זיהוי פתוגנים במערכת החיסונית PDF

# זיהוי הפתוגן השלב הראשון בהפעלתה של המערכת החיסונית הינו זיהוי הפתוגן. ישנם פתוגנים חיידקים אשר מתחלקים לשני סוגים: ## חיידקים תוך תאיים: יודעים לשבת בתוך התאים ולהתחלק שם. הם יכולים לפוצץ את התא או לעבור מתא לתא ובכך להתחמק ממערכת החיסון. וירוסים זקוקים למנגנונים בתוך התאים שלנו בכדי להתחלק ו...

# זיהוי הפתוגן השלב הראשון בהפעלתה של המערכת החיסונית הינו זיהוי הפתוגן. ישנם פתוגנים חיידקים אשר מתחלקים לשני סוגים: ## חיידקים תוך תאיים: יודעים לשבת בתוך התאים ולהתחלק שם. הם יכולים לפוצץ את התא או לעבור מתא לתא ובכך להתחמק ממערכת החיסון. וירוסים זקוקים למנגנונים בתוך התאים שלנו בכדי להתחלק ולהתקיים. פרזיטים מתחלקים גם הם לפרזיטים תוך תאיים וחוץ תאיים, כאשר פרזיטים תוך תאיים כוללים מלאריה ולישמניה. ## חיידקים חוץ תאיים: החל מ-c. elegans ועד לחיידקים של בשני מטר יכולים להתקיים מחוץ לתאים שלנו. למערכת החיסון יש שלל דרכים כדי לטפל בפרזיטים שונים, אך שלב הזיהוי הינו משותף לכולם. היא מחפשת מרכיבים של תאים אשר לא סביר שיימצאו בתאי יונק. לדוגמה, רנ"א בתא הומאני כולל מודיפיקציה של capping בקצה 5', מה שאין לווירוסים. רנ"א ללא cap יתריע למערכת החיסון שלא מדובר חומר גנטי של הגוף, אלא של מרכיב חיצוני. גם מרכיבים חיידקים אשר אינם נמצאים אצלנו, כגון ליפופוליסכרידים ופפטידוגליקאנים, יתריעו למערכת החיסון לפתוח בתהליכים דלקתיים. גם בדנ"א יש שינויים- הרבה מאוד דנ"א שלנו עובר מודיפיקציות (מתילציות) אשר אינן קיימות אצל החיידקים. מערכת ה- innate מחפשת דברים כלליים אשר מזוהים עם פתוגנים מסוימים בכדי להפעיל את המערכת החיסונית שלנו. מאפיינים פתוגנים ואינם נמצאים אצלנו PAMP-ה .pathogen associated molecular pattern (PAMP( – * המושג המעודכן יותר הינו microbe associated molecular pattern - MAMP. הגוף שלנו לא מזהה בין חיידק פתוגני/לא פתוגני. # ניסויי פייפר מדען בשם פייפר גילה כי גם חיידקים מתים מפעילים תאים בלעניים, מיקרופאג'ים. הוא הרג חיידקים ולכן מנע מהם להפריש אקסוטוקסינים, ועדיין ראה כי תאי מערכת החיסון מופעלים. הוא גילה כי מעטפת החיידק היא זו שיודעת להפעיל את מערכת החיסון (בעיקר LPS, אשר הינו אנדוטוקסין), ולא האקסוטוקסינים אשר החיידקים החיים מפרישים. ## ה-LPS במעטפת החיידק מזוהה על ידי המאכסן ומפעיל את תאי המאקרופאג' * **אקסוטוקסינים:** חומרים (פפטידים) שמופרשים החוצה מהחיידק. מספיק לקחת את המדיום בו היה החיידק. * **אנדוטוקסינים:** חלק מהמעטפת של החיידק אשר גורמת למחלה. החיידק יכול להיות מת וה-LPS במעטפת שלו עדיין יזוהה בתור אנדוטוקסין. לאחר מכן הבינו שה-LPS עצמו מפעיל רק את המאקרופאג', ואינו מספיק בכדי לעורר דלקת. המקרופאג' מפעיל חומרים אשר מפעילים את תהליך הדלקת (לדוגמה על ידי הפרשה של (TNF).בשנת 1990 גילו כי ישנו transcription factor בשם NFKB אשר הינו חיוני להפעלת ה-TNF. בשנת 1996 מצאו את הרצפטור המסוים אשר מזהה את ה-LPS. גילו בעזרת ניסויי דרוזופילה כי ה-TOLL הינו רצפטור אשר הינו קריטי בבוגר בכדי לזהות פתוגנים חוץ תאיים. בתאי יונק ישנם הרבה -toll. MAMP אשר חשובים לזיהוי )TLR) like receptors הראשון אשר זוהה היה TLR4 אשר הינו הרצפטור לזיהוי של LPS. לאחר תהליכי sequencing שונים מצאו כי ישנם הרבה רצפטורים ממברנליים שונים, וכל אחד מזהה קומפוננטה מיקרובית אחרת. בנוסף ל-TLRים אשר נמצאים על ממברנה חוץ תאית, ישנם TLR אשר נמצאים על ממברנות של אנדוזומים. הם מופנים כלפי תוך האנדוזום. כולם אינם מסיסים, נמצאים על ממברנות ומזהים חומר אשר מגיע מבחוץ לתא (גם באנדוזומים, אשר מכילים חומר חוץ תאי בתוכם). דבר זה נקרא .extracellular sensing # בממברנה החוץ תאית: * LPS מזהה :TLR4 * TLR5: פלג'לים * TLR2: ליפופרוטאינים, כגון טריגליצרידים # באנדוזומים: זיהוי של וירוסים (לרוב) וחלקי חיידקים אשר נכנסים לאנדוזום באונדוציטוזה. הרצפטורים מזהים חומצות גרעין שמקורם מפתוגן. * double strand RNA מזהה :TLR3 * SSRNA :TLR8 * RSQ TLR7 – חומר אשר עושה single strand RNA- mimicking ויודע להפעיל את הרצפטור בצורה ספציפית. * CpG :TLR9 כל חיסון אשר אנו נותנים יביל חומרים אשר יפעילו את הרצפטורים הללו, בכדי ליצור תגובה דלקתית והפעלה של המערכת האדפטית, בכדי ליצור זיכרון חיסוני. יש לכל הרצפטורים אזור חוץ-ממברנלי אשר יודע לקשור את הליגנד הספציפי שלו. אזור זה עשיר בלאוצינים אשר חשוב ליצירת sensing-האזור מעורב ב .)LRR- Leucine-Rich Repeats( הדלקת. יש לרצפטור אזור אשר מעגן אותו לממברנה ואזור TIR אשר משותף לכמה רצפטורים, ויודע לגייס adaptor proteins בכדי לגייס רצפטורים בחלק הציטופלזמתי של התא. הליגנדים השונים מפעילים ברצפטורים סיגנל של אותות (signal transduction) תוך תאיים בכדי להפעיל .TNF-אשר ייצור את ה ,NFKB בל ה-TLR, אשר מופיעים בגופינו במונודימרים, עובדים בהטרודימרים וקושרים בצורה משופרת את האנטיגן שלהם בבדי להעביר את הסיגנל אל תוך התא. # לכמעט כל תא בגוף יש TLR: | Toll-like receptor | Ligand | Cellular distribution | |---|---|---| | TLR-1:TLR-2 heterodimer | Lipomannans (mycobacteria) | Monocytes, dendritic cells, mast cells, eosinophils, basophils | | TLR-2:TLR-6 heterodimer | Lipoproteins (diacyl lipopeptides; triacyl lipopeptides) Lipoteichoic acids (Gram-positive bacteria) Cell-wall ẞ-glucans (bacteria and fungi) Zymosan (fungi) | Monocytes, dendritic cells, mast cells, eosinophils, basophils | | TLR-3 | Double-stranded RNA (viruses) | NK cells | | TLR-4 (plus MD-2 and CD14)| LPS (Gram-negative bacteria) Lipoteichoic acids (Gram-positive bacteria) | Macrophages, dendritic cells, mast cells, eosinophils | | TLR-5 | Flagellin (bacteria) | Intestinal epithelium | | TLR-7 | Single-stranded RNA (viruses) | Plasmacytoid dendritic cells, NK cells, eosinophils, B cells | | TLR-8 | Single-stranded RNA (viruses) | NK cells | | TLR-9 | DNA with unmethylated CpG (bacteria and herpesviruses) | Plasmacytoid dendritic cells, eosinophils, B cells, basophils | | TLR-10 | Unknown | Plasmacytoid dendritic cells, eosinophils, B cells, basophils | | TLR-11 (mouse only) | Profilin and profilin-like proteins (Toxoplasma gondii, uropathogenic bacteria) | Macrophages, dendritic cells, liver, kidney, and bladder epithelial cells | ייתכן ולתאים יהיו יותר מ-TLR מסוג אחד, בכדי לתת מענה לסוגים שונים של פתוגנים. דוגמה טובה לכך הינה במעי. בנוסף לרצפטורי ה-TLR, ישנם רצפטורים נוספים בממברנה אשר מזהים גופים שונים. ה-TLR מהווים את החלק המרכזי ביותר.