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**MARCO TEÓRICO** La insulina fue descubierta en 1921 -- 1922 por Frederick Banting, Charles Best y John Macleod. Más tarde, en 1979, se convirtió en la primera proteína humana recombinante elaborada comercialmente. La insulina está compuesta por 51 aminoácidos dispuestos en dos cadenas polipeptídi...

**MARCO TEÓRICO** La insulina fue descubierta en 1921 -- 1922 por Frederick Banting, Charles Best y John Macleod. Más tarde, en 1979, se convirtió en la primera proteína humana recombinante elaborada comercialmente. La insulina está compuesta por 51 aminoácidos dispuestos en dos cadenas polipeptídicas, designadas como alfa (21 aminoácidos) y beta (30 aminoácidos), unidas por dos puentes disulfuro. La molécula de insulina contiene también un puente disulfuro intramolecular entre los residuos de aminoácidos de la cadena alfa. La insulina es una hormona peptídica esencial en la regulación del metabolismo de carbohidratos, lípidos y proteínas, está es producida por las células beta de los islotes de Langerhans, los cuales son agrupaciones de las células insertadas en la porción endocrina del páncreas. Esta hormona es crucial para mantener los niveles de glucosa en sangre dentro de un rango normal, evitando hiperglucemia e hipoglucemia. La principal hormona anabólica es la insulina, la cual promueve el almacenamiento de nutrientes en forma de glucógeno en el hígado y músculo y en forma de triacilgliceroles en el tejido adiposo. Además, estimula la síntesis de proteínas en los tejidos del músculo. Al mismo tiempo, la insulina actúa para inhibir la movilización de combustible. Con relación a lo anterior, la insulina favorece el anabolismo: el almacenamiento de hidratos de carbono y lípidos y la síntesis de proteínas. También inhibe en paralelo las vías catabólicas. La insulina actúa sobre tres tejidos diana principales: el hígado, el tejido adiposo y el músculo esquelético. El hígado es la diana principal de la acción de la insulina en el estado de ayuno. Después de una comida, las dianas principales son el músculo y el tejido adiposo. En el hígado, la insulina estimula la glucólisis y la síntesis de glucógeno. Al mismo tiempo, suprime la lipólisis y la gluconeogénesis. Estimula la síntesis de ácidos grasos de cadena larga y la lipogénesis (síntesis de triacilgliceroles). Favorece el ensamblaje de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), que transportan los lípidos hasta las células periféricas. En el tejido adiposo, la insulina estimula la síntesis de triglicéridos a partir de glicerol-3-fosfato y ácidos grasos. En el músculo, estimula el transporte y el metabolismo de glucosa y la síntesis de glucógeno. Incrementa la captación celular de aminoácidos y estimula la síntesis de proteínas. La insulina también induce a la lipoproteína lipasa endotelial, una enzima que libera triacilgliceroles desde los quilomicrones y las VLDL. Por otro lado, la biosíntesis implica la producción de dos precursores inactivos, preproinsulina y proinsulina, que se rompe de manera secuencial para formar las hormonas activa más el periodo de conexión C es esencial para el doblado apropiado de insulina el nivel péptido C es un buen indicador de la producción y secreción de insulina. La insulina se almacena en gránulos citosólicos que, si reciben el estímulo adecuado. Se liberan por exocitosis. La insulina se degrada por medio de una enzima de degradación de insulina que está presente en el hígado y, en menor medida, en riñones. Insulina tiene una vida media de plasma de 6 minutos. Está corta duración de la acción permite cambios rápidos en los niveles circulantes de la hormona La hormona al tener a la glucosa como un regulador esencial ejerce como tal y mayor influencia en aminoácidos, cetonas, péptidos gastrointestinales y neurotransmisores, debido a su concentración de glucosa que tiende a ser mayor de 3.9mmol/L causando que su síntesis sea mayormente intensificada durante su traducción y procesamiento, cuando la glucosa comienza a estimular la secreción de insulina es cuando esta es introducida en la célula beta por un transportador de glucosa, por lo tanto esta al tener su fosforilación de glucosa a glucosilada crea el paso limitante que controla la secreción de insulina. El mantenimiento de concentraciones estables de glucosa en sangre es uno de los mecanismos homeostáticos regulados de manera más fina, que incluye el hígado, tejidos extrahepáticos y varias hormonas. Las células hepáticas son libremente permeables a la glucosa en cualquier dirección (por medio del transportador GLUT 2), mientras que las células de los tejidos extrahepáticos (excepto los islotes b pancreáticos) son relativamente impermeables, y sus transportadores unidireccionales de glucosa están regulados por insulina. Como resultado, la captación desde el torrente sanguíneo es el paso limitante en la utilización de glucosa en tejidos extrahepáticos. El cuadro 19-2 muestra la función de diversas proteínas transportadoras de glucosa que se encuentran en membranas celulares. La acción de la insulina se da gracias a la señalización al interior de las células , lo que implica un receptor de membrana y cascadas de fosforilación. La propagación celular de la señal de la insulina supone múltiples fosforilaciones proteicas Ocurre en lugares diferentes de las moléculas proteicas diana: la fosforilación de la tirosina envía señales diferentes de la fosforilación de la serina o la treonina. Estas fosforilaciones ayudan a crear cambios conformacionales que permiten la unión (docking) de otras proteínas y, por tanto, la propagación de la señal. Primero, la insulina se une a su receptor, una proteína de 4 subunidades que se extiende a través de las membranas de las células diana. Una subunidad del receptor contiene un lugar de unión de ATP y tiene actividad tirosina cinasa. La unión de la insulina hace que el receptor se autofosforile. El receptor recluta y fosforila además a otras proteínas, como sustratos del receptor de insulina (denominados IRS-1-4), y proteínas adaptadoras Gabl, Shc, Grb2, entre otras. Éstas a su vez generan puntos de fijación para otras proteínas, como la fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K), la proteína tirosina fosfatasa (SHP2) y la Fyn cinasa. A medida que se propaga la señal, la PI3K genera mensajeros derivados de lípidos, los fosfoinositol fosfatos, de los cuales el más importante es el fosfatidilinositol-3,4,5-trisfosfato. Estos, a su vez, reclutan la serina-treonina cinasa (proteína cinasa B, PKB, también denominada Akt) y las cinasas 1 y 2 dependientes de 3 '-fosfoinosítidos (PDK1 y 2). La PDK1 fosforila la PKB y la proteína cinasa C (PKC). Una forma de PKB, conocida como PKCXe, interviene en el transporte y la translocación de la glucosa en los adipocitos. Las serina-treonina cinasas también pueden fosforilar a IRS-1; esto reduce su susceptibilidad a la fosforilación por el receptor de la insulina, introduciendo otro bucle de regulación. Además, fosfatasas como la fosfotirosina fosfatasa IB contribuyen a la terminación de la señal de la insulina. Hay una vía de señalización de la insulina independiente de PI3K que también activa el transporte de glucosa; el receptor de insulina fosforila una proteína denominada Cbl, empleando la proteína asociada a sustrato (APS) como un adaptador. La Cbl fosforilada se une con la proteína asociada a Cbl (CAP). La CAP se une, a su vez, con flotilina, una proteína asociada con balsas lipídicas (lipid rafts) presentes en la membrana. La flotilina fija el factor de intercambio de guanil-nucleótidos (C3G) por mediación de otra molécula adaptadora, la CrkII. Esto activa a una proteína G denominada TC-10, que participa en la translocación del transportador GLUT-4 en los adipocitos hasta la membrana celular, influyendo de este modo en el transporte de la glucosa. Sin embargo, así como existe la insulina, existen hormonas que tienen acciones opuestas a ella, es decir, son de acción contrainsular, a estas hormonas normalmente se les conoce con el nombre de "hormonas contrarreguladoras". La principal hormona contrarreguladora es el glucagón, sin embargo existen más hormonas que tienen actividad contrainsular como la hormona del crecimiento (GH) y el cortisol. El glucagón es una hormona secretada por las células α de los islotes de Langerhans cuando disminuye la glucemia, cumple varias funciones diametralmente opuestas a las de la insulina. La más importante de ellas consiste en elevar la concentración sanguínea de glucosa, efecto contrario al de la insulina, esto lo logra a través de la estimulación de la glucogenólisis y la gluconeogénesis. Como la insulina, el glucagón es un polipéptido grande, con un peso molecular de 3.485, compuesto por una cadena de 29 aminoácidos. el glucagón se conoce como hormona hiperglucemiante. Los principales efectos del glucagón sobre el metabolismo de la glucosa consisten en: la degradación del glucógeno hepático (glucogenólisis) y el aumento de la gluconeogenia hepática. Estos dos efectos aumentan mucho la disponibilidad de glucosa hacia los demás órganos entre comidas. El glucagón es una de las varias hormonas contrarreguladoras (contrainsular). Se sintetiza como parte de una proteína precursora grande llamada proglucagón. El proglucagón se produce en las células α de los islotes de Langerhans en el páncreas y en las células L del intestino. Contiene varios péptidos ligados en tándem: péptido relacionado con la glicentina, glucagón, péptido semejante a glucagón 1 (GLP-1, glucagon-related peptide 1), péptido semejante a glucagón 2 (GLP-2, glucagon-related peptide 2). El corte proteolítico del proglucagón libera varias combinaciones de sus péptidos constituyentes. El glucagón es cortado del proglucagón en el páncreas y constituye entre 30% y 40% del glucagón inmunorreactivo en la sangre. La inmunorreactividad remanente corresponde a otros productos de hidrólisis del proglucagón liberados por el páncreas y del intestino. El glucagón pancreático tiene una vida media plasmática de 3 a 6 minutos y es eliminado principalmente por el hígado y los riñones. El glucagón promueve la glucogenólisis, gluconeogénesis y cetogénesis estimulando la generación del monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) en las células blanco. El hígado es el principal órgano objetivo o meta del glucagón, en parte porque las concentraciones de esta hormona en la sangre del sistema portal que baña a las células hepáticas son más altas que en la circulación periférica. Los niveles de glucagón en la vena portan pueden alcanzar concentraciones tan altas como 500 pg/mL. Finalmente, el glucagón estimula la liberación de insulina de las células β del páncreas. Si esto es un efecto paracrino o endocrino aún no ha sido establecido. Se cree que el patrón del flujo sanguíneo en los islotes pancreáticos alcanza primero las células β y luego a las α. Por lo tanto, las células β podrían influir en el funcionamiento de las células α a través de un mecanismo endocrino, mientras que la influencia de la hormona liberada por la célula α sobre la función de la célula β se cree que es paracrina. La liberación de insulina estimulada por glucagón es necesaria para mantener las concentraciones sanguíneas de glucosa en el intervalo fisiológico. Otra de las hormonas contrarreguladoras es la hormona de crecimiento (GH) que se libera desde la glándula pituitaria, que es una parte del cerebro. Esta compensa el efecto de la insulina sobre las células grasas y los músculos. La GH actúa directamente sobre el metabolismo lipídico, de los hidratos de carbono y de las proteínas. Durante la hipoglucemia, la GH estimula la lipólisis e induce resistencia periférica a la insulina. Estos efectos estimulan el uso de ácidos grasos en los tejidos periféricos, ahorrando glucosa para su uso en el cerebro. Como su nombre indica, la GH es un polipéptido que estimula el crecimiento. Muchos de sus efectos están mediados por factores de crecimiento tipo insulina (IGF, también conocidos como somatomedinas) que son producidos por las células en respuesta a la unión de la GH a sus receptores en la membrana celular. Sin embargo, la GH también tiene efectos directos en el metabolismo energético. La GH humana es un polipéptido de 22-kDa, soluble en agua con una vida media en plasma de 20 a 50 minutos. Está compuesta de una sola cadena de 191 aminoácidos y tiene dos puentes disulfuro intramoleculares. El gen de la GH está ubicado en el cromosoma 17. Es secretada por las células somatotróficas (las células que sintetizan y liberan GH) en las áreas laterales de la pituitaria anterior. En el tejido adiposo, la GH aumenta la sensibilidad del adipocito a la acción lipolítica de las catecolaminas y disminuye su sensibilidad a la acción lipogénica de la insulina. Estas acciones llevan a la liberación de ácidos grasos libres y glicerol hacia la sangre para ser metabolizados por el hígado. La GH también disminuye la esterificación de los ácidos grasos, reduciendo así la síntesis de triacilgliceroles dentro las células grasas. Evidencias recientes sugieren que la GH puede afectar la captación tanto en tejido adiposo como en células musculares a través de una inhibición posreceptor de la acción de la insulina. Como resultado de los efectos de la GH, el curso clínico de la acromegalia (secreción de GH aumentada) puede ser complicado por la intolerancia a la glucosa o inclusive por la diabetes mellitus. Además de las hormonas anteriormente comentadas, el cortisol tiene una influencia importante en la homeostasis de la glucosa: es una hormona contrarreguladora que actúa a través de receptores nucleares para inducir la biosíntesis de enzimas gluconeogénicas, mientras que, al mismo tiempo, inhibe la captación de glucosa y su metabolismo en los tejidos periféricos. La síntesis de glucógeno y su depósito se incrementan y la lipólisis en el tejido adiposo se estimula. La síntesis de proteínas y ARN se estimula en el hígado, pero se inhibe en el músculo; la proteólisis en el músculo da lugar a sustratos aminoácidos para la gluconeogénesis hepática. El cortisol trabaja en conjunto con otras hormonas, como la insulina y la GH, regulando el metabolismo intermediario, y estos efectos metabólicos se entienden mejor como parte de la respuesta endocrina al estrés fisiológico. El cortisol es el principal glucocorticoide (GC) que regula el metabolismo de la glucosa. La producción de cortisol suprarrenal está regulada por la secreción de hormona adrenocorticotrópica (ACTH). Producida por la glándula pituitaria, esta hormona estimula la secreción de cortisol y es necesaria para la función suprarrenal. El papel del cortisol es esencial para los diabéticos, ya que uno de los efectos del cortisol no es solo inhibir la secreción de insulina y reducir la capacidad de transportar glucosa a las células, sino también que las células se vuelvan más resistentes a ésta. La hidrocortisona, como también se le conoce al cortisol es el glucocorticoide fisiológico más importante en los seres humanos, aunque la corticosterona también tiene actividad GC. Los GC, como el cortisol, fueron llamados así por su capacidad para elevar las concentraciones de glucosa sanguínea. Estos esteroides están dentro de las hormonas \"contrarreguladoras\" que protegen al cuerpo de la hipoglucemia inducida por la insulina. La síntesis y secreción de cortisol están controladas por una cascada de señales neurales y endocrinas enlazadas en tándem en el eje cerebrocortical-hipotalámico-pituitario-adreno-cortical. Las señales cerebrocorticales en el mesencéfalo se inician en la corteza cerebral por señales \"de estrés\" como el dolor, hipoglucemia, hemorragias y ejercicio físico. Dichos signos de estrés no específicos provocan la producción de monoaminas en los cuerpos celulares de las neuronas del mesencéfalo. La monoaminas que estimulan la síntesis y liberación de la hormona liberadora de corticotropina (CRH, corticotropin-releasing hormone) son la acetilcolina y la serotonina. Estos neurotransmisores inducen entonces la producción de CRH por las neuronas que tienen su origen en el núcleo paraventricular. Estas neuronas descargan CRH en la sangre del sistema porta hipotálamo-hipofisario. A través de estos vasos portales la CRH alcanza los receptores específicos en la membrana de las células de la glándula pituitaria anterior que secretan la hormona adrenocorticotrópica (ACTH, adrenocorticotropic hormone). Esta interacción hormona-receptor hace que se libere ACTH en la circulación general para interactuar finalmente con los receptores específicos de ACTH en la membrana plasmática de las células en las zonas fasciculada y reticular de la corteza suprarrenal. La influencia trófica más importante de la ACTH en la síntesis de cortisol ocurre a nivel de la conversión de colesterol en pregnenolona, del cual derivan las hormonas suprarrenales esteroideas. Los GC tienen diversas acciones que afectan la mayoría de los tejidos del cuerpo. A simple vista algunos de estos efectos pueden parecer contradictorios (como la inhibición de la captación de glucosa por ciertos tejidos), pero en conjunto promueven la supervivencia celular durante el estrés. En muchos tejidos, los GC inhiben la síntesis de DNA, RNA, y proteínas y estimulan la degradación de estas macromoléculas. En respuesta al estrés crónico, los GC actúan para hacer que los combustibles estén disponibles de manera que cuando las alarmas agudas suenen y se libere epinefrina, el organismo esté listo para huir o pelear. Cuando los GC son elevados, se inhibe la captación de glucosa por las células de muchos tejidos, se produce la lipólisis en el tejido adiposo periférico y ocurre la proteólisis en la piel, células linfáticas y músculo. Los ácidos grasos que se liberan son oxidados por el hígado para obtener energía, y el glicerol, así como los aminoácidos, actúa en el hígado como sustratos para la producción de glucosa, que se convierte en glucógeno y se almacena. La señal de alarma generada por la oiglucosa esté disponible como combustible para responder al estrés agudo. Todo esto tiene una gran relación con la diabetes mellitus tipo 1. La diabetes mellitus (DM) comprende un grupo de trastornos metabólicos frecuentes que comparten el fenotipo de la hiperglucemia. Existen varios tipos diferentes de DM resultado de una interacción compleja entre genética y factores ambientales. De acuerdo con la causa de la DM, los factores que contribuyen a la hiperglucemia pueden ser deficiencia de la secreción de insulina, disminución de la utilización de glucosa o aumento de la producción de ésta. El trastorno de la regulación metabólica que acompaña a la DM provoca alteraciones fisiopatológicas secundarias en muchos sistemas orgánicos, y supone una pesada carga para el individuo que padece la enfermedad y para el sistema sanitario. La DM tipo 1 es consecuencia de interacciones de factores genéticos, ambientales e inmunológicos, que culminan en la destrucción de las células beta del páncreas y la deficiencia de insulina. La DM tipo 1, que puede desarrollarse a cualquier edad, comienza con mayor frecuencia antes de los 20 años de edad. En todo el mundo, la incidencia de DM tipo 1 aumenta a un ritmo de 3 a 4% por año por razones desconocidas. Dicha enfermedad es consecuencia de destrucción autoinmunitaria de las células mencionadas, y muchas personas que la tienen (no todas) expresan manifestaciones de autoinmunidad dirigida contra islotes. Algunos sujetos que presentan el fenotipo clínico de DM tipo 1 no tienen marcadores inmunológicos que denoten la presencia de un fenómeno autoinmunitario que afecte a las células beta y carecen de marcadores genéticos de DM tipo 1. Se piensa que tales pacientes terminan por mostrar deficiencia de insulina por mecanismos no inmunitarios desconocidos y fácilmente presentan cetosis. La cetoacidosis diabética, es la principal complicación de la DM tipo1. La CAD (Cetoacidosis diabética) es originada primariamente por un déficit absoluto o relativo de insulina, que es una hormona hipoglucemiante. En la regulación de la glucemia intervienen un grupo de hormonas hiperglucemiantes o contrarreguladoras, que pueden ser de acción rápida (adrenalina y glucagón) o más lenta (somatotrofina, glucocorticoides, prolactina y tiroxina), cuyo aumento tiene un rol en la fisiopatología de la CAD y en el Estado Hiperosmolar No Cetosico (EHNC), que algunos autores consideran como los extremos de una estado fisiopatológico común. En la CAD predominaría el déficit de insulina y en el EHNC, el incremento de las hormonas contrarreguladoras. Para entender mejor la CAD, sabemos que es el resultado de déficit relativo o absoluto de insulina combinado con excesos de hormonas antagonistas (glucagón, catecolaminas, cortisol y hormonas del crecimiento.) Para que se desarrolle una CAD es especialmente necesaria la combinación de déficit de insulina y glucagón. En enfecto, el descenso de la proporción entre insulina y glucagón incrementa la gluconeogénesis, glucogenólisis y formación de cuerpos cetónicos en el hígado, además de incrementar el suministro al hígado de sustratos procedentes de la grasa y el músculo (ácidos grasos libres, aminoácidos). Las concentraciones aumentadas de glucagón y catecolaminas en caso de concentraciones bajas de insulina promueven la glucogenólisis. La deficiencia de insulina reduce también las concentraciones del transportador de glucosa GLUT4, lo que trastorna la captación de glucosa por el músculo esquelético y el tejido graso y reduce el metabolismo intracelular de este azúcar, el descenso de los valores de insulina, combinado con elevaciones de catecolaminas y hormona del crecimiento, aumenta la lipólisis y la liberación de ácidos grasos libres. Normalmente, estos ácidos grasos libres son biotransformados en triglicéridos y VLDL en el hígado, pero en la DKA la hiperglucagonemia altera el metabolismo hepático favoreciendo la formación de cuerpos cetónicos, a través de la activación de la enzima carnitina palmitoiltransferasa I. En el pH fisiológico, los cuerpos cetónicos existen en forma de cetoácidos, que son neutralizados por bicarbonato. Al agotarse los depósitos de bicarbonato sobreviene la acidosis metabólica. A ella contribuye también el aumento de la producción de ácido láctico. El incremento de los ácidos grasos libres aumenta la producción hepática de triglicéridos y VLDL. La eliminación de estas últimas también se encuentra disminuida por la menor actividad de la lipasa de lipoproteína sensible a insulina en el músculo y en el tejido adiposo, el desencadenante de la DKA es el aumento de las necesidades de insulina, como sucede en caso de enfermedades concomitantes. Los glucocorticoides como el cortisol aumentan la Resistencia a la insulina, también reducen la utilización de glucosa, donde van a aumentar la producción hepática de glucosa y afectan la secreción de insulina.