Cours IFSI Caen Antidépresseurs, Neuroleptiques, Normothymiques et médicaments correcteurs PDF

Les médicaments de l'activité mentale Antidépresseurs - Normothymiques - Neuroleptiques Hubert BENOIST PharmD - PhD Introduction Psychoanaleptiques Psycholeptiques = Stimule...

Les médicaments de l'activité mentale Antidépresseurs - Normothymiques - Neuroleptiques Hubert BENOIST PharmD - PhD Introduction Psychoanaleptiques Psycholeptiques = Stimulent l'activité mentale = Ralentissent l'activité mentale ANTIDEPRESSEURS ANTIPSYCHOTIQUES Psychoisoleptiques = Régulent l'activité mentale THYMOREGULATEURS => Objectif: comprendre ces différents psychotropes: mécanismes d'action, classifications selon les activités, indications et contre-indications, effets indésirables et surveillances 2 Introduction Anomalies des Neurotransmissions : - Déficits de transmissions ou Hyperactivité des transmissions Différentes causes: environnementales, génétiques, sociales PSYCHOTROPES Stimuler les récepteurs cibles: AGONISTES Augmenter le temps de présence du ACTIVATION neurotransmetteur dans la fente synaptique - Inhiber les enzymes dégradant les NT - Inhiber les systèmes de recapture de NT - Antagoniser les récepteurs exerçant un rétrocontrôle sur l'exocytose des NT INHIBITION Bloquer les récepteurs cibles: ANTAGONISTES 3 LES ANTIDEPRESSEURS Antidépresseurs = Psychoanaleptiques Stimulent l'activité mentale LA DEPRESSION Avoir 5 parmi les 9 symptômes suivants Pendant 2 JOURS DE SUITE depuis au moins 2 SEMAINES Avec OBLIGATOIREMENT les 2 PREMIERS SYMPTÔMES 1. Humeur dépressive 2. Perte d'appétit 3. Sentiment de dévalorisation Evaluation de la gravité 4. Idées suicidaires selon l'Echelle d'Hamilton 5. Ralentissement psychomoteur 6. Fatigue dès le matin ≥ 6 symptômes: modérée 7. Insomnies/hypersomnies ≥ 7 symptômes: sévère 8. Difficultés d'attention 4 LES ANTIDEPRESSEURS 5 LES ANTIDEPRESSEURS ISRS Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine Les plus prescrits, 1ère ligne dans la stratégie thérapeutique Fluoxétine, Sertraline, Citalopram, Escitalopram, Paroxétine Mécanisme d'action: Inhibition des SERT (transporteurs de 5-HT) localisés sur les neurones sérotoninergiques du SNC => Augmentation de la 5-HT dans la fente synaptique +++ => Amplification de la transmission sérotoninergique (fixation de la 5-HT à des récepteurs post-synaptiques et propagation de l'influx nerveux) Sérotonine = 5-HT 6 LES ANTIDEPRESSEURS ISRS 7  LES ANTIDEPRESSEURS ISRS Levée d'inhibition suicidaire Au début du traitement: augmentation de la 5-HT dans la fente synaptique : => Diminution des transmissions sérotoninergiques par rétrocontrôle négatif C'est le phénomène de levée d'Inhibition suicidaire: majoration des syndromes dépressifs, avec risque suicidaire élevé Surveillance IDE au début d'un traitement par ISRS: risque de passage à l'acte dans les 15-21 J = DELAI D'ACTION de 2 à 4 semaines Désensibilisation = DOWN-REGULATION des récepteurs du rétrocontrôle négatif: augmentation des transmissions sérotoninergiques Surveillance IDE de l'efficacité du traitement à 2-3 semaines de ttt: Constater l'amélioration de l'humeur, arrêt de l'autodépréciation, disparition de la tristesse (soins d'hygiène, resocialisation) LE TRAITEMENT DOIT DURER EN MOYENNE 6 MOIS POUR EVITER LES RECHUTES DEPRESSIVES. 8 LES ANTIDEPRESSEURS IRSNA Noradrénaline Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline En 1ère ligne dans la stratégie thérapeutique avec les ISRS Venlafaxine, Duloxétine, Milnacipran Mécanisme d'action: Inhibition des SERT (transporteurs de 5-HT) et des NET (transporteurs de NA) => Amplification des transmissions sérotoninergiques et noradrénergiques 9  Surveillance IDE: apparition LES ANTIDEPRESSEURS potentielle d'effets secondaires Particularités communes de ISRS et IRSNA ISRS IRSNA Allongement du QT = troubles du Hyponatrémie par SIADH (sécrétion inappropriée ADH) rythme, torsade de pointes Levée d'inhibition suicidaire au début du traitement Citalopram – Escitalopram - Syndrome de sevrage => Arrêt progressif EI Fluoxétine - Sertraline – Venlafaxine Saignements communs HTA non contrôlée CI IMAO non sélectifs : Iproniazide 10 PK: pharmacocinétique; EI: effets indésirables, Ci: contre-indications Médicaments allongeant le QT - Antiarythmiques: amiodarone, sotalol, flécaine - Tous les Antihistaminiques H1 cétirizine, desloratadine - Anti infectieux: Erythromycine, Spiramycine, Cotrimoxazole, Amphothéri cine B, Ketoconazole, Itraconazole - Tous les Neuroleptiques: Loxapine, Haloperidol, risperidone - Antidépresseurs tricycliques, certains ISRS et IRSNA 11 LES ANTIDEPRESSEURS ADT Amitriptyline Antidépresseurs tricycliques = Imipraminiques Utilisés en dernière intention Clomipramine, Impipramine, Trimipramine, Amitriptyline, Amoxapine, Doxépine, Dosulépine Mécanisme d'action: Inhibition des SERT et des NET => Amplification des transmissions sérotoninergiques et noradrénergiques + Effets atropiniques = effets anticholinergique CENTRAUX et PERIPHERIQUES = EI = Inappropriés chez le sujet âgé 12 LES ANTIDEPRESSEURS IMAO Inhibiteurs de la monoamine oxydase Enzyme qui élimine les monoamines Noradrénaline Sérotonine = 5-HT 13 LES ANTIDEPRESSEURS IMAO Mécanisme d'action: Inhibition de l'enzyme monoamine oxydase donc inhibition de la dégradation des monoamines (5-HT et Noradrénaline) => Amplification des transmissions sérotoninergiques et noradrénergiques Effet Fromage: Tyramine --> NA = Crises hypertensives IMAO sélectif : Moclobémide Inhibition réversible MAO A 5-HT NA IMAO non sélectif : Iproniazide Inhibition irréversible MAO A MAO B Dopamine 14 LES ANTIDEPRESSEURS AUTRES Antagonistes des récepteurs α2-adrénergiques pré-synaptiques Mirtazapine Mécanisme d'action: Lèvent le frein des neurotransmission Miansérine sérotoninergique et noradrénergique => Amplification des transmissions sérotoninergiques et noradrénergiques + blocage des récepteurs 5-HT2 et 5-HT3 => pas d’anxiété, d’agitation, d’insomnie ou d’effets atropiniques. Agoniste des récepteurs de la Mélatonine Agomélatine Mécanisme d'action: Agoniste des récepteurs MT1 et MT2 => Resynchronysation du cycle circadien veille/sommeil + diminution de la synthèse endogène de Mélatonine à partir de 5- HT : Augmentation des stocks de 5-HT disponibles 15  Molécules Mécanisme d'action EI spécifiques ISRS Citalopram, Escitalopram, Inhibe la recapture: Allongement du QT Fluoxétine, Fluvoxamine, sérotonine Sd de sevrage Paroxtéine, Sertraline Cible: SERT Levée d'inhibition SIADH IRSNA Venlafaxine, Milnacipran Inhibe la recapture: Troubles sexuels sérotonine + noradrénaline Saignements Cible: SERT + NET IMAO Moclobémide Inhibe la recapture: Effet fromage: tyramine Iproniazide sérotonine + noradrénaline -> crise hypertensive Iproniazide: + dopamine Cible: MAO Tricycliques Clomipramine, Amitryptiline Inhibe la recapture: Atropiniques: sérotonine + noradrénaline - périphériques: sécheresse buccale, (+dopamine) rétention urinaire, constipation Cible: SERT + NET - centraux: hypotension, tremblements + Anticholinergique = toxicité des extrémités, confusion Autres Miansérine​ Antagoniste autoR alpha2 Agranulocytose Augmente libération: sérotonine Mirtazapine Troubles digestifs Agoniste mélatoninergique Hépatotoxicité Agomélatine 16 Synchronyse le rythme circadien 17 LES THYMOREGULATEURS Thymorégulateurs= Psychoisoleptiques Régulent l'activité mentale 18 LES THYMOREGULATEURS LES TROUBLES BIPOLAIRES Le trouble bipolaire de type 1 se caractérise par un ou plusieurs épisodes maniaques ou mixtes accompagnés ou non d'épisodes dépressifs majeurs. Le trouble bipolaire de type 2 associe des épisodes dépressifs récurrents majeurs avec une hypomanie. Manie/Hypomanie (épisode maniaque) si au moins 3 symptômes parmi les 7 ci-dessous pendant 7J ou 3J 1. Estime de soi exagérée ou idées de grandeur 2. Besoin réduit de sommeil, absence de sommeil 3. Loquacité, plus grande capacité à parler 4. Fuite d’idées 5. Perte d’attention, distractivité, attention facilement attirée par des stimuli extérieurs 6. Augmentation des activités orientées vers un but (sociale, professionnelle, scolaire ou sexuelle) ou agitation psychomotrice (activité sans but) 7. Engagement excessif dans des activités à potentiel élevé de conséquences dommageables (achats inconsidérés, conduites sexuelles inconséquentes , etc) Qu’est-ce que l’hypomanie ? L’hypomanie est une forme atténuée d’état maniaque. La personne est très énergique, se comporte impulsivement ou avec imprudence, se querelle fréquemment avec son entourage. Son état lui est agréable et elle nie être malade 19  LES THYMOREGULATEURS LITHIUM Traitement de référence, 1ère intention MARGE THERAPEUTIQUE ETROITE Lithiémie [0,8-1,2mmol/L] = Instauration avec doses progressives selon dosages sanguins Une fois la lithiémie efficace atteinte, les dosages sanguins sont effectués toutes les semaines pendant le premier mois, puis tous les mois pendant le premier trimestre, puis tous les deux mois. Expliquer au patient l'importance du Repérer les valeurs anormales des Attendre 5 Jours avant de juger suivi régulier de son traitement: concentrations en lithium. Prise de l'effet de tout changement de dose prise régulière du traitement, suivi sang 12h après la dernière prise. sur les concentrations biologique, carnet de suivi DEMI – VIE: 24 H 20  LES THYMOREGULATEURS Mécanisme d'action non élucidée: métal alcalin qui agit sur des canaux Na/K => interaction avec LITHIUM de nombreux neuromédiateurs EI et risques du traitement par lithium​ Soins à mettre en oeuvre Bilan pré-thérapeutique:​ Risque d'hypothyroïdie​ Bilan thyroïdien​ Risque cardiovasculaire​ ECG​ Risque hématogène​ NFS​ Risque teratogène Contraception efficace (+/-β-HCG)​ risque de crise convulsive​ EEG si atcd d'épilepsie​ Insuffisance rénale​ Bilan rénal: créatinine + Ionogramme CI si IR Prise de poids Pesée, IMC, glycémie Risque de surdosage si les concentrations Détecter rapidement les signes cliniques d'intoxication plasmatiques en lithium sont trop élevées Mouvements anormaux, convulsions, confusion, hyperthermie, anomalies de la pression artérielle ou du rythme cardiaque Réaliser rapidement un dosage de la lithiémie sur prescription médicale : surdosage si > 1,2mmol/L Prévenir le risque par l'éducation thérapeutique du patient: nécessité du suivi, risque en cas d'utilisation d'autres médicaments (diurétiques, AINS, IEC) 21 NFS: numération formule sanguine; ECG: électrocardiogramme, EEG: électroencéphalogramme; CI: contre-indication; IR: insuffisance rénale; IMC: indice de masse corporelle  LES THYMOREGULATEURS LITHIUM Insuffisance rénale même modérée suivi lithiémie CI Régimes désodés ou hyposodés Grossesse au 1er trimestre Allaitement Diurétiques, IEC, AINS: Médicaments néphrotoxiques -> risque d'IRA et de toxicité du lithium Carbamazepine: risque de neurotoxicité réversible à l’arrêt du traitement, se manifestant par des IM troubles cérébelleux, confusion, somnolence, ataxie ISRS, IRSNA: risque de syndrome sérotoninergique Antipsychotiques: risque d'apparition de syndrome malin des neuroleptiques 22 CI: contre-indication; IM: interactions médicamenteuses LES THYMOREGULATEURS ANTIEPILEPTIQUES En cas d'inefficacité ou intolérance au lithium: Divalproate de sodium et Valpromide (prodrogue de l’acide valproique) Femmes en âge de procréer : signature d’un accord de soins + contraception efficace Taux sanguin dosé peut limiter les EI EI: sédation, prise de poids, tremblements, problèmes digestifs, hépatotoxique, thrombopénie Carbamazépine EI: sédation, prise de poids, atteinte de la moelle osseuse, hépatotoxique Inducteur enzymatique des CYP450 : IM +++ Lamotrigine EI: éruptions cutanées lors des 2 premiers MOIS = arrêt du ttt => instauration du ttt par paliers => Surveillance commune: Bilan hépatique avant tout traitement: hépatopathies 23  LES THYMOREGULATEURS ANTIPSYCHOTIQUES Olanzapine, Quétiapine, Rispéridone, Aripiprazole 24 LES ANTIPSYCHOTIQUES NEURO LEPTIQUES Ralentissent l'activité mentale Les nerfs Affaiblit Traitement symptomatique des PSYCHOSES Deux composantes: syndrome délirant +/- syndrome dissociatif (schizophrénie) Syndromes - Apparition de pensées : hallucinations, voix, productifs délires, méfiance, discours désorganisés Syndromes - Réduction et affaiblissement de pensées : déficitaires apathie, manque d'énergie, baisse d'activité, isolement et repli sur soi AIGUE = Bouffées délirantes CHRONIQUE = Schizophrénie 25  LES ANTIPSYCHOTIQUES LA SCHIZOPHRENIE Avoir 2 parmi les 5 symptômes suivants Sur une période d' 1 MOIS Avec OBLIGATOIREMENT 1 des 3 PREMIERS SYMPTÔMES SYMPTOMES MOTRICITE 1. Idées délirantes PRODUCTIFS 2. Hallucinations 3. Discours désorganisé 4. Comportement désorganisé 5. Symptômes déficitaires SYMPTOMES + Etat d'anxiété, agitation et/ou dépression lié aux symptômes productifs DEFICITAIRES + PERSISTANCE d'un critère > 6 MOIS PROLACTINE 26 27 LES ANTIPSYCHOTIQUES AP CLASSIQUES/ AP ATYPIQUES / 2G TYPIQUES / 1G Moins d'effets négatifs que les typiques car actifs sur symptômes : productifs + déficitaires Voie méso-limbique Voie méso-limbique Beaucoup d’EI Voie méso-corticale Peu efficace sur symptômes déficitaires 28 LES ANTIPSYCHOTIQUES Neuroleptiques retard = action prolongée --> une injection / 15-28J -> Libération progressive de la molécule (hydrolyse de l'ester) Injection intra-musculaire => IDE Indication: chez les patients schizophrènes stabilisés en traitement oral AVANTAGES Facilite l'observance thérapeutique, évite les rechutes et réduit le total des doses administrées INCONVENIANTS Manque de souplesse de la posologie, injection IM (douloureux), tous les 15 / 28 jours 29  LES ANTIPSYCHOTIQUES AP CLASSIQUES Mécanisme d'action: passage de la BHE (lipophilie ++) puis: Action antagoniste sur les récepteurs dopaminergiques: effet anti-D2 like Voie mésolimbique (humeur, émotions) = effet anti-productif Voie mésocorticale (cognition, pensée) = aggravation de l'effet déficitaire Voie nigro-striée (motricité)= effets extra-pyramidaux (dyskinésie, rigidité, tremblements) Voie tubéro-infundibulaire (inhibitrice de la libération de la prolactine par l'hypophyse + thermorégulation) = effets neuro-endocrinien par hyperprolactinémie (gynécomastie, aménorrhée-galactorrhée, impuissance) Effets périphériques (hors BHE): effet anti-D2 like sur le centre du vomissement = effet anti-émétique HALDOL en appoint des ttt Actions antagonistes sur certains récepteurs liées au manque de sélectivité: anticancéreux Effet anti-α1 adrénergique = central: effet sédatif et périphérique (hors BHE): vasodilatation avec hypotention orthostatique, tachycardie compensatrice réflexe, vertiges, etc. Effet anti H1 histaminergique: effet sédatif +++, prise de poids (augmentation appétit) Effet anti M1 muscarinique anticholinergique = central: confusion et périphérique (hors BHE) = constipation, rétention urinaire, mydriase et trouble de la vision, tachycardie BHE = Barriere Hémato-Encéphalique 30 31  LES ANTIPSYCHOTIQUES AP ATYPIQUES Mécanisme d'action: passage de la BHE (lipophilie ++) puis: Action antagoniste sur les récepteurs dopaminergiques: effet anti-D2 like sur la voie mésolimbique (humeur, émotions) = effet anti-productif Peu d'effets sur les Voie nigro-striée (motricité) et tubéro-infundibulaire (inhibitrice de la libération de la prolactine par l'hypophyse + thermorégulation) = peu d'effets extra-pyramidaux et pas d'hyperprolactinémie Action antagoniste sur les récepteurs sérotoninergiques: effet 5-HT2A (> effet anti-D2) sur la voie mésocorticale: augmente la libération de dopamine dans la voie mésocorticale = effet anti-déficitaire Actions antagonistes sur certains récepteurs liées au manque de sélectivité moins nombreux 32  LES ANTIPSYCHOTIQUES AP CLASSIQUES EI plus rares: - Leucopénie, agranulocytose: CI si atcd d'agranulocytose - Syndrome malin des neuroleptiques = URGENCE = hyperthermie maligne sans infection Rhabdomyolyse Insuffisance respiratoire Décès 50% des cas - Torsade de pointes par allongement QT - Syndrome de sevrage: arrêt progressif 33  LES ANTIPSYCHOTIQUES AP ATYPIQUES EI moins nombreux: - Effets cardiovasculaires: troubles du rythme, allongement QT => ECG avant traitement, CI si troubles cardiaques sévères - Syndrome métabolique: => Bilan lipidique pendant la traitement => surveillance du poids - Hyperglycémie => Glycémie à jeun avant traitement - Hématotoxicité: risque d'agranulocytose => CLOZAPINE +++ 34  LES ANTIPSYCHOTIQUES AP CLASSIQUES Cas particulier de la CLOZAPINE Suivi particulier car Hématotoxicité = Risque d'AGRANULOCYTOSE Contrôle NFS obligatoire , carnet de suivi 1 NFS/S pendant les 18 premières semaines 1 NFS/Mois durant toute la durée du traitement Leucocytes : 4000 – 10 000/µL de sang Si < 3500 : NFS 2 fois/S < 3000 : saut de prise < 1000 : hospitalisation Neutrophiles: 2000 – 7500/µL de sang Si < 2000: NFS 2 fois/S < 1500: saut de prise