Vitaminas del Complejo B PDF

VITAMINAS DEL COMPLEJO B Prof. Dra. Ana V. Asaduroglu  Manual Nutrición y Alimentación Humana (Extracto) VITAMINA B1 o TIAMINA (Antiberibérica) INTRODUCCIÓN La tiamina, también conocida como vitamina B1, aneurina o factor antin...

VITAMINAS DEL COMPLEJO B Prof. Dra. Ana V. Asaduroglu  Manual Nutrición y Alimentación Humana (Extracto) VITAMINA B1 o TIAMINA (Antiberibérica) INTRODUCCIÓN La tiamina, también conocida como vitamina B1, aneurina o factor antineurítico, fue la primera molécula descubierta con características de vitamina. Debido a que químicamente era una amina, se la denominó amina vital (amina de vida), de donde proviene el término vitamina. Su carencia causa el cuadro deficitario llamado beri beri, enfermedad conocida desde la antigüedad; actualmente la deficiencia de tiamina suele estar asociada con el alcoholismo crónico, al menos en los países industrializados. La vitamina B1 actúa como coenzima en el metabolismo de los carbohidratos y de los aminoácidos de cadena ramificada. ESTRUCTURA QUIMICA La tiamina consta de dos estructuras cíclicas orgánicas interconectadas: un anillo pirimidina unido por un puente metileno a un anillo tiazol azufrado. Este último posee una cadena lateral con un alcohol primario que in vivo es fosforilado para dar ésteres fosfato de tiamina con actividad de cofactor. En los alimentos se encuentra en forma libre o enlazada como en la cocarboxilasa, un complejo de proteína o de proteína + fosfato. La forma comercial más ampliamente disponible de la vitamina libre es el clorhidrato de tiamina. La tiamina existe en varias formas fosforiladas interconvertibles, principalmente la tiamina difosfato o pirofosfato de tiamina (PPT). Esta forma coenzimática de la tiamina está involucrada en dos tipos principales de reacciones metabólicas: descarboxilación de los alfa cetoácidos (Ej. piruvato, alfa-cetoglutarato y cetoácidos de cadena ramificada) y transquetolización (Ej. entre hexosas y pentosas fosfatos) ESTABILIDAD – CARACTERÍSTICAS La tiamina es un polvo blanco cristalino, de olor característico semejante al de la levadura de cerveza y sabor salado. Se solubiliza rápidamente en agua y ligeramente en alcohol; es insoluble en éter o cloroformo. Es estable en su forma seca y al calentamiento en soluciones ácidas, e inestable a la luz. La vitamina es susceptible a la oxidación; asimismo se destruye por cocción en medio neutro o alcalino y por la presencia de sulfitos y polifenoles. Prof. Dra. Ana V. Asaduroglu  Manual Nutrición y Alimentación Humana (Extracto) ABSORCION Y FISIOLOGIA La forma compleja de la vitamina se escinde en el tracto gastrointestinal y se absorbe fácilmente en duodeno y en yeyuno proximal. Cuando las concentraciones son bajas, la absorción se realiza por transporte activo mediado por carriers involucrando una fosforilación; a más altas concentraciones la misma tiene lugar por difusión pasiva. Luego, la tiamina pasa a circulación portal por un proceso de transporte activo que es inhibido por el alcohol. Cuando la vitamina es aportada en dosis elevada, sólo un pequeño porcentaje se absorbe; si las concentraciones séricas se incrementan, paralelamente aumenta su excreción urinaria. La tiamina es transportada en sangre tanto en los eritrocitos como en el plasma unida a albúmina, llegando a todos los tejidos del organismo, que captan tanto la vitamina libre como la tiamina monofosfato. En las células (especialmente en los hepatocitos), la tiamina es fosforilada por acción de la tiamina pirofosfato-quinasa, enzima que cataliza la transferencia de dos moléculas de fosfato desde el ATP para formar tiamina difosfato o PPT (también llamada co-carboxilasa, que es la coenzima activa), y en el sistema nervioso central, para formar tiamina trifosfato. Fosfatasas presentes en diversos tejidos pueden hidrolizar el PPT, eliminando los grupos fosfato. La cantidad de tiamina que se almacena en el organismo es pequeña, principalmente en forma de pirofosfato de tiamina, predominantemente en músculo, aunque también en corazón, hígado, riñones y cerebro. El contenido corporal total de tiamina en un adulto se estima en unos 30 mg. La vida media biológica de la vitamina está en el rango de 9 a 18 días. La actividad de la enzima transquetolasa eritrocitaria es considerada como la mejor prueba funcional del estado de la tiamina; a medida que la tiamina corporal declina, la concentración de PPT en los eritrocitos decrece a casi la misma tasa que en los tejidos. Luego de una dosis oral de tiamina, el pico de excreción ocurre en aproximadamente 2 hs, y la excreción es casi completa luego de 4 hs. Todo exceso se excreta por orina, parte como vitamina libre, aumentando su excreción con la diuresis, y también una cantidad significativa se elimina con el sudor. La mayor parte de la excreción urinaria es en forma de tiocromo (forma oxidada). La excreción urinaria de tiamina disminuye marcadamente como el estado de la tiamina declina y es también afectado por la ingesta dietética reciente. FUNCIONES FISIOLÓGICAS La tiamina juega un papel central en el metabolismo energético y especialmente en el metabolismo de los carbohidratos. La forma activa de la vitamina es la cocarboxilasa o pirofosfato de tiamina, la que en presencia de iones de magnesio puede combinarse con una proteína específica para formar la carboxilasa que es la enzima activa. La cocarboxilasa actúa como co-enzima para varios complejos multienzimáticos, que catalizan 3 reacciones de descarboxilación oxidativa: Prof. Dra. Ana V. Asaduroglu  Manual Nutrición y Alimentación Humana (Extracto) * En el metabolismo de los hidratos de carbono: 1- piruvato deshidrogenasa en la descarboxilación oxidativa del ácido pirúvico para la formación de Acetil Co-A. 2- alfa-cetoglutarato deshidrogenasa en la conversión del ácido alfa-ceto-glutárico a ácido succínico en el ciclo de Krebs. * En el metabolismo de los aminoácidos de cadena ramificada: 3- deshidrogenasa de catoácidos de cadena ramificada: en el metabolismo de la leucina, isoleucina y valina. El PPT actúa también como co-enzima de las transquetolasas, enzimas requeridas para producir gliceraldehído a través de la vía de las pentosas fosfato del metabolismo hidrocarbonado. Además de su papel como co-enzima, la tiamina en forma de trifosfato participa en la conducción nerviosa, se cree que actuando como un donador de fosfato para la fosforilación de una de las proteínas del canal de transporte de sodio de la membrana del nervio. REQUERIMIENTOS Y RECOMENDACIONES Algunos autores postulan que las necesidades de tiamina están principalmente condicionadas por las características de la dieta y los requerimientos calóricos, y que éstas aumentan cuando la proporción de hidratos de carbono en la dieta es elevada (por ejemplo en los deportistas). Sin embargo no hay estudios que examinen el efecto de la ingesta energética sobre los requerimientos de tiamina. No obstante personas que desarrollan ocupaciones que demandan gran esfuerzo físico o quienes entrenan mucho tiempo para deportes activos podrían requerir tiamina adicional. Asimismo, se cuestiona si la recomendación de tiamina debería expresarse en un valor absoluto o en relación al consumo de energía; es así que muchos estudios informan la ingesta de tiamina por cada 1000 kcal. En este sentido la recomendación está en el orden de 0,5 mg/1000 kcal. La actual RDA para adultos ≥ 19 años es de 1,2 mg/día para el hombre y 1,1 mg/día para la mujer. FUENTES ALIMENTICIAS La tiamina se encuentra ampliamente distribuida en los alimentos tanto vegetales como animales, aunque en muy pequeñas cantidades. Las mejores fuentes son los granos enteros, la carne porcina, el hígado, las legumbres y la levadura de cerveza; además de la carne bovina, frutos secos, semillas de sésamo, huevos (yema), pescados y aves, papas, cereales enriquecidos y fortificados y sus derivados. La molienda de los cereales separa la corteza (afrecho), eliminando así más del 80% de la tiamina contenida en el grano entero; la harina integral en cambio conserva la tiamina. Prof. Dra. Ana V. Asaduroglu  Manual Nutrición y Alimentación Humana (Extracto) Debido a su gran solubilidad en agua, gran parte de la tiamina de los alimentos pasa a al agua de cocción. En pescados y mariscos existe una tiaminasa que desdobla a la tiamina y la anula su actividad vitamínica. El consumo exagerado de esos alimentos podría provocar avitaminosis sólo en el caso que fueran ingeridos crudos. En las condiciones habituales, la tiaminasa es inactivada por cocción. ANTAGONISTAS Se conocen 2 tipos: 1- Análogos estructurales sintéticos, que generalmente actúan como inhibidores competitivos de la vitamina, e incluyen a la piritiamina y la oxitiamina. 2- Compuestos antitiamina naturales, que actúan modificando la estructura de la vitamina y se encuentran en tejidos tanto vegetales como animales. Se conocen 2 enzimas que degradan la tiamina: las tiaminasas I y II, existentes en el intestino de la carpa y algunos otros peces, helechos y bacterias intestinales, que catalizan la hidrólisis de la tiamina. Los helechos y algunos otros vegetales y frutos (arándanos, achicoria roja, grosellas, remolacha, repollitos de Bruselas y repollo rojo) contienen polihidroxifenoles (ácido cafeico, ácido clorogénico y taninos) que inactivan la tiamina mediante un proceso oxirreductivo. Los factores antitiamina naturales, sobretodo la tiaminasa I, pueden inducir una grave deficiencia de vitamina, con aparición de signos neurológicos e incluso la muerte en animales. Las dietas que contienen grandes cantidades de pescados crudos pueden provocar deficiencia de tiamina en humanos. Las hojas y las infusiones de té, debido a su alto contenido de polihidroxifenoles, pueden menoscabar las reservas orgánicas de tiamina. DÉFICIT Debido a que las reservas de tiamina en el organismo son pobres, a los pocos días de iniciar una dieta carente de tiamina, se pueden observar signos bioquímicos de deficiencia, ya que los tejidos se agotan rápidamente. Los estadíos iniciales de la deficiencia suelen acompañarse de síntomas no específicos, los que podrían ser pasados por alto o fácilmente malinterpretados e incluyen: fatiga, falta de interés, jaqueca, insomnio, irritabilidad, depresión, anorexia, pérdida de peso y de fuerza. A medida que de deficiencia se hace más prolongada y severa, predominan los síntomas a nivel gastrointestinal, cardiovascular y del sistema nervioso periférico, progresando al beri beri que conduce a incapacidad y a menudo es fatal. Prof. Dra. Ana V. Asaduroglu  Manual Nutrición y Alimentación Humana (Extracto) El beri beri puede ser húmedo o seco. El beri beri húmedo, se caracteriza por la presencia de edema y falla cardíaca, en tanto que el beri beri seco, por pérdida de masa muscular, caquexia y síntomas neuríticos. Las manifestaciones clínicas del cuadro incluyen: desórdenes gastro-intestinales por lesión de los procesos motores: dispepsia, constipación, debilidad muscular o parálisis de los miembros inferiores: neuritis múltiple periférica (sensación de quemadura y adormecimiento en los pies), falta de coordinación (atrofia muscular), cambios mentales tales como apatía, disminución de la memoria de corto plazo, confusión, y efectos cardiovasculares tales como agrandamiento cardíaco, taquicardia, disnea, falla cardíaca y finalmente la muerte. La deficiencia severa de tiamina en los países industrializados está más relacionada con el elevado consumo de alcohol junto con una limitada ingesta de alimentos, que un consumo restringido de la vitamina. EXCESO No se ha demostrado que el exceso de tiamina de fuentes alimentarias o de suplementos posea efectos adversos, razón por la cual no tiene establecido un valor de NIST. VITAMINA B2 o RIBOFLAVINA INTRODUCCIÓN Luego del descubrimiento de la tiamina, se conoció un factor más estable al calor que fue denominado vitamina B2 o riboflavina, nombre debido a su similitud con la estructura de la ribosa y por su relación con las flavinas. La riboflavina cumple funciones en el organismo como componente de coenzimas que catalizan numerosas reacciones redox (de oxido-reducción) en varias vías metabólicas y en la producción de energía. ESTRUCTURA QUIMICA Las flavinas (del latín flavus: amarillo) son un grupo de sustancias heterocíclicas que presentan tres anillos nitrogenados. A menudo se las ha denominado anteponiendo un prefijo que indica la fuente (lactoflavina, ovoflavina y hepatoflavina) La riboflavina es constituyente de dos flavin-coenzimas: la riboflavina fosfato o flavina mononucleótido (FMN) y la flavina adenina dinucleótido (FAD). La FMN se forma primero a partir de riboflavina por adición de un grupo fosfato, mediante la acción catalítica de la enzima flavoquinasa. El segundo paso de la biosíntesis consiste en la combinación del FMN con una molécula de ATP para formar FAD, reacción catalizada por la FAD sintetasa, también llamada pirofosforilasa. Prof. Dra. Ana V. Asaduroglu  Manual Nutrición y Alimentación Humana (Extracto) Posteriormente el FAD puede ser convertido en formas unidas mediante enlaces covalentes a proteínas tisulares. Es así que la riboflavina se encuentra en los alimentos en estado libre o en combinación con fosfatos o proteínas + fosfatos. ESTABILIDAD – CARACTERÍSTICAS La riboflavina es un compuesto de sabor amargo, soluble en agua, de color amarillo-naranja, inodoro y fluorescente. Forma cristales que asemejan agujas. Es estable al calor, a los agentes oxidantes y a los ácidos y sensible a los efectos de los álcalis. Se descompone fácilmente por acción de los rayos ultravioleta y la luz ABSORCION Y FISIOLOGIA A excepción de la leche y los huevos, que contienen cantidades relativamente elevadas de riboflavina libre ligada a proteínas, la mayor parte de la vitamina es consumida como flavín- coenzimas (FMN y FAD) ligada a enzimas. En el estómago durante la proteólisis, la acidez gástrica libera ambas formas coenzimáticas de la riboflavina de las proteínas. Posteriormente, los enlaces de las coenzimas son hidrolizados por pirofosfatasas y fosfatasas intestinales no específicas en la parte alta del intestino, liberando la riboflavina que es absorbida en el intestino proximal a través de un mecanismo de transporte específico, rápido y saturable; es decir que a dosis elevadas sólo se absorbe una pequeña proporción. Aproximadamente la mitad de la riboflavina del plasma se encuentra libre, que es la principal forma de transporte, una proporción sustancial como FAD y el resto como riboflavina fosfato. En el plasma parte de la riboflavina libre está ligada a proteínas, formando complejos con la albúmina y las alfa y beta globulinas; tanto la riboflavina como sus coenzimas se fijan también a las inmunoglobulinas para su transporte. A concentraciones fisiológicas la captación de riboflavina por los tejidos es facilitada y podría requerir de carriers específicos, seguida por atrapamiento por fosforilación a riboflavina fosfato o FMN y progresivo metabolismo a FAD. Esta conversión de la riboflavina a coenzimas tiene lugar dentro del citoplasma celular de la mayoría de los tejidos, pero principalmente en el intestino delgado, hígado, corazón y riñón. El FMN y el FAD que no están ligados se hidrolizan rápidamente a riboflavina que se difunde desde los tejidos al torrente circulatorio. El metabolismo de la riboflavina es un proceso estrechamente controlado que depende del estado corporal de la riboflavina del individuo; se inicia con la fosforilación de la vitamina a FMN dependiente de ATP, reacción que tiene lugar bajo control hormonal y es catalizada por una flavoquinasa. El FMN puede luego unirse con apoenzimas específicas para formar una variedad de flavoproteínas, sin embargo, la mayor parte es convertida a FAD por la FAD sintetasa, cuya producción está controlada por inhibición del producto, de modo que un exceso de FAD inhibe su Prof. Dra. Ana V. Asaduroglu  Manual Nutrición y Alimentación Humana (Extracto) posterior producción. Como resultado, el FAD es la flavocoenzima predominante en los tejidos corporales. La riboflavina se almacena en muy pequeñas cantidades en el organismo. Debido a su limitada absorción, cualquier ingesta suplementaria que exceda los requerimientos metabólicos se excreta rápidamente por orina. La riboflavina y el FMN no ligados a las proteínas del plasma se filtran a nivel glomerular. En adultos sanos que consumen una dieta balanceada, la riboflavina representa el 60-70% de las flavinas excretadas por orina. La riboflavina también se encuentra en las heces, por lo que se cree que quizá la vitamina sea sintetizada por microorganismos intestinales, puesto que, a bajas ingestas de riboflavina, la cantidad que se excreta en las heces excede a la que se ingiere. No hay pruebas de que la riboflavina sintetizada por las bacterias del colon pueda absorberse. En la deficiencia la conservación de riboflavina tisular es muy eficiente y prácticamente las pérdidas son pequeñas cantidades ligadas a enzimas y que no pueden ser recuperadas para su reutilización. FUNCIONES FISIOLÓGICAS La riboflavina es constituyente de las co-enzimas fosfato de riboflavina o mononucleótido de flavina (FMN) y dinucleótido de flavinadenina (FAD). Ambas co-enzimas son grupos prostéticos de deshidrogenasas aeróbicas que actúan como receptores de hidrógeno. Funcionalmente se relaciona con otras vitaminas del complejo B. La función metabólica de las flavín coenzimas es la de actuar como transportadores de electrones en una diversidad de reacciones de oxidación y reducción fundamentales para todos los procesos metabólicos, a través de enzimas clave para la oxidación de ácidos grasos y aminoácidos, en el ciclo del ácido cítrico, y en la cadena mitocondrial transportadora de electrones. Las flavín coenzimas permanecen fijadas a la enzima a lo largo de todo el ciclo catalítico. La mayoría de las flavoproteínas tienen FAD como grupo prostético con preferencia al fosfato de riboflavina; algunas tienen ambas flavín coenzimas y también otros grupos prostéticos. Las reacciones redox en las cuales las flavocoenzimas participan incluyen deshidrogenaciones, hidroxilaciones, descarboxilaciones oxidativas (involucrando al PPT), dioxigenaciones y reducción del oxigeno a peróxido de hidrógeno. Además, la riboflavina participa de manera esencial en la formación de ciertas vitaminas y sus coenzimas. De este modo, se interrelaciona con otras vitaminas del complejo B, especialmente con la niacina, que requiere del FAD para su formación a partir del triptófano; y con la vitamina B6, que requiere FMN para su conversión a la coenzima piridoxal fosfato. También interviene en el metabolismo de los aminoácidos azufrados y cataliza la oxidación de purinas. Prof. Dra. Ana V. Asaduroglu  Manual Nutrición y Alimentación Humana (Extracto) RECOMENDACIÓN La RDA es de 1,3 mg/día para el hombre, y 1,1 mg/día para la mujer adultos sanos ≥ 19 años. FUENTES ALIMENTICIAS La riboflavina está ampliamente distribuida en la naturaleza. En general, los alimentos de origen animal son más ricos en esta vitamina que los vegetales. La leche es una fuente importante así como los productos lácteos (yogur, quesos); también vísceras (hígado, riñón, corazón), levadura de cerveza, germen de trigo, carnes, pescados, aves, salvado, lentejas, almendras, cereales y derivados, la yema de huevo; los vegetales proporcionan cantidades menores, entre ellos espinacas, tomate, champiñones y zanahoria. Los cereales y harinas son pobres en vitamina B2, pero suelen ser adicionados. La pasteurización, la irradiación, la evaporación o el secado provocan pérdidas de 10-20% del contenido de riboflavina en la leche, como así también su exposición a la luz. DEFICIT La deficiencia de riboflavina ocasiona un conjunto de síntomas denominado arriboflavonosis, cuyas manifestaciones incluyen lesiones en la piel, las mucosas y los ojos. Es un cuadro bastante frecuente, pero no letal. Debido a que la vitamina se encuentra ampliamente distribuida en los alimentos, la mayoría de las dietas proporcionan las cantidades mínimas adecuadas para permitir el mantenimiento de las rutas metabólicas centrales; además en la deficiencia, se produce una reutilización extremadamente eficiente de la vitamina que es liberada por el recambio de las flavoproteínas, de modo que sólo se excreta una cantidad muy pequeña. Los signos de deficiencia de riboflavina incluyen: lesiones en el borde de los labios (queilosis) y en las comisuras de los labios (estomatitis angular), una descamación dolorosa de la lengua que se evidencia roja, seca y atrófica (lengua magenta), dolor de garganta, hiperemia y edema de las membranas mucosas de la cavidad oral y faríngea, dermatitis seborreica que afecta especialmente la cara (pliegues nasolabiales, los párpados y las orejas) y con anomalía de la piel alrededor de la vulva, ano y en el extremo libre del prepucio. En la deficiencia de riboflavina también se puede presentar conjuntivitis con vascularización de la córnea y opacidad del cristalino, debido a que el glutatión en muy importante para mantener la transparencia del cristalino, y laglutatión reductasa es una flavoproteína particularmente sensible al agotamiento de riboflavina. La deficiencia de riboflavina está a menudo acompañada por otras deficiencias de nutrientes con las que interactúa, como es el caso de la vitamina B6 y la niacina pudiendo interferir en su metabolismo, debido a la limitación de la cantidad de flavocoenzimas requerida para diversas reacciones, como por ejemplo la conversión de triptófano a formas funcionales de niacina. Prof. Dra. Ana V. Asaduroglu  Manual Nutrición y Alimentación Humana (Extracto) Algunos grupos que suelen ser deficitarios en vitamina B2 incluyen a los bebedores o fumadores crónicos, las personas que siguen una dieta vegetariana estricta y no toman suplementos, así como también las que padecen ciertas patologías tales como cáncer, enfermedades cardíacas y diabetes mellitus, condiciones éstas que precipitan o exacerban la deficiencia de riboflavina. EXCESO No se ha demostrado que el exceso de riboflavina alimentaria o de suplementos posea efectos adversos, por ello no se ha establecido NIST. VITAMINA B3 o NIACINA (Antipelagrosa) INTRODUCCIÓN La niacina, ácido nicotínico o vitamina B3, es una vitamina hidrosoluble cuyos derivados, juegan roles esenciales en el metabolismo energético de la célula y en la reparación del ADN. La pelagra es el cuadro carencial ocasionado por el déficit de la vitamina. Esta enfermedad fue común en los Estados Unidos y algunos países de Europa a principios del siglo XX, en zonas en las que el maíz era el alimento básico. En la actualidad la pelagra ha desaparecido prácticamente de los países industrializados, aunque todavía se la ve en países como la India, China y algunos lugares del África. ESTRUCTURA QUIMICA El término genérico de niacina (vitamina PP o factor PP) comprende al ácido nicotínico (ácido piridino 3 carboxílico), a su amida: la nicotinamida o niacinamida, y todos los derivados que pueden transformarse en formas biológicamente activas. Químicamente estos compuestos son derivados del núcleo piridina. El ácido nicotínico puede obtenerse por oxidación de la nicotina, a la que debe su nombre. El término niacina fue introducido para evitar confusión entre la vitamina (ácido nicotínico) y la nicotina (alcaloide). La denominación de la vitamina como “factor PP” alude a su condición como Preventivo de la Pelagra. La niacina es precursora de dos coenzimas que intervienen en casi todas las reacciones de óxido-reducción: el nicotínamida adenín dinucleótido (NAD+) y el nicotínamida adenín dinucleótido fosfato (NADP+). El ácido nicotínico es constituyente de ambos nucleótidos su forma amida: la nicotinamida. Prof. Dra. Ana V. Asaduroglu  Manual Nutrición y Alimentación Humana (Extracto) El NAD se sintetiza en diversos tejidos a partir del ácido nicotínico, y el NADP se forma a partir del NAD. El organismo humano es capaz de sintetizar ácido nicotínico a partir del aminoácido esencial triptófano, contribuyendo a cubrir los requerimientos de niacina. La vía de síntesis requiere como coenzima al piridoxal fosfato (vitamina B6), por ello cuando existe un déficit de esta vitamina la síntesis de ácido nicotínico se ve afectada. ESTABILIDAD – CARACTERÍSTICAS La niacina se presenta en forma de cristales blancos semejantes a agujas, de sabor picante. Es moderadamente soluble en agua caliente, muy estable a los álcalis, ácidos, calor, luz y oxidación. La niacinamida está presente en los tejidos animales y es más soluble en agua que la niacina. Ambas formas tienen igual actividad biológica. ABSORCION Y FISIOLOGIA Los nucleótidos de nicotinamida, NAD y NADP que llegan con los alimentos al lumen intestinal no se absorben como tales, sino que son hidrolizados enzimáticamente por glucohidrolasas en la mucosa intestinal para liberar la nicotinamida. A bajas concentraciones la absorción del ácido nicotínico y nicotinamida en estómago e intestino es rápida, y tiene lugar por difusión facilitada dependiente de sodio; a mayores concentraciones, predomina la difusión pasiva. Una vez absorbida, la vitamina es transportada y utilizada por los tejidos para la síntesis de su propio NAD. La principal forma de la vitamina en el torrente sanguíneo es la nicotinamida; tanto el ácido nicotínico como la nicotinamida ingresan en las células por difusión simple, sin embargo, en los eritrocitos lo hacen por transporte facilitado. Las coenzimas de niacina NAD y NADP son sintetizadas en todos los tejidos corporales a partir del ácido nicotínico o de la nicotinamida, y forman parte de sistemas enzimáticos en todas las células del organismo. Las concentraciones tisulares de NAD parecen estar reguladas por la concentración extracelular de nicotinamida, la cual a su vez está bajo el control hepático y es hormonalmente influenciada. En hígado el exceso plasmático de niacinamida es convertido en NAD de depósito (reserva limitada). El triptófano y el ácido nicotínico también contribuyen al depósito de NAD. La hidrólisis hepática de NAD permite la liberación de nicotinamida para transportar a los tejidos que carecen de la capacidad de sintetizar las coenzimas NAD y NADP a partir de triptófano. Como productos finales del metabolismo, la nicotinamida y el ácido nicotínico sufren una metilación en el hígado dando N- metil nicotinamida, uno de los principales productos de excreción que se elimina por orina junto con otros derivados piridina. Las proporciones varían dependiendo de la cantidad y forma de la niacina ingerida y del estado de la niacina del individuo. Prof. Dra. Ana V. Asaduroglu  Manual Nutrición y Alimentación Humana (Extracto) Normalmente no se excreta ácido nicotínico como tal; puede encontrarse una pequeña cantidad de nicotinamida libre en orina, especialmente cuando se la administra en dosis terapéuticas. FUNCIONES FISIOLÓGICAS La niacina cumple funciones vitales como co-sustrato o coenzima en numerosas reacciones biológicas. Es constituyente del NAD (dinucleótido de nicotin-amida-adenina o coenzima I) y NADP (fosfato de dinucleótido de nicotin-amida-adenina o coenzima II), formas en que la vitamina posee actividad fisiológica. Ambas coenzimas (NAD y NADP) forman parte de sistemas enzimáticos que catalizan reacciones de oxido-reducción esenciales para la respiración celular. El NAD y NADP unidos a deshidrogenasas funcionan como oxidantes al aceptar electrones e hidrógeno provenientes de diversos sustratos y así, quedan reducidos, para luego volver a reoxidarse mediante la acción de flavoproteínas. Las enzimas NAD-dependientes pueden derivar los hidrógenos del sustrato hacia el sistema de transporte de electrones de la cadena respiratoria mitocondrial (respiración intracelular), mediante su transformación reversible en NADH y NADPH respectivamente. También el NAD puede actuar como una co-deshidrogenasa de enzimas involucradas en oxidación de moléculas combustibles, que generan energía a partir de hidratos de carbono, grasas y proteínas, tales como el gliceraldehído 3 fosfato, lactato, alcohol, 3 hidroxibutirato, piruvato y alfa cetoglutarato. En cambio, las enzimas que utilizan NADP preferentemente transfieren los hidrógenos hacia diversos procesos biosintéticos, como la síntesis de ácidos grasos, colesterol, hormonas esteroideas, etc. Al igual que el NAD, actúa como una co-deshidrogenasa en la oxidación de la glucosa 6 fosfato a ribosa 5 fosfato, en la vía de las pentosas fosfato. De este modo, la niacina interviene en una variedad de reacciones biológicas redox en el metabolismo energético, función que cumple junto con otras vitaminas del complejo B. Entre otras funciones, se sabe que participa junto con la piridoxina (B6) y la riboflavina (B2) en el mantenimiento del sistema nervioso. En los glóbulos rojos, el NADPH asegura el mantenimiento de la hemoglobina en su estado reducido. Además de su papel como coenzima, el NAD también es requerido para importantes reacciones de transferencia no redox de adenosina difosfato ribosa (ADP), la que es transferida a diversas proteínas modificando su función (fenómeno similar a la fosforilación); en la activación de las nucleoproteínas que participan en los mecanismos de reparación del ácido desoxirribonucleico (ADN) y la movilización del calcio. La niacina participa además en la síntesis de algunas hormonas y es fundamental para el crecimiento. Prof. Dra. Ana V. Asaduroglu  Manual Nutrición y Alimentación Humana (Extracto) RECOMENDACIÓN Las necesidades corporales de niacina no sólo son cubiertas por el ácido nicotínico y la nicotinamida presentes en la dieta, sino también por su conversión a partir del triptófano proveniente de las proteínas dietarias. Por ello las necesidades se relacionan de manera directa con la cantidad y la calidad de proteínas en la dieta. La recomendación diaria es expresada en Equivalentes de Niacina (EN), lo que permite considerar la vitamina convertida a partir del triptófano. La RDA para adultos mayores de 19 años es de 16 mg/día de EN para el hombre y de 14 mg/día de EN para la mujer. Factores de conversión: 1 E N = 1 mg de niacina = 60 mg de triptofano FUENTES ALIMENTICIAS La nicotinamida y el ácido nicotínico se encuentran abundantemente en la naturaleza. El ácido nicotínico predomina en las plantas, mientras que en los tejidos animales, la niacina se encuentra principalmente en forma de nucleótidos (NAD o NADP), los que son rápidamente hidrolizados post mortem; es por ello que la mayor parte de la niacina que aportan las carnes, es nicotinamida libre. Cuando la ingestión de proteínas de origen animal es alta, el triptófano contribuye en gran medida a satisfacer los requerimientos de niacina. Los alimentos con elevado contenido proteico son generalmente fuentes ricas de niacina, a excepción de la leche, el yogur y el queso. El hígado y otras vísceras, las carnes (de ternera, aves, cordero y cerdo) y pescados (atún) son ricos en la vitamina; también la contienen el huevo, los cereales enteros y las leguminosas, así como sus derivados, el maní, la levadura de cerveza, los frutos secos y los cereales enriquecidos. Sin embargo muchos de estos alimentos no se consumen a diario o en cantidades suficientes para satisfacer las necesidades del organismo. El triptófano, precursor de la niacina, se encuentra abundantemente en las proteínas de origen animal a excepción de la gelatina. La leche y sus derivados así como los huevos son ricos en este aminoácido. Las fuentes de triptófano en el reino vegetal son la avena, los dátiles y la palta, alimentos que no son consumidos frecuentemente. Cuando existe un déficit de triptófano, o de vitamina B6 la síntesis de ácido nicotínico se ve afectada. Esta vía biosintética en el ser humano se calcula que representa el 50% o más de la niacina presente en el organismo, sin embargo no alcanza a producir Prof. Dra. Ana V. Asaduroglu  Manual Nutrición y Alimentación Humana (Extracto) todo el ácido nicotínico necesario para satisfacer los requerimientos, de modo que es indispensable proveer la vitamina con los alimentos. La mayoría de los vegetales que integran la dieta habitual son pobres en niacina, razón por la cual una dieta exclusivamente vegetariana puede resultar deficiente. Algunas excepciones la constituyen las arvejas, papas, alcauciles y vegetales de hojas verdes, además de los alimentos de origen vegetal antes mencionados. La mayor parte de la niacina de los cereales enteros no es biológicamente disponible, ya que la vitamina se encuentra formando complejos. Teniendo en cuenta que la síntesis endógena a partir de triptófano puede ser más importante que la niacina dietética preformada, las fuentes principales de niacina son en general aquellas que también son ricas en proteínas. La deficiencia se suele presentar cuando el cereal básico de la alimentación lo constituye el maíz, ya que tiene una notable carencia de niacina y de triptófano. Por otro lado, a pesar que el trigo integral es una excelente fuente de niacina, gran parte de la vitamina se pierde en el proceso de molienda. No hay pérdidas de la vitamina durante el calentamiento, sin embargo, hay que considerar que por ser hidrosoluble pasa al agua de cocción. Existen en el mercado suplementos en forma de comprimidos se presentan como ácido nicotínico o niacinamida. DÉFICIT La pelagra (del italiano pelle agra, piel arrugada o áspera), es el cuadro carencial ocasionado por el déficit de la vitamina o de triptófano o debido a trastornos en su metabolismo. Se caracteriza por alteraciones dérmicas, digestivas y neurológicas que pueden resultar de gravedad, constituyendo la tríada que ha dado en llamar a la pelagra, como enfermedad de las “tres D”, debido a sus manifestaciones características que incluyen: dermatitis, diarrea y demencia. Se suele agregar una cuarta “D” que implica la defunción. La pelagra se ha conocido durante siglos en regiones donde se consumen grandes cantidades de maíz. También es frecuente su ocurrencia en casos de alcoholismo crónico y en individuos con condiciones que interrumpen las vías metabólicas del triptófano. No obstante, es poco frecuente en la actualidad encontrar estados carenciales. El cuadro carencial se caracteriza por erupciones cutáneas pigmentadas que se desarrollan simétricamente en zonas del cuerpo expuestas a la luz solar. Esta dermatitis característica se manifiesta por piel enrojecida, hinchada, dolorida, áspera, agrietada con descamación y ulceración. Prof. Dra. Ana V. Asaduroglu  Manual Nutrición y Alimentación Humana (Extracto) Los cambios en el tracto digestivo se asocian con anorexia, nauseas, vómitos, estreñimiento o diarrea, gastritis, deficiencia de ácido clorhídrico, enteritis así como estomatitis y lengua de color rojo brillante e inflamada (glositis) y puede ulcerarse, boca y garganta doloridas. La secreción salival es excesiva, y es posible que haya agrandamiento de las glándulas salivales. Los síntomas neurológicos incluyen depresión, apatía, indiferencia, pérdida de memoria, mareos, desvanecimiento, irritabilidad, insomnio, ansiedad, confusión; también se evidencia dolor de cabeza (cefalalgia), debilidad muscular y fatiga. En estadíos avanzados pueden aparecer delirios, alucinaciones y demencia, así como trastornos motores y sensitivos de los nervios periféricos. Los datos de laboratorio pueden indicar anemia macrocítica, hipoalbuminemia e hiperuricemia. La pelagra clínica puede representar diferentes grados de deficiencias combinadas de riboflavina y niacina. El déficit de otros micronutrientes (piridoxina y hierro) requeridos para convertir el triptófano en niacina podrían contribuir a la aparición de pelagra. Existen análogos sintéticos con actividad antivitamina incluyen al ácido piridin-3-sulfónico y la 3-acetil-piridina se comportan como antagonistas metabólicos o antivitaminas. EXCESO No existen evidencias de efectos adversos por sobreconsumo de niacina a partir de alimentos naturales. Sin embargo, los efectos farmacológicos y la toxicidad del ácido nicotínico en seres humanos pueden presentarse cuando se la aporta en grandes dosis (mayores a 500 mg diarios) a partir de suplementos. Los signos de intoxicación incluyen rubor, prurito, molestias gastrointestinales, hepatotoxicidad y activación de enfermedad ulcerosa péptica. El NIST para la niacina en adultos es de 35 mg/d para ambos sexos, y es aplicable a las formas obtenidas sintéticamente a través de suplementos, alimentos fortificados o la combinación de ambos. El NIST fue basado sobre el flushing (rubor) como efecto adverso crítico. El ácido nicotínico es utilizado para reducir la trigliceridemia y el colesterol en personas con hiperlipidemia. Sin embargo se requieren cantidades relativamente elevadas (1-6 g/diarios). A este nivel de ingesta, el ácido nicotínico produce dilatación de los vasos sanguíneos, acaloramiento, irritación de la piel, prurito y sensación de quemadura, efecto que desaparece a los pocos días. La hipertensión arterial, la gota y la diabetes pueden agravarse como consecuencia del uso de suplementos de niacina. Prof. Dra. Ana V. Asaduroglu  Manual Nutrición y Alimentación Humana (Extracto) VITAMINA B5 o ACIDO PANTOTENICO INTRODUCCIÓN La vitamina B5 o ácido pantoténico es una vitamina hidrosoluble esencial, ya que forma parte de la coenzima A y de de otras moléculas de importancia biológica. Desempeña un papel fundamental en el funcionamiento del metabolismo celular y de los sistemas nervioso e inmunitario. El nombre de “pantoténico” proviene del griego pantothen, que significa “en todas partes”, para indicar su amplia distribución en la naturaleza. ESTRUCTURA QUIMICA El ácido pantoténico está constituido por ácido pantoico y beta-alanina, unidos por un enlace amida. Su procesamiento metabólico produce un intermediario: la fosfopanteteína, que actúa como grupo prostético de la proteína transportadora de acilos. Adicionalmente, el agregado de adenina y ribosa 3’ fosfato da lugar al cofactor esencial: la coenzima A. ESTABILIDAD – CARACTERÍSTICAS El ácido pantoténico es un aceite inestable, viscoso, amarillo, soluble en agua; es estable a pH neutro, pero el calor, los ácidos y los álcalis lo destruyen con facilidad. El pantotenato cálcico (o sódico), la sal del ácido pantoténico, es bastante estable. ABSORCIÓN Y METABOLISMO El ácido pantoténico está presente en los alimentos principalmente en forma de coenzima A, la que se hidroliza en el tubo digestivo dando ácido pantoténico libre, que es absorbido fácilmente. Se encuentra en todos los tejidos corporales en concentraciones que varían entre los 2 y 45 mg/g. El hígado, el riñón, el cerebro, los tejidos adrenales y el corazón al ser metabólicamente activos, tienen altas concentraciones, sin embargo no existe en la sangre. Alrededor del 70% del ácido pantoténico absorbido se excreta por la orina. FUNCIONES FISIOLÓGICAS El ácido pantoténico participa en la constitución de la coenzima A y de la proteína transportadora de acilos. Siendo estas las formas funcionales de la vitamina, su papel en el metabolismo es fundamental. La coenzima A es una molécula compleja formada por azufre, adenina, ribosa, ácido fosfórico y ácido pantoténico. Es sintetizada en todas las células y aparentemente no atraviesa las membranas celulares. La coenzima A desempeña una función de co-trans acilasa, uniéndose a distintos restos Prof. Dra. Ana V. Asaduroglu  Manual Nutrición y Alimentación Humana (Extracto) acilos, los que resultan “activados” para ulteriores reacciones. Unida al resto acetilo (grupo de dos carbonos) forma la acetil coenzima A (Acetil CoA) o acetato activo, que es un intermediario que participa en numerosas reacciones metabólicas. Estas reacciones son de importancia en el metabolismo oxidativo de carbohidratos (descarboxilación oxidativa del ácido pirúvico antes del ciclo de Krebs), en la gluconeogénesis, la síntesis y oxidación de los ácidos grasos, así como en procesos de biosíntesis de esteroles (colesterol), hormonas esteroides y porfirinas (grupo hemo), la acetilcolina y esfingosina, y en el transporte de ácidos grasos hacia y desde la mitocondria. Además participa en la acetilación de las proteínas. El ácido pantoténico es también constituyente de la proteína transportadora de acilos, que integra la ácido graso sintetasa, un complejo multienzimático que cataliza diversas reacciones en la síntesis de ácidos grasos. La proteína transportadora de acilos contiene fosfopanteteína (que es el grupo prostético constituido por el ácido pantoténico), REQUERIMIENTO Y RECOMENDACIÓN La Ingesta Adecuada (IA) de ácido pantoténico es de 5 mcg/día para adultos de ambos sexos, y está basada en datos de ingesta de la vitamina suficiente para reemplazar la excreción urinaria. FUENTES ALIMENTICIAS El ácido pantoténico está ampliamente distribuido en los alimentos animales (como coenzima A): pollo, carnes rojas, yema de huevo, leche, vísceras (hígado, riñón), así como en granos enteros, almendras, legumbres, salvado de trigo (la molienda y el secado producen pérdidas). También la papa, tomate, brócoli, arvejas, repollo, maní, batata y levadura son ricos. DÉFICIT Debido a la omnipresencia de la vitamina en alimentos, la deficiencia de ácido pantoténico en seres humanos que consumen una dieta normal no ha sido observada. Su déficit se manifiesta por síntomas de degeneración neuromuscular e insuficiencia suprarrenocortical, debido a la disminución de la síntesis de colesterol a nivel glandular. En animales, se produce un síndrome caracterizado por pérdida del apetito, trastornos gastrointestinales (náuseas, cólicos abdominales, vómitos, gastritis y enteritis, flatulencia), neuritis periférica con parestesias en las extremidades, calambres musculares y alteraciones de la coordinación; fatiga, cefalalgia, alteraciones del sueño y de la piel (hiperqueratosis, descamación, dermatits, despigmentación del pelo (encanecimiento) alopecia, anemia, malhumor, depresión mental, infecciones respiratorias y marcada disminución en la formación de anticuerpos. Prof. Dra. Ana V. Asaduroglu  Manual Nutrición y Alimentación Humana (Extracto) EXCESO No se ha demostrado que el exceso de ácido pantoténico dietético o de suplementos posea efectos adversos. No tiene NIST establecido. VITAMINA B6 o PIRIDOXINA INTRODUCCIÓN La vitamina B6, también llamada adermina comprende a un grupo de seis compuestos químicos piridinas relacionados, que desempeñan funciones de coenzima y participan en una variedad de reacciones enzimáticas del metabolismo de los aminoácidos, del glucógeno y de las bases esfingoides. Su principal función en el metabolismo aminoacídico es participar como coenzima de las transaminasas, enzimas que catalizan la transferencia de grupos amino, actuando como transportadores temporales de los mismos. ESTRUCTURA QUIMICA La vitamina B6 comprende seis vitámeros: la piridoxina o piridoxol (alcohol), el piridoxal (aldehido), la piridoxamina (amina), y sus derivados fosforilados (fosfatos de piridoxina, de piridoxal y de piridoxamina). Estas formas químicas son interconvertibles y presentan igual actividad biológica. En el hígado todos estos compuestos son convertidos a la forma metabólicamente activa, el piridoxal fosfato. La vitamina B6 se encuentra en los tejidos y en los alimentos libre o combinada con fosfatos o con fosfatos y proteínas. Las principales formas en los tejidos animales son el piridoxal fosfato y la piridoxamina fosfato, en tanto que los alimentos vegetales contienen principalmente piridoxina y piridoxina fosfato, a veces en forma de glucósido, es decir, ligado a un azúcar. ESTABILIDAD – CARACTERÍSTICAS La vitamina B6 es soluble en agua, relativamente estable al calor y a los ácidos. Se destruye en soluciones alcalinas y es sensible a la luz. Sus sales, particularmente los clorhidratos son completamente hidrosolubles, al igual que los ésteres fosfato. Prof. Dra. Ana V. Asaduroglu  Manual Nutrición y Alimentación Humana (Extracto) FISIOLOGIA - ABSORCIÓN Y METABOLISMO En los tejidos animales la vitamina B6 se encuentra principalmente en sus formas fosforiladas (piridoxal fosfato, piridoxina fosfato y piridoxamina fosfato). A nivel intestinal éstas se desfosforilan por acción de la fosfatasa alcalina ligada a la membrana mucosal, tras lo cual se absorben fácil y rápidamente por un mecanismo de difusión pasiva no saturable, es decir que aún a dosis muy elevadas no existe un límite en la cantidad de vitamina que puede absorberse. La piridoxina glucósido se absorbe de manera menos eficiente que las anteriores, pudiendo ser deconjugada por una glucosidasa de la mucosaabsorberse intacta y ser hidrolizada posteriormente en diversos tejidos. Las formas no fosforiladas de la vitamina B6, principalmente el piridoxal, son liberadas a la circulación portal y captadas por el hígado, seguido de retención metabólica en forma de ésteres fosfato los que no pueden atravesar la membrana celular. El piridoxal fosfato es la principal forma de la vitamina B6 presente en el plasma (60% o más) y deriva íntegramente del hígado como complejo piridoxal fosfato ligado a proteína (albúmina), en tanto que el piridoxal libre se liga tanto a la albúmina como a la hemoglobina. Los tejidos extrahepáticos captan el piridoxal y el piridoxal fosfato de la circulación; este último es hidrolizado a piridoxal por la acción de la fosfatasa alcalina extracelular, pudiendo así atravesar las membranas celulares; contrariamente es retenido a nivel intracelular por fosforilación. En los tejidos, el piridoxal fosfato se liga a diversas proteínas, lo que permite su acumulación en diferentes compartimentos subcelulares, principalmente en las mitocondrias y en el citosol. A muy altas ingestas de vitamina B6, la capacidad de unión a las proteínas limita la acumulación de piridoxal fosfato en los tejidos; cuando dicha capacidad se supera, el piridoxal fosfato es rápidamente hidrolizado y el piridoxal es liberado a la circulación. Ello implica que las concentraciones tisulares de piridoxal fosfato están controladas por el balance entre fosforilación y desfosforilación. Dada su solubilidad, los depósitos de vitamina B6 en el organismo son pequeños. Aproximadamente 80% del contenido corporal de la vitamina es piridoxal fosfato muscular, principalmente asociado a la glucógeno fosforilasa. Si bien éste no funciona como reserva de la vitamina ni es liberado del músculo en estados de deficiencia, durante la inanición, cuando están exhaustas las reservas de glucógeno y hay un menor requerimiento de la actividad de la fosforilasa recién es liberado a la circulación como piridoxal, siendo redistribuido a otros tejidos, especialmente hígado y riñón, para satisfacer el aumento de sus requerimientos para la gluconeogénesis a partir de aminoácidos. Debido a la alta capacidad del piridoxal fosfato de unirse a proteínas, a dosis farmacológicas de vitamina B6, el músculo, plasma y eritrocitos (hemoglobina) pueden acumular niveles muy altos de piridoxal fosfato cuando otros tejidos están saturados. Prof. Dra. Ana V. Asaduroglu  Manual Nutrición y Alimentación Humana (Extracto) La vida media corporal de la vitamina B6 es de alrededor de 25 días. El pool muscular parece tener un recambio muy lento. La concentración plasmática de piridoxal fosfato refleja el piridoxal fosfato hepático. Las concentraciones plasmáticas de piridoxal fosfato disminuyen ligeramente con el aumento de la ingestión de proteínas, no obstante la respuesta a los cambios en la ingesta de la vitamina son lentos, tomando alrededor de 10 días para alcanzar un nuevo estado de equilibrio. El piridoxal y piridoxamina que permanecen libres en el hígado son oxidadas rápidamente a ácido 4-piridóxico, principal producto de excreción del metabolismo de la vitamina B6 que es liberado y excretado por vía urinaria, en una proporción aporximada de 50% de la vitamina B6 ingerida. El ácido 4-piridóxico es biológicamente inactivo, y representa aproximadamente la mitad de los compuestos derivados de la vitamina B6 presentes en la orina, donde se encuentran además A dosis muy elevadas gran parte de la piridoxina se excreta sin cambios por orina. La excreción de ácido 4- piridóxico responde casi de inmediato a cambios en la ingesta dietaria de vitamina B6. Probablemente la vitamina B6 pueda excretase en cantidades limitadas con las heces, no obstante la síntesis microbiana en la parte baja del intestino, hace que resulte difícil evaluar la magnitud de esta excreción. FUNCIONES FISIOLÓGICAS El piridoxal fosfato y la piridoxamina fosfato son las formas metabólicamente activas de la vitamina B6. Actúa como coenzima en más de 100 sistemas enzimáticos, principalmente involucrados en el metabolismo del glucógeno y de los aminoácidos, en procesos tales como: descarboxilación (para formar aminas), transaminación (como transportador intermediario del grupo amino), desaminación, trans-sulfuración (de la homocisteína a cisteína), entre otros. Participa además en la conversión del triptófano en niacina, en la formación de anticuerpos, en la biosíntesis del grupo heme de la hemoglobina, y en la regulación de la acción de las hormonas esteroides (estrógenos, andrógenos, cortisol y la vitamina D), en el metabolismo de los aminoácidos azufrados, en el transporte de aminoácidos a través de las membranas celulares y en la interconversión de aminoácidos. Gran parte del piridoxal fosfato del cuerpo se encuentra en el músculo, ligado a la fosforilasa, que actúa como coenzima en reacciones de fosforilación, como en el caso la glucógeno fosforilasa (en músculo e hígado). Su papel fundamental en el metabolismo de las proteínas, involucra diversas reacciones. En la transaminación, el fosfato de piridoxal actúa como coenzima de las enzimas transaminasas, que catalizan la transferencia del grupo amino de un aminoácido a un alfa-cetoácido en la síntesis de aminoácidos no esenciales. En este proceso, el piridoxal fosfato se une al aminoácido dador y capta transitoriamente su grupo amino convirtiéndose en fosfato de piridoxamina, Prof. Dra. Ana V. Asaduroglu  Manual Nutrición y Alimentación Humana (Extracto) el que luego sufre una desaminación cediendo el grupo amino al alfa-cetoácido aceptor regenerando el fosfato de piridoxal, que actúa como un transportador de grupos amina. En las reacciones de descarboxilación el fosfato de piridoxal es grupo prostético de enzimas que descarboxilan diversos aminoácidos. Participa además en la desaminación de la serina y la treonina, y en el metabolismo del triptófano, en la conversión del mismo en niacina. La deficiencia de vitamina B6 en seres humanos produce metabolitos del triptófano, como el ácido xanturénico, que se excreta en cantidades anormalmente grandes en la orina. El piridoxal fosfato es coenzima de transulfurasas, que catalizan la transferencia de grupos azufrados, como en el caso de la transferencia del grupo sulfidrilo (-SH) de la metionina a la serina para formar cisteína. También es coenzima de desulfidrasas que eliminan el azufre de la cisteína y homocisteína. REQUERIMIENTO Y RECOMENDACIÓN Para estimar el requerimiento de vitamina B6 se ha tomado en cuenta la cantidad que mantiene una adecuada concentración plasmática de piridoxal fosfato. En general se considera que las necesidades de piridoxina guardan relación con la ingesta proteica dietaria. El RPE es de 1,1 mg/día para personas jóvenes sin distinción entre sexos, cifras que se elevan a 1,4 mg/día y 1,3 mg diarios para hombres mujeres mayores de 51 años respectivamente. La RDA se ha establecido en 1,3 mg/día para adultos jóvenes de ambos sexos (19 y 50 años), y de 1,7 mg/día para hombres y 1,5 mg por día para mujeres de mayor edad. La determinación tanto del RPE como de la RDA para adultos fueron considerados a partir del uso de indicadores bioquímicos, sin tomar en cuenta la presencia de síntomas clínicos o fisiológicos de insuficiencia. Síntomas clínicos de deficiencia de vitamina B6 fueron observados en estudios controlados durante el agotamiento con niveles muy bajos de la vitamina; nunca se han visto a ingestas iguales o superiores a 0,5 mg/día. Ello indica que 1 mg diario es suficiente para la mayoría de los adultos, pero es posible que los requerimientos sean más altos en personas que consumen dietas muy altas en proteínas. Debido a las funciones del piridoxal fosfato como coenzima de enzimas que participan en el metabolismo de varios aminoácidos, se postula que los requerimientos de vitamina B6 están ligados a la ingesta de proteínas. Diversos estudios han demostrado que un aumento en la ingestión proteica provoca una disminución relativa en los niveles de la vitamina, lo que ha llevado en algunos casos a definir sus necesidades en términos de mg de acuerdo a los gramos de proteínas consumidas. Sin embargo, hay poca justificación experimental para la aplicación de este criterio. Prof. Dra. Ana V. Asaduroglu  Manual Nutrición y Alimentación Humana (Extracto) FUENTES ALIMENTICIAS La vitamina B6 se encuentra ampliamente distribuida en una gran variedad de alimentos tanto de origen animal como vegetal. Las principales formas en los tejidos animales son piridoxal fosfato y piridoxamina fosfato; los alimentos vegetales contienen principalmente piridoxina y el piridoxina fosfato, de las cuales una proporción considerable se encuentra presente en forma de glucósido, que tienen menor disponibilidad biológica, aunque cierta proporción puede ser hidrolizada por las bacterias intestinales. Los alimentos que proveen vitamina B6 a la dieta incluyen: en el reino animal, carnes rojas (res y cerdo), vísceras (hígado) y en menor proporción la leche, la carne de pescado (sardinas), pollo y la yema de huevo. Entre los alimentos de origen vegetal, los cereales enteros y derivados (aunque una parte se pierde en la molienda), el repollo, las legumbres en general, nueces, las papas, batatas, banana y verduras. Una dieta balanceada provee cantidades adecuadas de la vitamina. No obstante, parte de las necesidades pueden ser provistas por la síntesis bacteriana en el intestino. La biodisponibilidad de la vitamina B6 en una dieta mixta es de aproximadamente el 75%, en tanto que en las formas sintéticas es de 95%, es decir que esta última es 1,27 veces más disponible. Se calcula que una dieta mixta típica contiene alrededor de 15% de piridoxina glucósido, que es 50% biodisponible, comparada con las demás formas de la vitamina B6. La piridoxina es sensible tanto a la luz ultravioleta como a la oxidación; se han observado pérdidas sustanciales durante la cocción. Cuando los alimentos se calientan, el piridoxal y el piridoxal fosfato pueden reaccionar con los grupos amino de la lisina para formar una base de Schiff (aldimina). Debido a este proceso, la vitamina B6 y la lisina no son biológicamente disponibles y, lo que es más importante, la piridoxil- lisina liberada durante la digestión se absorbe y tiene actividad antivitamina B6. Algunos análogos estructurales de la vitamina B6, como la deoxipiridoxina actúan como antagonistas metabólicos de la misma. DÉFICIT Existe escasa información científica acerca de cual es la concentración de un determinado indicador en particular que representa una deficiencia clínica o un estado inadecuado de la vitamina B6. Los síntomas clínicos de deficiencia de vitamina B6 sólo han sido observados durante el agotamiento de las reservas corporales, y son raros, ya que parte de las necesidades son provistas Prof. Dra. Ana V. Asaduroglu  Manual Nutrición y Alimentación Humana (Extracto) por la síntesis bacteriana intestinal. Las principales manifestaciones del déficit incluyen alteraciones en la piel, del sistema nervioso, y en la eritropoyesis. Las lesiones cutáneas comprenden: dermatitis seborreica (seborrea alrededor de ojos, cejas, nariz, orejas y comisuras labiales), acompañadas de glositis y estomatitis. Las lesiones desaparecen con rapidez luego de la administración de piridoxina. A nivel des sistema nervioso, debido a que el priridoxal fosfato es coenzima de decarboxilasas que participan en la síntesis de neurotransmisores, los defectos en algunas de estas enzimas podría explicar la aparición de ataques convulsivos epileptiformes en la deficiencia de vitamina B6. También se han evidenciado depresión y confusión mental. La anemia microcítica que se observa en los estados deficitarios refleja una disminución de la síntesis de hemoglobina, debido al compromiso de la enzima que interviene en la biosíntesis del grupo heme que utiliza priridoxal fosfato como coenzima. La ingesta insuficiente de vitamina B6 también se ha visto que menoscaba la función plaquetaria y los mecanismos de la coagulación, alteraciones gastrointestinales. Otra manifestación de carencia es la presencia en orina de ácido xanturénico, relacionado con el metabolismo del triptófano. Pesonas alcohólicas presentan bajas concentraciones plasmáticas de piridoxal fosfato. Esta reducción de la vitamina B6 es diferente de la causada por enfermedades hepáticas o por una dieta pobre en la vitamina. El acetaldehído disminuye la formación neta de priridoxal fosfato por las células; se cree que compite con el fosfato de piridoxal por la unión a las proteínas, no así el etanol. Esto puede hacer al priridoxal fosfato celular más susceptible a la hidrólisis por la fosfatasa ligada a la membrana. La magnitud en que ello determina un aumento en los requerimientos de la vitamina B6 no se conoce. EXCESO/TOXICIDAD No se han evidenciado efectos adversos asociados al consumo excesivo de vitamina B6 de fuentes alimentarias, sin embargo se han informado cuadros de neuropatía sensitiva con altas ingestas de la vitamina en forma de suplementos. Las grandes dosis orales suplementarias de piridoxina son utilizadas en el tratamiento de varias condiciones (síndrome del tunel carpiano, síndrome premenstrual, asma, neuropatías, etc.). El efecto adverso crítico de una ingesta elevada de la vitamina (superior a 1 g/día) es la neuropatía sensorial periférica. La neurotoxicidad inducida por piridoxina en humanos afecta las extremidades, trayendo aparejado Los signos y síntomas neurológicos mejoran tras el retiro de la Prof. Dra. Ana V. Asaduroglu  Manual Nutrición y Alimentación Humana (Extracto) medicación. El NIST para adultos mayores de 19 años de ambos sexos es de 100 mg/día de vitamina B6 como piridoxina. Este valor no es aplicable a individuos que están siendo tratados con piridoxina bajo supervisión médica. VITAMINA B8 o BIOTINA INTRODUCCIÓN El término biotina deriva del griego “bios” (vida, que promueve el crecimiento); también llamada vitamina H o factor protector/curativo de la lesión producida por la clara de huevo. La biotina funciona como una coenzima en diferentes procesos metabólicos, en reacciones de carboxilación -transferencia de dióxido de carbono-(CO2) dependientes del bicarbonato, involucradas en el catabolismo de aminoácidos, en la lipogénesis y en la gluconeogénesis. Además la vitamina B8 modifica algunas funciones biológicas como la proliferación celular, el desarrollo embrionario, las funciones inmunológicas y el metabolismo a través de su efecto sobre la expresión genética. ESTRUCTURA QUIMICA La biotina es un compuesto relativamente simple, derivado cíclico de la urea que contiene un grupo azufre. En los alimentos la biotina puede encontrarse libre o unida a proteínas mediante una unión de tipo peptídico entre el carboxilo de la vitamina y el grupo amina libre de un residuo lisina de la proteína formando la biocitina (conocido como complejo biotina-lisina o péptidos biotinilados). La biocitina se une covalentemente a ciertas enzimas, sin embargo es una forma inactiva de la vitamina; la lisina debe ser eliminada, siendo la porción biotina de este complejo, la que sirve de aceptora y transportadora del CO2. ESTABILIDAD – CARACTERÍSTICAS Es una sustancia cristalina, soluble en agua y etanol, insoluble en éter y cloroformo, muy estable al calor, a la luz y a los ácidos, algo lábil en soluciones alcalinas y a los agentes oxidantes FISIOLOGIA La biotina ingresa con los alimentos como biotina libre y/o ligada a proteínas (biocitina). La mayor parte de la vitamina en los alimentos está presente como biocitina que se libera en forma de péptidos tras la proteólisis; a continuación la biocitina es hidrolizada por la biotinidasa del jugo pancreático y de las secreciones de la mucosa intestinal, dando biotina libre. Prof. Dra. Ana V. Asaduroglu  Manual Nutrición y Alimentación Humana (Extracto) La biotina libre se absorbe en intestino delgado, en la porción distal del duodeno y proximal del yeyuno, mediante transporte activo a través de un transportador específico localizado en el borde en cepillo de la membrana intestinal y posteriormente pasa al torrente sanguíneo. Circula en sangre tanto libre (80%) como unida a una glucoproteína sérica que tiene actividad de biotinidasa y cataliza la hidrólisis de la biocitina. La biotina penetra en los tejidos por un sistema de transporte saturable relativamente específico para la vitamina y es incorporada en las enzimas dependientes de biotina como biocitina. Posiblemente la biotinidasa sirva como una proteína que liga la biotina en el plasma o como una proteína transportadora para ayudar a la biotina a entrar en las células. Contrariamente a otras vitaminas del complejo B cuya captación tisular se lleva a cabo por difusión facilitada seguida del atropamiento metabólico, la incorporación de biotina en las enzimas es relativamente lenta y no se puede considerar parte del proceso de captación. Diversos estudios indican que posiblemente una forma inactiva la acetil CoA carboxilasa mitocondrial podría actuar como reservorio de la biotina. Su almacenamiento es pequeño y tiene lugar en los tejidos metabólicamente activos principalmente hígado, riñón, cerebro y adrenales. No está aclarado si la biotina es sintetizada por los microorganismos de la flora intestinal Algunos autores sostienen que existe una significativa absorción de biotina en el colon proximal, lo que podría contribuir a satisfacer las necesidades humanas. No obstante, la biotina sintetizada por la flora entérica podría no estar presente en el lugar o en la forma que contribuya importantemente a la absorción de la biotina, por lo que este aporte parece ser de escasa importancia. La carboxilasas -enzimas cuyo grupo prostético es la biotina- cumplen funciones de transferencia de un grupo carboxilo activado al sustrato correspondiente, tras lo cual estas enzimas son degradadas (proteólisis) a biocitina u oligopéptidos que contienen residuos lisil vinculados a la biotina. La biotinidasa (anteriormente llamado biocitinasa), una hidrolasa, libera biotina de estos oligopéptidos para su reutilización. De este modo la biotina libre puede ser reciclada/reutilizada e integrarse como grupo prostético a nuevas carboxilasas sintetizadas, o bien puede catabolizarse formando otros productos derivados y excretarse. La síntesis de las carboxilasas y su catabolismo se denomina ciclo de la biotina. La enzima biotinidasa desempeña un papel decisivo en la liberación de la biotina de la unión covalente a las proteínas, llevándola a su forma biológicamente viable. Se han identificado más de una docena de metabolitos de la biotina. Se elimina con facilidad por vía renal; alrededor de la mitad de la vitamina excretada corresponde a biotina intacta, el resto sufre catabolismo a bis-nobiotina y biotina sulfóxido entre otros, antes de su excreción. Prof. Dra. Ana V. Asaduroglu  Manual Nutrición y Alimentación Humana (Extracto) Las concentraciones séricas y la excreción urinaria de la vitamina B8 y sus derivados aumentan casi en la misma proporción en respuesta a la administración de grandes dosis de biotina. Estudios de balance han demostrado que la eliminación total de biotina en orina y heces es 3-6 veces superior que la cantidad consumida, reflejando así la síntesis bacteriana. Se desconoce en qué grado la vitamina está disponible para el huésped. FUNCIONES FISIOLÓGICAS La biotina actúa como cofactor esencial para cuatro caboxilasas, cada una de las cuales cataliza un paso crítico en el metabolismo intermediario. Interviene en el metabolismo de los hidratos de carbono, grasas y aminoácidos y purinas. Es esencial para la síntesis y degradación de grasas y la degradación de ciertos aminoácidos. Además intervendría regulando la expresión genética (a nivel de la trascripción y la transducción), cuyas acciones involucran: la proliferación celular, la función inmunológica, el desarrollo embrionario y el metabolismo de carbohidratos y lípidos. La biotina, como grupo prostético de las carboxilasas, participa en el mecanismo de transferencia (como aceptor y donador) de un grupo carboxilo activado al sustrato correspondiente en un pequeño número de reacciones de carboxilación. El reactivo intermediario es la 1-N- carboxibiocitina formada a partir de bicarbonato en una reacción dependiente de ATP. Una enzima única actúa sobre las apoproteínas, formando las holoenzimas activas (carboxilasas) a partir de las apoenzimas (apocarboxilasas inactivas) y biotina libre, la que se une covalentemente por acción de la holocarboxilasa sintetasa. La fijación a CO2 ocurre en una reacción de dos pasos: la primera comprende unión del CO2 a la biotina de la holoenzima, y el segundo, transferencia del CO2 unido a biotina hacia un aceptor apropiado. El reactivo intermediario es la 1-N-carboxibiocitina formada a partir de bicarbonato en una reacción dependiente de ATP. Las carboxilasas biotina-dependiente son: Acetil-CoA carboxilasa (citosólica y mitocondrial) cataliza la carboxilación (transferecia de CO2) de la acetil CoA para forma malonil CoA. Esta es una etapa importante en el proceso de biosíntesis de ácidos grasos, ya que el malonil CoA sirve como sustrato para la elongación de ácidos grasos. Piruvato carboxilasa (mitocondrial) cataliza la carboxilación de piruvato para formar oxaloacetato, que sirve como producto intermediario en el ciclo de los ácidos tricarboxílicos. El oxaloacetato así formado es convertido en glucosa en el hígado, riñón, y otros tejidos gluconeogénicos. Prof. Dra. Ana V. Asaduroglu  Manual Nutrición y Alimentación Humana (Extracto) Propionil-CoA carboxilasa (mitocondrial) cataliza la formación de D-metil-malonil CoA a partir de propionil CoA, que es transformado a succinil-CoA, para luego ingresar en el ciclo de los ácidos tricarboxílicos. β-Metilcrotonil-CoA carboxilasa (mitocondrial) interviene en el paso de ß metilcrotonil CoA a metil glutaconil CoA en el catabolismo de la leucina (aminoácido de cadena ramificada). Todas estas enzimas son esenciales en los procesos de duplicación celular, por biotinilaciónde proteínas nucleares clave. Por ello la privación de biotina determina déficit de enzimas celulares afectando inicialmente a los tejidos de rápida reproducción o mitosis (piel, cabellos, células de recubrimiento axónico). La biotina participa en la regulación de la trascripción de diversos genes, lo que ha sido demostrado tanto para enzimas que requieren de la vitamina como para proteínas que no la requieren como cofactor (entre estas últimas: la glucoquinasa hepática, la fosfoenolpiruvato carboxicinasa hepática, la glucocinasa pancreática, la insulina, la interleucina 2 su receptor, entre otros). La acción de la biotina sobre la expresión genética parece ser muy amplia: La administración de biotina en dosis farmacológicas es capaz de modificar el metabolismo de los carbohidratos incrementando la actividad de la glucoquiinasa hepática. Asimismo, dado que la biotina interviene directamente como cofactor de la acetil-CoA carboxilasa 1 y 2, enzima crucial en la síntesis y oxidación de ácidos grasos, existe una relación directa entre la deficiencia de biotina y el metabolismo de lípidos. Por ello, el tratamiento con de la vitamina puede modificar las concentraciones de triglicéridos y colesterol. REQUERIMIENTO Y RECOMENDACIÓN Considerando la falta de datos sobre la deficiencia de biotina en humanos, parece razonable considerar que la ingesta media actual de biotina cubre los requisitos dietéticos de la vitamina. A partir de este enfoque, y sobre la base de evidencias muy limitadas, la AI de biotina para los adultos de ambos sexos se ha fijado en 30 μg/día. Varios factores pueden afectar los requerimientos de biotina, entre ellos la ingestión de grandes cantidades de clara de huevo cruda, el déficit de biotinidasa (defecto genético), el uso de anticonvulsivantes que inducen al catabolismo de la biotina en algunos individuos y el embarazo. En las dos últimas condiciones, la relación entre la biotina y sus metabolitos en la orina se encuentra incrementada. El déficit hereditario de biotinidasa produce manifestaciones clínicas resultantes de una deficiencia secundaria de biotina en presencia de una ingesta dietética normal de la vitamina. Prof. Dra. Ana V. Asaduroglu  Manual Nutrición y Alimentación Humana (Extracto) FUENTES ALIMENTICIAS El contenido de biotina ha sido determinado para un número relativamente reducido de alimentos y esta información no está habitualmente incluida en las tablas de composición de alimentos. Aunque la biotina se encuentra ampliamente distribuida en los alimentos tanto de origen animal como vegetal, su concentración varía sustancialmente. Por ejemplo, el hígado contiene alrededor de 100 μg% de biotina mientras que la mayoría de las frutas y carnes contienen sólo alrededor de 1 μg/100 g. La biotina se encuentra principalmente las vísceras (hígado, riñón), la leche, la yema de huevo, hongos, algunos vegetales (coliflor, papa, tomate) y frutas (banana, uva, sandía y frutillas), levadura de cerveza, frutos secos pescado, pollo y en la jalea real. Se sabe poco sobre los factores que afectan la disponibilidad biológica de la vitamina B8. Aunque la mayoría de la biotina dietaria parece ser biotina ligada a proteínas tanto en cereales como en carnes, la biotina de los cereales parece ser menos biodisponible. La avidina, presente en la clara de huevo, se une con gran afinidad a la biotina en el intestino delgado y la convierte en indisponible para su absorción. No está aclarado si la biotina pueda ser sintetizada de manera endógena por la flora bacteriana intestinal, o de transformar metabolitos inactivos de la biotina en biotina libre, ni si ésta es disponible para su absorción. Diversos compuestos antagonizan las acciones de la biotina, entre ellos la biotina sulfona, la destiobiotina y algunos ácidos carboxílicos tipo imidazol. ANTIVITAMINA: la AVIDINA es una glicoproteína presente en cantidades apreciables en la clara de huevo cruda que se combina con la biotina formando un compuesto no digerible e impide la absorción de la vitamina. La cocción inactiva la antivitamina, no así a la biotina que soporta altas temperaturas sin modificaciones. De este modo, la avidina se desnaturaliza perdiendo su capacidad para fijarse a la biotina. La cantidad de avidina presente en la clara de huevo es relativamente pequeña, por tanto los problemas de deficiencia sólo ocurren en personas que comen una considerable cantidad de huevos crudos al día durante algunos años. Prof. Dra. Ana V. Asaduroglu  Manual Nutrición y Alimentación Humana (Extracto) DÉFICIT La carencia de biotina es rara y pocas veces observada, ya que la vitamina está ampliamente distribuida en los alimentos y sus requerimientos diarios son bajos; quizás también debido a la síntesis de la vitamina por las bacterias intestinales Los signos de deficiencia de biotina en humanos se han demostrado en pacientes que recibieron nutrición parenteral total (NPT) prolongada sin biotina, en personas con errores innatos del metabolismo (déficit de biotinidasa, por falta de una adecuada digestión de la biotina ligada a proteínas) y en aquellas que consumen grandes cantidades de clara de huevo cruda durante largos periodos de tiempo. En individuos que reciben NPT prolongada libre de biotina se observó la presencia de enfermedad intestinal inflamatoria crónica con probable síntesis inadecuada de biotina por la flora intestinal. Las manifestaciones clínicas de la carencia de biotina incluyen: alteraciones dérmicas caracterizada como dermatitis exfoliativa grave con ausencia de glándulas sebáceas y atrofia de los folículos pilosos, frecuentemente localizadas alrededor de ojos, nariz y boca; conjuntivitis, alopecia, glositis atrófica y anormalidades del sistema nervioso central (síntomas neurológicos, como depresión, somnolencia, letargo, alucinaciones, y parestesia de las extremidades). Se observa además anemia, anorexia, náuceas, laxitud y dolores musculares. La mayoría de las alteraciones están relacionadas con las células que requieren de rápidas mitosis y tales signos y síntomas muestran una reacción favorable ante la suplementación con dosis pequeñas de biotina. La deficiencia de biotina afecta también el metabolismo de la glucosa y de los lìpidos. La alteración de la piruvato carboxilasa resulta en una alteración de la gluconeogénesis y en consecuencia, en hipoglucemia de ayuno. Además, el déficit de vitamina B8 se acompaña de un descenso del cociente NADH:NAD lo que también reduce la gluconeogénesis por alteración de la actividad de la gliceraldehído-3-fosfatodeshidrogenasa. En otros casos, la deficiencia de biotina se acompaña de hiperglucemia, lo que se ha atribuido a la reducción de la actividad de la glucoquinasa hepática. La biotina induce la glucoquinasa y también aumenta la actividad de otras dos enzimas claves de la glucólisis: la fosfofructoquinasa y la piruvatoquinasa. Además se ha observado que dietas deficientes de biotina, inducen a una secreción disminuida de la insulina en respuesta a la glucosa. Varias son las alteraciones del metabolismo lipídico ligadas a la deficiencia de biotina. Se ha visto que las lesiones cutáneas propias de su déficit son similares a las observadas en la Prof. Dra. Ana V. Asaduroglu  Manual Nutrición y Alimentación Humana (Extracto) deficiencia de ácidos grasos esenciales. En pacientes con deficiencia de biotina, los niveles séricos de ácido linolénico son inferiores a lo normal debido a la alteración en la elongación de los ácidos grasos poliinsaturados como consecuencia de la reducción de la actividad de acetil- CoA carboxilasa. Alteraciones en la lipogénesis también afectan la composición tisular de ácidos grasos con un aumento de la proporción de ácido palmitoleico, principalmente a expensas del ácido esteárico, y como consecuencia del aumento de la actividad de la ácido grasa desaturasa. En la deficiencia de biotina también se puede producir un aumento de la cantidad - normalmente pequeña- de ácidos grasos de cadena impar (principalmente C15:0 y C17:0) en los triacilgliceroles, fosfolípidos y ésteres de colesterol. Esto es debido a la alteración de la actividad de la propionil CoA carboxilasa que conduce a la acumulación de propionil CoA, el que puede incorporarse en los lípidos compitiendo con el acetil CoA. EXCESO No existen suficientes datos sobre los cuales basar un NIST para la biotina; no obstante no se ha informado acerca de efectos adversos relacionados con el consumo excesivo de biotina en humanos. Tampoco se ha observado toxicidad en pacientes tratados con dosis diarias de hasta 200 mg por vía oral, y hasta 20 mg por vía intravenosa para tratar errores innatos del metabolismo y la deficiencia adquirida de biotina. VITAMINA B9 o FOLATO INTRODUCCIÓN El folato es una vitamina hidrosoluble del complejo B, también conocida como vitamina B9 o vitamina M. Folato -del latín “folium”= folio u hoja de las plantas- es un término genérico utilizado para referirse a un grupo de compuestos de estructura química similar o vitámeros, derivados del ácido fólico (ácido pteroil-L-glutámico) que exhiben la actividad biológica del mismo y pueden transformarse fácilmente en él. Los diferentes folatos se encuentran naturalmente presentes en concentraciones variables en los alimentos (folatos alimentarios) principalmente como pteroilpoliglutamatos. El ácido fólico o ácido pteroilmonoglutámico es la forma más oxidada y estable de la vitamina, no está presente en la naturaleza en cantidades significativas, siendo la forma sintética la que es utilizada en la fortificación de alimentos y como parte de los suplementos vitamínicos, por llegar activo al intestino después de su reducción. Prof. Dra. Ana V. Asaduroglu  Manual Nutrición y Alimentación Humana (Extracto) El verdadero co-cofactor de las reacciones mencionadas es el tetrahidrofolato (FH4) derivado del ácido fólico que ingresa como poliglutamanato y se absorbe en intestino. El folato reviste una gran importancia biológica ya que cumple funciones como coenzima en reacciones de transferencia de fragmentos de un solo carbono (1-C) en una diversidad de reacciones biosintéticas y catabólicas. Actúa conjuntamente con la vitamina B12, como co-factor de enzimas que participan en el metabolismo de aminoácidos, purinas y ácidos nucleicos, es imprescindible en los procesos de división y multiplicación celular, para la formación de proteínas estructurales y también de la hemoglobina -por ende de los eritrocitos-. Es por todo ello que permite el crecimiento normal, mantiene la capacidad de reproducción y previene ciertos trastornos sanguíneos. A pesar que el folato está ampliamente distribuido en los alimentos, su deficiencia dietética no es rara; algunos fármacos de uso corriente producen agotamiento del folato corporal. Existe considerable evidencia acerca de que ingestas elevadas de folato reducen el riesgo de defectos del tubo neural, por lo cual se recomienda a mujeres en edad fértil tomar suplementos. También se ha revisado el papel del folato en la reducción del riesgo de enfermedades vasculares, cáncer y trastornos psiquiátricos y mentales, no obstante las evidencias en este sentido no son lo suficientemente concluyentes para ser utilizado a tal fin. ESTRUCTURA QUIMICA La molécula de ácido fólico (ácido pteroilmonoglutámico) consta de 3 componentes enlazados: el ácido p-aminobenzoico, un anillo pteridina y una molécula de ácido glutámico (aminoácido). El anillo de pterina se une a un ácido p-aminobenzoico formando el ácido pteroico, al que se pueden unir por enlace peptídico entre uno a 7 restos glutamato formando pteroilglutamatos. Si el compuesto posee más de dos restos glutamato se trata de un poliglutamato, si sólo posee uno se habla de monoglutamato. En los alimentos los folatos se encuentran preferentemente en forma de poliglutamatos aunque también existen como mezclas de mono y poliglutamatos. El término folatos engloba una amplia variedad de compuestos conocidos en conjunto como pteroilpoliglutamatos. Los más abundantes en la naturaleza son los que contienen entre dos y siete moléculas adicionales de glutamato unidas entre sí por enlaces peptídicos al γ-carboxilo del glutamato (enlace gama-peptídico), formando pteroildiglutamato, pteroiltriglutamato, etc. Estos enlaces no pueden ser hidrolizados por proteasas, requiriendo para su ruptura de hidrolasas específicas. El primer paso consiste en eliminar los residuos extra de glutamato mediante una enzima lisosomal: la conjugasa. Prof. Dra. Ana V. Asaduroglu  Manual Nutrición y Alimentación Humana (Extracto) El ácido fólico liberado no posee actividad coenzimática, pero sí su forma reducida, el ácido tetrahidrofólico (FH4) que cumple funciones como transportador intermediario de grupos con un átomo de carbono, y en la transferencia de grupos metenilo y metileno. Estas unidades monocarbono, sólo pueden ser sintetizadas por las plantas y los microorganismos, no obstante el organismo humano puede interconvertirlas gracias a la acción de una deshidrogenada dependiente de NADP. GRUPOS MONOCARBONADOS metil o metilo (-CH3) hidroximetilo (-CH2.OH) metileno (-CH2-) metenilo (-CH=) formil o formilo (-CHO) formiato (-CO.O-) forminino (-CH=NH) La formación de tetrahidrofolato (FH4) implica la reducción del ácido fólico en dos pasos: primero a dihidrofolato (FH2) en una reacción catalizada por la enzima ácido fólico reductasa, que utiliza NADPH como donante de hidrógenos, el cual es nuevamente reducido a tetrahidrofolato (FH4), por medio de la dihidrofolato reductasa. Finalmente, un grupo metilo es introducido en la posición N5, formando el N5-metil-FH4 que es el producto circulante en el plasma. En el interior de las células, el tetrahidrofolato existe de varias formas poliglutámicas, sin que se hayan observado funcionalidades distintas de las mismas. Es en esta forma poliglutámica del tetrahidrofolato como se almacena en hígado desde donde es liberado según necesidad. Algunas drogas interfieren en la biosíntesis del tetrahidrofolato; la mayoría son inhibidores de la enzima dihidrofolato reductasa (como la trimetropina y la pirimetamina), las sulfonamidas y las drogas antineoplásicas como el metrotexato. ESTABILIDAD – CARACTERÍSTICAS Los folatos son cristales color amarillo brillante, ligeramente solubles en agua. Todas las formas derivadas son sensibles a la oxidación, a la luz y a las variaciones de pH. Se producen pérdidas apreciables por almacenamiento a temperatura ambiente y por cocción. UNIDADES DE EXPRESION – FACTORES DE CONVERSION Factores de conversión: 1 EDF = 1 mcg de folato alimentario = 0,6 mcg de ácido fólico sintético de alimentos fortificados o como suplementos consumido con los alimentos = 0,5 mcg de ácido fólico sintético de suplementos tomado con el estómago vacío EDF= Equivalente dietético de folato Prof. Dra. Ana V. Asaduroglu  Manual Nutrición y Alimentación Humana (Extracto) FISIOLOGIA Los folatos presentes naturalmente en los alimentos pueden estar tanto en forma poliglutámica como monoglutámica. Las formas predominantes (80%) son derivados poliglutamatos, que no pueden atravesar la mucosa intestinal, por lo que deben ser hidrolizados hasta monoglutamatos para poder ser absorbidos. Esta transformación es catalizada por una enzima intestinal, la γ-glutamil-hidrolasa o pteroil-poliglutamato hidrolasa, enzima zinc-dependiente localizada en el borde de las microvellosidades de la mucosa yeyunal, que elimina de las formas poliglutámicas todos los grupos glutamato menos uno. Los monoglutamatos se absorben casi enteramente a través de transporte activo mediado por portadores, principalmente en el yeyuno proximal, por un proceso saturable dependiente del pH, aunque a dosis farmacológicas también pueden absorberse por un mecanismo no saturable que involucra la difusión pasiva. El ácido fólico sintético procedente de alimentos enriquecidos o preparados farmacéuticos no necesita deconjugación para su absorción. En las células de la mucosa intestinal gran parte de los folatos de la dieta son reducidos por el NADPH produciendo primero dihidrofolato por acción de la dihidrofolato reductasa y después tetrahidrofolato -forma activa de la coenzima- que son posteriormente metilados en el N-5 del núcleo pteridina. De este modo los monoglutamatos entran en la circulación portal como 5-metil- tetrahidrofolatos, que son captados por el hígado y metabolizados a sus derivados poliglutamatos, de los cuales aproximadamente 10-20% son retenidos intracelularmente, y el resto es liberado a la sangre o a la bilis. El hígado y los eritrocitos son los principales tejidos de depósito de los folatos; alrededor de 50% de las reservas corporales de esta vitamina (12-28 mg), se encuentra en el hígado, donde el folato se almacena en forma reducida y conjugada a poliglutamatos por medio de la enzima folilpoliglutamato-sintetasa, o es convertido en metil-tetrahidrofolato que es secretado en la bilis y reabsorbido en la mucosa intestinal (ciclo enterohepático), estando disponible para su liberación a los tejidos extrahepáticos. La circulación enterohepática total diaria de folatos es equivalente a aproximadamente 1/3 de la ingesta dietética; esta reserva activa corporal total en los adultos es de unos 7,5 mg. Aproximadamente 2/3 de los folatos del plasma están ligados a proteínas. La forma de la vitamina predominante en la circulación es el 5-metil-tetrahidrofolato (como monoglutamato), que se liga libremente a albúmina (ligando proteico de baja afinidad), que representa alrededor del 50% del folato ligado; un pequeño porcentaje se encuentra unido con alta afinidad a la proteína ligadora de folato, y presenta una vida media biológica de alrededor de 100 días. Los glóbulos rojos contienen niveles más elevados de folatos que el plasma, casi exclusivamente en la forma poliglutámica de 5- metil-tetrahidrofolato. Prof. Dra. Ana V. Asaduroglu  Manual Nutrición y Alimentación Humana (Extracto) El 5-metiltretrahidrofolato ligado a la albúmina está disponible para la captación por los tejidos extrahepáticos. El transporte de folatos a través de las membranas de ciertos tejidos tiene lugar a través de una proteína ligadora de folato asociada a membranas, que actúa como un receptor, facilitando el ingreso tisular del folato. Una vez dentro de las células, el 5- metil-tetrahidrofolato es atrapado a través de la formación de poliglutamatos que no atraviesan las membranas celulares. Antes de ser liberado de los tejidos a la circulación, el folato poliglutamato es reconvertido a monoglutamato por la γ-glutamil hidrolasa o hidrolasa poliglutamato. Concentraciones circulantes de folato Los niveles plasmáticos de folato son indicadores sensibles de la ingestión dietética reciente de la vitamina. Se consideran normales valores superiores a 6ng/ml y un déficit importante con valores inferiores a 3ng/ml. Los valores de folato eritrocitario se consideran indicadores de las reservas tisulares de la vitamina en el organismo, ya que el glóbulo rojo capta el folato sólo durante su formación en la médula ósea, manteniendo constante la concentración durante su vida media de 120 días. La concentración eritrocitaria de folato no refleja los cambios recientes o transitorios en la ingesta de folatos con la dieta. El folato plasmático al estar predominantemente unido a proteínas, se encuentra protegido de la filtración glomerular; además las células renales en cepillo tienen una alta concentración de proteína fijadora de folato que actúa reabsorbiendo cualquier cantidad filtrada en la orina. Por todo ello las pérdidas urinarias de folato son mínimas, lo que para una dieta normal oscila entre 5 a 40 mcg/día. Los productos de excreción son en su mayoría derivados del ácido fólico. La eliminación urinaria se calcula en 10-20% del folato absorbido (1-2% se excreta intacto), en tanto que la excreción fecal es insignificante y representa la síntesis por la flora intestinal, no así la ingesta. La excreción biliar de folatos se ha estimado en unos 100 mcg/día, sin embargo, gran parte de los mismos son reabsorbidos en intestino delgado. Existe una interrelación metabólica entre el folato y la vitamina B12; ello podría explicar por qué la deficiencia de cualquiera de ambas vitaminas conduce a los mismos cambios hematológicos, principalmente cambios megaloblásticos que se producen en la médula ósea y otras células de replicación. FUNCIONES FISIOLÓGICAS Los folatos desempeñan un papel fundamental para la salud humana, ya que participan en numerosos procesos bioquímicos como cofactor esencial en reacciones de transferencia de fragmentos de un carbono (especialmente grupos formilo y también metenilo y metileno), en reacciones tanto catabólicas como biosintéticas, en el metabolismo de ciertos aminoácidos, de los ácidos nucleicos y en la eritropoyesis. Prof. Dra. Ana V. Asaduroglu  Manual Nutrición y Alimentación Humana (Extracto) La coenzima que actúa en estas reacciones de transferencia es el ácido tetrahidrofólico (FH4) originado a partir del ácido fólico, cuya forma metabólicamente activa es el ácido folínico -factor citrovorum o leucovorina- formado por el ácido tetrahidrofólico unido a un resto formilo: formilo activado. La vitamina C es necesaria para la conversión del ácido fólico (inactivo) en ácido folínico (activo). Los grupos monocarbonados que se incorporan al ácido folínico pueden proceder de diversas fuentes, tales como la metionina, colina, timina, ácido N-formimino glutámico (metabolito intermediario en la degradación de la histidina), etc; de ellos la serina es la que provee la mayor fuente de sustrato. Estos grupos monocarbonados pueden ser retenidos para ser oxidados a hidroximetilo y finalmente a formilo, o pueden ser reducidos para luego liberarse para la formación de otros compuestos. El resto de un carbono “activo” del ácido folínico puede ser utilizado en varias reacciones importantes tales como: - La síntesis de ADN y ARN: los folatos actúan como coenzimas en la biosíntesis de la pirimidina timina y de purinas (guanina y adenina), bases nitrogenadas constituyentes de los nucleótidos para formar los ácidos nucleicos: desoxirribonucleico (ADN) y ácido ribonucleico de transferencia (ARNt), que al combinarse con proteínas forman las nucleoproteínas. La participación de los derivados del ácido fólico en la replicación del ADN explica su papel fundamental en la división celular normal. Esto es especialmente importante durante los períodos de crecimiento celular rápido y la formación de órganos y tejidos en el desarrollo temprano, como en la infancia y el embarazo. También para aquellos tejidos con intensa actividad mitótica, como en el caso de las células hemáticas, principalmente las de la serie eritroblástica, que están sometidas a un activo recambio. En este caso el folato transporta carbono para la formación del grupo heme, necesario para la síntesis y maduración de células sanguíneas normales en la médula ósea (eritrocitos y leucocitos). Por todo ello la deficiencia de folatos interfiere en la eritropoyesis. No obstante, debido a que la síntesis de ARN y proteínas no se obstaculiza completamente, se forman células sanguíneas anormales (megaloblastos), resultando en un cuadro denominado anemia megaloblástica. - El metabolismo e interconversión de aminoácidos: el tetrahidrofolato participa en el catabolismo de la histidina a ácido glutámico, en la interconversión entre glicina y serina, en la oxidación de la fenilalanina a tirosina y de la glicina, en las metilaciones de la homocisteína a metionina, del precursor etanolamina a colina y de la N-metilnicotinamida. La donación de unidades de un átomo de carbono de los folatos para la remetilación de la homocisteína a metionina, es una reacción que requiere de vitamina B12 como cofactor y 5-metil tetrahidrofolato como sustrato. La metionina es posteriormente transformada a S-adenosilmetionina, la forma activa de la metionina y principal dador de grupos metilo para diversas reacciones químicas Prof. Dra. Ana V. Asaduroglu  Manual Nutrición y Alimentación Humana (Extracto) incluyendo la metilación del ADN, ARN, proteínas, fosfolípidos, neurotransmisores y síntesis de colina. Cuando la cantidad de folato disponible es insuficiente para donar el grupo metilo que se requiere para convertir la homocisteína en metionina, la concentración de homocisteína en plasma se incrementa. Existe una relación inversa entre la ingesta de folatos y valores de homocisteína en plasma. REQUERIMIENTO Y RECOMENDACIÓN Diversos factores pueden afectar los requerimientos de folato, tales como: la biodisponibilidad de sus formas químicas, las interacciones con otros nutrientes y componentes de los alimentos, el consumo de tabaco, las interacciones folato-drogas, y las variaci