקות באמצעות מספר מנגנונים: החיידק מסוגל לייצר אנזים שיודע לפרק או לנטרל את פעילות האנטיביוטיקה. יכול להתרחש שינוי בממברנת החיידק שמונע מהאנטיביוטיקה להיכנס או שמסוגל להוציא אותה מהחיידק באופן פעיל, למשל משאבות חלבוניות. מנגנון נוסף הוא שינוי באתר הקישור של האנטיביוטיקה או פיתוח של מסלול מטבולי או תגובה חדשה בתוך החיידק שמסוגלת לעקוף את השפעת האנטיביוטיקה. עמידות חדשה יכולה להיווצר כתוצאה ממוטציות אקראיות או ממעבר של מידע גנטי בין חיידקים באוכלוסייה. לדוגמה פנצילין שייכת למשפחה של בטא-לקטאם בגלל הטבעת המודגשת באיור. אחת מהדרכים בה חיידקים מסוגלים לפתח עמידות לפנצילין היא באמצעות האנזים בטא-לקטאמאז שיודע לפרק את הטבעת הזו. ככל שאנטיביוטיקה מסויימת נמצאת יותר בשימוש, כך העמידות של החיידקים אליה הופכת גבוה יותר. למעשה האדם והחיידקים נמצאים במירוץ תמידי -- האדם מגלה או מפתח סוגים חדשים של אנטיביוטיקות והחיידקים מפתחים אליהם עמידויות עם הזמן. **יש מספר דרכים בהן האדם תורם להתפתחות עמידות של חיידקים לאנטיביוטיקות:** 1. שימוש לא מבוקר באנטיביוטיקה -- לעיתים ניתנת אנטיביוטיקה על אף שטרם זוהה גורם המחלה. 2. שימוש באנטיביוטיקה בודדת כאשר בפועל נדרש מיקס של אנטיביוטיקות. 3. בחקלאות יש שימוש נרחב של אנטיביוטיקות בגלל אוכלוסיות גידול גדולות. 4. הפסקה של טיפול אנטיביוטי טרם זמן מאפשר לחיידקים להיחשף לריכוזים נמוכים של אנטיביוטיקה ולפתח כנגדם עמידות. 5. תנועה אנושית בין מדינות שונות מגדילה את ההפצה של חיידקים עמידים. 6. חולים כרוניים ואישפוזים ארוכים מגדילים את השימוש באנטיביוטיקות. ההערכה היא שכמיליון בני אדם מתים מדי שנה מחיידקים עמידים לאנטיביוטיקות ושמספר זה ימשיך לעלות עם השנים כי נוצר קושי בפיתוח של אנטיביוטיקות מסוגים חדשים. התחזית ל-2050 היא שכ-10 מיליון בני אדם ימותו מחיידקים עמידים לאנטיביוטיקה מדי שנה, כלומר, הם יהיו את הגורם מספר 1 למוות בבני אדם, אפילו אחרי סרטן. כדי להתמודד עם חיידקים אפשר להשתמש בטיפולים אלטרנטיביים כמו תרפיה בפאג׳ או שילוב של תרופות. **Microbiota and Microbiome** **Microbiota**: כלל המיקרואורגניזמים שקיימים בגוף באופן טבעי ולא גורמים לנזק. **Microbiome:** כל החומר הגנטי של המיקרואוגניזמים שקיימים בגוף באופן טבעי. **The human microbiome** חוץ מחיידקים, המיקרוביום כולל גם פטריות ווירוסים וארכאה. מספר המיקרואורגניזמים בגוף זהה למספר התאים ההומאניים בגוף ומכיל בין 500 ל-1,000 מינים שונים של חיידקים. באיברים שונים בגוף יש אוכלוסיות שונות של מיקריוביוטה, בדרך כלל באיברים שחשופים אל הסביבה החיצונית. סביבת גדילת העובר היא סטרילית ואינה כוללת חיידקים כלל, לכן הוא נחשף לראשונה למיקרואוגניזמים כאשר הוא עובר בתעלת הלידה. הוא ממשיך להיחשף לאורגניזמים שונים עם הזמן עד שבדרך כלל בגיל 12-18 חודשים יש התייצובת של אוכלוסיית החיידקים בגוף הפעוט. כיום כדי לדעת איזה מיקרואורגניזמים מרכיבים את המיקרוביום אפשר לבצע ריצוף ואנאליזה של המידע. בשיטת ריצוף אחד משתמשים ברנא ריבוזומלי כדי לזהות סוגים שונים של חיידקים באמצעות רצפים שייחודיים רק להם. החיסרון העיקרי בשיטה זו היא שאפשר לזהות באמצעותה רק חיידקים ולא סוגים אחרים של מיקרואורגניזמים. בנוסף, בשיטה זו אפשר לזהות רק את סוג החיידק ולא את הזן שלו. יחד עם זאת, שיטה זו היא נוחה ופשוטה לביצוע. שיטה אחרת שהיא גם נפוצה יותר נקראת metagenomic sequencing ובה מרצפים את כל הגנום בדגימה ולא גן אחד. השיטה נחשבת מורכבת יותר כי היא דורשת אנאליזה וסיווג הרצפים לסוגי אורגניזמים. בין המיקרוביוטה לבני האדם יש יחסי סימביוזה. הרכב המקרוביוטה משתנה כתלות במצב הבריאותי של האדם. נשאלת השאלה מה גרם למה, האם החולי של האדם גרם לשינוי בהרכב החיידקים במעי שלו או שמא השינוי בהרכב החיידקים במעי אחראי לחולי של האדם.