Thalassemia: Definition, Classification, and Clinical Manifestations - MEDEC

 DAFTAR ISI DAFTAR ISI........................................................................................................................................ 1 MINDLIST..............................................................

 DAFTAR ISI DAFTAR ISI........................................................................................................................................ 1 MINDLIST........................................................................................................................................ 3 BASIC SCIENCE............................................................................................................................. 4 Darah............................................................................................................................................ 4 Eritrosit......................................................................................................................................... 7 Bilirubin....................................................................................................................................... 12 Hemoglobin................................................................................................................................ 12 CLINICAL SCIENCE..................................................................................................................... 15 ANEMIA...................................................................................................................................... 15 Definisi.................................................................................................................................... 15 Epidemiologi........................................................................................................................... 15 Etiologi.................................................................................................................................... 16 Klasifikasi................................................................................................................................ 16 ANEMIA HEMOLITIK................................................................................................................. 18 Definisi.................................................................................................................................... 18 Epidemiologi........................................................................................................................... 18 Klasifikasi................................................................................................................................ 18 HEMOGLOBINOPATHY............................................................................................................ 19 Definisi.................................................................................................................................... 19 Etiologi.................................................................................................................................... 19 Klasifikasi................................................................................................................................ 19 THALASSEMIA.......................................................................................................................... 19 Definisi.................................................................................................................................... 19 Klasifikasi................................................................................................................................ 19 MAJOR β THALASSEMIA.......................................................................................................... 20 Definisi.................................................................................................................................... 20 Etiologi.................................................................................................................................... 20 Epidemiologi........................................................................................................................... 20 Faktor Resiko.......................................................................................................................... 20 Patogenesis & Patofisiologi.................................................................................................... 21 Manifestasi Klinis.................................................................................................................... 21 Diagnosis................................................................................................................................ 22 Diagnosis banding.................................................................................................................. 23 Manajemen............................................................................................................................. 23 Komplikasi.............................................................................................................................. 23 1  Prognosa................................................................................................................................ 23 REFERENSI.................................................................................................................................. 24 2  MINDLIST BASIC SCIENCE 1. Darah - Definisi - Komponen - Hematopoeiesis 2. RBC - Definisi - Fungsi - Struktur - Eritropoeisis - Life cycle - Metabolisme - Destruksi 3. Bilirubin - Definisi - Klasifikasi - Metabolisme 4. Hemoglobin - Definisi - Struktur - Fungsi - Sintesis - Ontogeni (Jenis) CLINICAL CASE 1. Anemia 2. Anemia Hemolitik 3. Hemoglobinopathy 4. Thalasemia 5. Major β Thalassemia (All about) BASIC SCIENCE DARAH1,2,3,4  Darah merupakan liquid connective tissue terdiri dari sel-sel yang dikelilingi oleh liquid extracellular matrix. Extracellular matrix disebut juga plasma darah.  Volume darah total pada orang dewasa rata-rata sekitar 4-5 Liter pada wanita da 5-6 L pada pria. Darah membentuk 8% dari total berat tubuh.  Fungsi:  Transportasi.  Darah mengangkut O2 dari paru-paru ke sel tubuh dan CO2 dari sel tubuh ke paru-paru untuk pernafasan  Darah berfungsi membawa nutrisi dari saluran percernaan ke sel tubuh  Darah membawa hormone dari kelenjar endokrin ke sel tubuh lainnya.  Darah mengangkut panas dan produk limbah ke berbagai organ untuk dibuang dari tubuh.  Regulasi  Sirkulasi darah membantu mempertahankan homeostasis semua cairan tubuh  Darah membantu mengatur pH melalui penggunaan buffer  Darah juga membantu mengatur suhu tubuh melalui sifat menyerap panas dan pendingin air dalam plasma darah  Proteksi  Darah bisa menggumpal (clot) ketika ada luka untuk mengurangi kehilangan darah berlebih.  Sel darah putih berfungsi melindungi dari penyakit dengan cara fagositosis.  Komponen  Darah utuh memiliki dua komponen: 1. Plasma darah, cairan matriks ekstraseluler cair yang mengandung zat terlarut, dan 2. Formed elements (unsur bentukan), yaitu sel dan fragmen sel. Jika sampel darah disentrifugasi (diputar) dalam tabung kaca kecil, sel (yang lebih padat) tenggelam ke dasar tabung sedangkan plasma (yang kurang padat) membentuk lapisan di atas.  Plasma darah terdiri dari 91,5% air dan 8,5% zat terlarut, yang sebagian besar (7% berat) adalah protein  Elemen Bentuk  Unsur-unsur darah yang terbentuk meliputi tiga komponen utama: sel darah merah, sel darah putih, dan trombosit (platelet). 1. Sel darah merah (eritrosit): mengangkut oksigen dari paru-paru ke sel tubuh dan mengantarkan karbon dioksida dari sel tubuh ke paru-paru. 2. Sel darah putih (leukosit): melindungi tubuh dari serangan patogen dan zat asing lainnya. Ada beberapa jenis sel darah putih: neutrofil, basofil, eosinofil, monosit, dan limfosit 3. Platelet: fragmen sel yang tidak memiliki inti. Di antara tindakan lainnya, mereka melepaskan bahan kimia yang mendorong pembekuan darah saat pembuluh darah rusak.  Hemopoiesis  Hemopoiesis merupakan proses pembentukan unsur-unsur darah.  Sebelum lahir, hemopoiesis pertama kali terjadi di yolk sac dari embrio dan kemudian di hati, limpa, timus, dan kelenjar getah bening janin. Red bone marrow menjadi situs utama  hemopoiesis dalam 3 bulan terakhir sebelum lahir, dan berlanjut sebagai sumber sel darah setelah lahir dan sepanjang hidup.  Sekitar 0,05–0,1% sel sumsum tulang merah disebut pluripotent stem cells atau hemositoblas dan berasal dari mesenkim (jaringan dimana hampir semua jaringan ikat terbentuk). ERITROSIT1,2,3,4,5 Eritrosit atau sel darah merah mengandung protein pembawa oksigen yaitu hemoglobin, yang merupakan pigmen yang memberi warna merah pada pada darah. Bentuk eritrosit adalah cakram bikonkaf dengan diameter 7-8 mikrometer, tidak memiliki inti.  Struktur  Terdapat sitoskeleton khusus yaitu spectrin untuk mengikat plasma membrane dengan aktin filamen  Protein integral: Glikoporin A, B, C dan Band 3 untuk mengikat sitoskeleton dengan lipid membrane  Protein perifer: band 4.1 dan ankyrin untuk mengikat spectrin dengan band 3  Fungsi: transport oksigen dan karbondioksida  Life cycle Sel darah merah hidup hanya sekitar 120 hari karena keausan yang dialami membrane plasma. Karena sel darah merah tidak memiliki nucleus dan organel lain, sehingga tidak dapat mensintesis komponen baru untuk menggantikan yang rusak. Eritropoiesis adalah proses pembentukan eritrosit yang dimulai di red bone marrow dengan sel precursor yang disebut proeritroblast.  Eritropoiesis (immature  mature)  Diameter = berkurang  Nucleus = besar kecil  menghilang  Pola kromatin = menjadi lebih kasar, menggumpal, dan memadat (pyknotic)  Nucleoli = menghilang  Sitoplasma = biru  biru abu-abu  merah  Stimulus eritropoiesis Stimulus eritropoiesis dikarenakan menurunnya aliran darah ke organ yang menyebabkan hypoxia atau kurangnya oksigen ke jaringan  akan menstimulus ginjal untuk menghasilkan eritropoietin  eritropoisis meningkat  produksi eritrosit meningkat  pengiriman oksigen ke jaringan meningkat  Siklus hidup eritrosit (pembentukan, destruksi sel darah merah dan recycling hemoglobin) 1. Sel darah merah yang rusak dan aus akan di fagosit oleh makrofag di spleen, liver atau red bone marrow 2. Hemoglobin dalam sel darah merah di pecah menjadi heme dan globin 3. Globin di pecah menjadi asam amino yang bisa digunakan kembali untuk sintesis protein 4. Zat besi dari heme berbentuk Fe3+ berikatan dengan transferrin (transport Fe3+ dalam darah) 5. Di muscle fibers, liver cells, makrofag di spleen dan liver, Fe3+ terlepas dari transferrin dan menempel di protein penyimpan besi yang disebut ferritin 6. Setelah pelepasan di tempat penyimpanan atau penyerapan dari saluran pencernaan, Fe3+ akan berikatan kembali dengan transferrin 7. Fe3+ transferrin complex kemudian dibawa ke red bone marrow. Di red bone marrow terdapat sel-sel precursor sel darah merah, zat besi dibutuhkan untuk sintesis bagian heme dari hemoglobin. Asam amino dibutuhkan untuk bagian globin dari hemoglobin. Vit B12 juga di perlukan untuk sintesis hemoglobin. 8. Eritropoiesis di red bone marrow menghasilkan sel darah merah yang di distribusikan di sirkulasi 9. Ketika zat besi tidak berikatan dengan heme, bagian non-zat besi/non-iron dari heme diubah menjadi biliverdin (pigmen hijau), lalu diubah menjadi bilirubin (pigmen kuning) 10. Bilirubin masuk ke sirkulasi darah dan diangkut ke liver 11. Di liver, bilirubin di lepaskan oleh sel liver ke empedu, lalu masuk ke usus kecil dan ke usus besar 12. Di usus besar, bakteri mengubah bilirubin menjadi urobilinogen  13. Beberapa urobilinogen diserap kembali ke darah, diubah menjadi urobilin (pigmen kuning) yang di eksresikan di urin 14. Urobilinogen banyak di keluarkan dalam bentuk stercobilin (pigmen coklat) pada feses  Metabolisme 1. Embden-Meyerhof glycolytic pathway Menghasilkan 90% ATP dan NADH yang dibutuhkan oleh methemoglobin reductase pathway 2. Hexose monophosphate shunt Glukosa-6-fosfat diubah menjadi 6‐fosfoglukonat dan seterusnya hingga ribulosa-5-fosfat. NADP+ berkurang menjadi nicotinamide-NADPH 3. Methemoglobin reductase pathway Berperan menjaga iron hemoglobin dalam keadaan kurang. Enzim methemoglobin reductase berfungsi mereduksi Fe3+ menjadi Fe2+ 4. Rapoport luebering shunt Berperan dalam regulasi pengiriman oksigen ke jaringan. Ketika Hb berikatan dengan 2,3- BPG, akan memfasilitasi pelepasan oksigen.  Destruksi RBC Setelah 120 hari, RBC mengalami penuaan kemudian dikeluarkan oleh RES (Retikulo Endotelial System)  Intravaskular (10%): Pemecahan RBS secara Patologis> Fisiologis. Ketika RBC pecah dalam pembuluh darah karena trauma/abnormalitas → Hb diikat oleh haptoglobin → di pecah di system retikuloendotelial.  Extravaskular (90%): Pemecahan RBS secara Fisiologis. RBC dipecah di system retikuloendotelial oleh makrofag diluar pembuluh darah (Hepar, Limpa dan Bone marrow) BILIRUBIN3,6 Definisi Bilirubin merupakan hasil destruksi Hb. Jumlah produksi: 250-350 mg/hari Fungsi - Pewarna urine & feses - Anti-oxidant Metabolisme Klasifikasi 1) Conjugated bilirubin, meningkat pada liver dysfunction or gallstones 2) Unconjugated bilirubin (bilirubin bebas), meningkat pada excessive hemolysis of RBC HEMOGLOBIN1,2 Definisi Hemoglobin adalah protein eritrosit intraseluler terspesialisasi yang mengangkut oksigen dan karbon dioksida. kaya akan zat besi dan memberi pigmen warna merah. Kadar Normal (Rodak’s): pada pasien (13 th) 12-15 g/dL Struktur Strukturnya terdiri dari empat rantai polipeptida/tetramer (dua rantai α dan dua rantai β) yang disatukan oleh interaksi nonkovalen.  Heme: cincin protoporphyrin (C, H, N) dengan Fe pada bagian central dengan setiap heme mengikat 1 molekul Oksigen  Globin: protein globular yang disintesis didalam sel eritrosit dan berikatan dengan Heme. Terdapat 2 macam rantai globin:   Alpha-like (α & ζ) terdapat 141 as. amino yang terletak pada kromosom 16  non-alpha-like (ε, β, δ, γ), terdapat 146 as. Amino yang terletak pd kromosom 11 Proses terbentuknya struktur hemoglobin: Primer  sekunder  tersier  quartener Sintesis hemoglobin Dimulai dari proeritroblast – retikulosit Heme Globin (transkripsi di nucleus - translasi di sitoplasma)  Kromosom 11: globin Alphalike  Kromosom 16: globin non-alpha Jenis/ Ontogenitas CLINICAL SCIENCE ANEMIA1,7,8 Definisi  Anemia adalah penurunan jumlah hemoglobin (Hb) atau hematokrit (HCT) atau sel darah merah.  Ketidakmampuan darah untuk mensuplai oksigen ke jaringan yang cukup karena penurunan konsentrasi hemoglobin (Hb) & volume RBC Epidemiologi  Penyakit yang sangat umum yang mempengaruhi hingga sepertiga dari populasi global.  Prevalensi meningkat seiring bertambahnya usia dan lebih sering terjadi pada wanita usia reproduksi, wanita hamil, dan lansia.  Pada lansia, kurang lebih sepertiga pasien mengalami defisiensi nutrisi sebagai penyebab anemia, seperti defisiensi besi, folat, dan vitamin B12. Sepertiga pasien lainnya, terdapat bukti gagal ginjal atau peradangan kronis. Etiologi Klasifikasi Berdasarkan Fungsi Klasifikasi fungsional anemia memiliki tiga kategori utama: 1. marrow production defects (hypoproliferation) 2. red cell maturation defects (ineffective erythropoiesis) 3. decreased red cell survival (blood loss/hemolysis). Berdasarkan Bentuk Etiologi anemia tergantung pada apakah anemia tersebut hipoproliferatif (jumlah retikulosit terkoreksi 2%). Anemia hipoproliferatif selanjutnya dibagi dengan rata-rata volume korpuskular menjadi microcytic anemia (MCV100 fl). 1. Hypoproliferative Microcytic Anemia (MCV100 fL)  Alkohol  Penyakit hati   Hipotiroidisme  Defisiensi Folat dan Vitamin B12 b. Hemolytic anemia  Hemolisis ekstravaskular: sel darah merah sebelum waktunya dikeluarkan dari sirkulasi oleh hati dan limpa. Ini menyumbang sebagian besar kasus HA  Hemoglobinopathies (sel sabit, talasemia)  Enzimopati (defisiensi G6PD, defisiensi piruvat kinase)  Cacat membran (sferositosis herediter, eliptositosis herediter)  Diinduksi obat  Hemolisis intravaskular: sel darah merah lisis dalam sirkulasi, dan lebih jarang terjadi.  Reaksi transfusi  DIC  Infeksi  Gigitan / racun ular ANEMIA HEMOLITIK1,9 Definisi Anemia yang disebabkan oleh lisisnya RBC yang lebih besar dari pembentukannya (destruksi > produksi) Epidemiologi Anemia hemolitik mewakili 5% dari semua anemia Klasifikasi 1) Herediter a. Defect Membrane: Hereditary spherocytosis b. Defect metabolism: deficiency G6PD, defisiensi pyruvate kinase c. Hb abnormal: Thalassemia, Sickle cell anemia 2) Acquired - Immune: Autoimun - Infeksi: Malaria, clostridia - Agen kimia & fisika: Obat2an HEMOGLOBINOPATHY1 Definisi Suatu keabnormalan pada Hb baik kuantitas maupun kualitasnya Etiologi Mutasi genetic pada satu atau lebih gen yang mempengarui sintesi Hb Klasifikasi 1) Kualitas (structural) - Sintesis hemoglobin normal tetapi terjadi perubahan susunan Asam Amino pada rantai globin. Co: Sickle cell anemia 2) Kuantitas - Hb turun karena sintesis Hb turun. Co: Thalassemia THALASSEMIA1 Definisi Merupakan kelainan autosomal resesif yang ditandai oleh penurunan sintesis rantai globin akibat mutase gen Klasifikasi Berdasarkan rantai globinnya: 1) Α-Thalassemia (kelainan kromosom 16) - Silent carrier - Α- Thalassemia minor (asimtomatik) - Hb H disease (anemia ringan-sedang)  - Hb Bart Hydrops Fetalis Syndrome (anemia berat) 2) B-Thalassemia (Kelainan kromosom 11) - Silent carrier (asimtomatik) - B- Thalassemia minor (asimtomatik) - B- Thalassemia major (anemia berat) - B- Thalassemia intermediate (anemia ringan-sedang) MAJOR β THALASSEMIA1,2,9,10,11 Definisi β Thalassemia mayor, disebabkan oleh pewarisan homozigot (β+β+/ β0β0) atau heterozigot ganda (β0β+) dari gen β abnormal yang mengakibatkan reduksi atau tidak adanya sintesis rantai β. Etiologi 1) Autosomal Resesif 2) Mutasi gen β (Kromosom 11) Terjadi mutasi yang mengakibatkan produksi kurang atau tidak ada sama sekali - Kesalahan transkripsi mRNA - mRNA processing error - Translation error (Mutasi Frameshift, mutasi missense, mutasi nonsense) - Delesi 1 atau lebih dari gen globin Epidemiologi  Gejala mulai terlihat pada bayi kira-kira 6 bln – 2 thn (Ketika peralihan produksi dari rantai γ ke rantai β)  Thalasemia β lebih lazim di populasi mediterania, dan relative umum di Asia Tenggara dan Afrika dengan prevalensi 10% Faktor Resiko Anak dari Orangtua yang terkena heterozigot/carrier/ β thalassemia minor  Setiap saudara dari individu yang terkena memiliki kemungkinan: 25% terkena 50 % carrier asimtomatik, 25% tidak terpengaruh Patogenesis & Patofisiologi Manifestasi Klinis  Β Thalassemia Major ditandai dengan anemia berat  transfusi teratur.  Apusan darah tepi: mikrositosis, hipokromia, anisitosis, dan poikilositosis (sel target, tear drop, dll). Terdapat Inklusi termasuk basofilik stippling, Howell-Jolly body  (ciri khas) Frontal bossing, deformitas wajah, menipisnya korteks dan tampilan cranium yang “berbulu di ujung/ Hair on end” pada x-ray.  Hepatosplenomegaly  perut buncit  Facies cooley Diagnosis 1. Anamnesis - Riwayat penyakit keluarga anemia/thalassemia - Riwayat transfusi berulang - Pucat yg lama (kronis) 2. PE: vital sign HR dan RR meningkat, abdomen distention (karena hepatosplenomegaly) 3. Lab: RBC, HB, HT, MCV, MCH turun, indirect bilirubin meningkat 4. Penunjang: HbA ↓, HbF& HbA22 ↑ Diagnosis banding Thalassemia ꞵ - Silent carrier state of ꞵ-thalassemia - ꞵ-thalassemia minor - ꞵ thalassemia intermediet Thalassemia α Iron deficiency anemia Manajemen 1. Transfusi sel darah merah:  Indikasi Hb 1000μg/L, TIBC >70%  Jenis obat: Penicillamine, deferoxamine, deferasirox 2. Splenectomy: Indikasi: Transfusi darah persisten, pemakaian Packed Red Cell (PRC) melampaui 250 ml/kg/tahun, tanda leukopenia/ trombositopenia 3. Transplantasi bone marrow 4. Pencegahan: konseling genetic Komplikasi Hemosiderosis (kelebihan zat besi) akibat ↑ absorpsi zat besi & transfusi multipel.  di hati: fibrosis dan sirosis  di pankreas sel b: diabetes mellitus  di hipofisis, testis dan ovarium: retardasi pertumbuhan dan hipogonadisme hipogonadotropik  di jantung: aritmia, miokarditis, dan gagal jantung berat Prognosa - Secara umum, prognosis Thalassemia mayor buruk. - Prognosis tergantung pada kecukupan pengobatan dengan transfusi dan kelasi besi.  REFERENSI 1. Elaine M. Keohane, Catherine N. Otto, Jeanine M. Walenga. Rodak’s Hematology: Clinical Principles and Applications. 6th edition. 2019. 2. McKenzi and William, Clinical Laboratory Hematology 4th edition 3. Gerard J. Tortora, Bryan H. Derrickson. Tortora Principles of Anatomy Physiology 16th Edition. 2020. 4. Cinnamon VanPutte, Jennifer Regan, Andrew Russo, Rod Seeley. Seeley's Anatomy & Physiology. 12nd Edition. 2019 5. Peter J. Kennelly, Kathleen M. Botham, Owen McGuinness, Victor W. Rodwell, P. Anthony Weil. Harper’s Illustrated Biohemistry. 32th edition. 2022 6. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology, 14th edition 2021 7. Chaparro CM, Suchdev PS. Anemia epidemiology, pathophysiology, and etiology in low- and middle-income countries.Tersedia dari: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6697587/. 8. Turner J, Parsi M, Badireddy M. Anemia. Tersedia dari: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK499994/ 9. A.Victor Hoffbrand, David P. Steensma. Hoffbrand’s Essential Haematology, 8th edition 10. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK545151/ 11. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1426/