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CURSO SUPERIOR DE CARDIOLOGÍA MÓDULO 9 | INSUFICIENCIA CARDÍACA CLASE 3: FISIOPATOLOGÍA DE LA INSUFICIENCIA CARDÍACA ÍNDICE Introducción 1 Objetivos 1 Modelo neurohorm...

CURSO SUPERIOR DE CARDIOLOGÍA MÓDULO 9 | INSUFICIENCIA CARDÍACA CLASE 3: FISIOPATOLOGÍA DE LA INSUFICIENCIA CARDÍACA ÍNDICE Introducción 1 Objetivos 1 Modelo neurohormonal 2 Activación neurohormonal 2 Sistema nervioso simpático 5 - Funcionamiento 6 - Efectos 8 Activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona 9 - Formación de aldosterona 10 Activación de otros sistemas vasoconstrictores 12 Activación de sistemas vasodilatadores 12 Péptidos natriuréticos 13 Resumen 13 Fenómenos inflamatorios 14 Efectos 15 Remodelado 16 Resumen 17 Otros mecanismos involucrados 18 Conclusiones 19 Bibliografía 19 CLASE 3 | INSUFICIENCIA CARDÍACA  INTRODUCCIÓN Durante los últimos 70 años se ha asistido a diferentes modelos fisiopatológicos de lo que es la insuficiencia cardíaca (IC). Entre 1950 y 1970, predominó el modelo cardiorrenal, que entendía que la IC era la combinación de un corazón incapaz de satisfacer las demandas metabólicas del organismo y de un riñón incapaz de desembarazarse de la sobrecarga hidrosalina. Este modelo coincidió con el uso de digoxina, que se suponía que aumentaba la fuerza de contracción del corazón y de diuréticos para auxiliar al riñón. La introducción del catéter de Swan-Ganz, en la década de 1970, y la popularización de los conceptos de precarga, poscarga, contractilidad, índices y fracciones, un modelo hemodinámico de la IC llevó a lo que se denomina modelo cardiocirculatorio, en el cual la IC era la combinación de contractilidad disminuida con incremento de las condiciones de carga. Bajo este modelo se siguieron empleando digoxina y diuréticos; se sumaron otros inotrópicos, intravenosos y orales, para aumentar la contractilidad, y vasodilatadores para mejorar las condiciones de carga, con el objetivo de disminuir la precarga y la poscarga. Este modelo predominó entre 1970 y 1985. Alrededor de 1985, se hizo evidente que no todos los vasodilatadores eran iguales, y que algunos de estos podían incluso aumentar la mortalidad en la IC o generar efectos deletéreos como prazosina, bloqueante alfa, mientras que otros vasodilatadores tenían cierta tendencia a mejorar el pronóstico. También, los inhibidores de la enzima convertidora, como captopril, aparecían asociados a una disminución de la mortalidad. Los inhibidores de la enzima convertidora eran antagonistas neurohormonales, y a partir de entonces se consolidó el tercer modelo que se ha denominado neurohormonal. Este modelo considera que la IC es una enfermedad sistémica en la que hay activación de sistemas que generan vasoconstricción, retención de sodio y agua y promueven hipertrofia, como el sistema nervioso simpático y el sistema renina-angiotensina-aldosterona. Bajo este modelo los antagonistas neurohormonales cobran un rol fundamental en el tratamiento de la IC, fundamentalmente de la IC con fracción de eyección deprimida. Muy recientemente se asistió al surgimiento de la dapagliflozina, un inhibidor de transporte de sodioglucosa-II, como una medicación que puede mejorar el pronóstico en el contexto de la IC con baja fracción de eyección. Al no ser un antagonista neurohormonal, este modelo comienza a demostrar que posiblemente no sea el último o el que termine dominando en la comprensión de la IC. OBJETIVOS La lectura de este material teórico le permitirá alcanzar los siguientes objetivos: Indicar los tres modelos bajo los cuales se comprende la fisiopatología de la insuficiencia cardíaca. Describir de forma exhaustiva el modelo neurohormonal. Señalar los sistemas que se activan desde la perspectiva de dicho modelo y los efectos que generan en el marco de la IC. CLASE 3 | INSUFICIENCIA CARDÍACA 1  MODELO NEUROHORMONAL A continuación, se verá cómo se comprende la génesis de la enfermedad, bajo este modelo neurohormonal. Se puede decir que la IC es una condición sistémica, no una enfermedad exclusivamente cardíaca, que se origina a partir de un daño miocárdico primario que genera disfunción ventricular. En Occidente la etiología más frecuente de IC es la coronaria. A partir de este daño miocárdico primario se genera disfunción: → Ventricular. → Sistólica. → Diastólica. Tanto la disfunción sistólica como la disfunción diastólica están presentes en todos los pacientes con IC. La disfunción diastólica es común a todos los que tienen fracción de eyección reducida y preservada. De hecho, si la diástole es verdadera y absolutamente normal, se puede dudar de que el paciente tenga, efectivamente, IC. La disfunción sistólica es mucho más marcada y evidente en los pacientes con baja fracción de eyección, pero en aquellos con fracción de eyección preservada ya existe disfunción sistólica en las fibras longitudinales (subendocárdicas), que son las más sensibles a la sobrecarga de presión y de volumen. Estas disfunciones ventricular, sistólica y diastólica generan caída del volumen/minuto y aumento de las presiones de lleno. Dicha caída se da ya en los pacientes con fracción de eyección reducida, pero también en los pacientes con fracción de eyección preservada, si bien en estos últimos es menos evidente. La caída del vol/min y el aumento de las presiones de lleno llevan entonces, por mecanismos reflejo, a una serie de mecanismos, inicialmente adaptativos, que tienden a preservar la homeostasis cardiocirculatoria. Esos mecanismos son: → Activación neurohormonal. → Remodelado cardiovascular. La activación neurohormonal se refiere a la activación del sistema nervioso simpático, del sistema renina- angiotensina-aldosterona y de la hormona antidiurética. Son sistemas que, como se ha dicho, generan vasoconstricción, retención de sodio y agua y promueven hipertrofia ventricular con el objetivo de mantener el volumen/minuto a menos en condiciones de reposo y mantener la capacidad del corazón para satisfacer las demandas metabólicas periféricas. Paralelamente a la activación de estos sistemas vasoconstrictores y que generan restricción de sodio y agua, se encuentra la activación de sistemas vasodilatadores diuréticos y natriuréticos, fundamentalmente los péptidos natriuréticos. CLASE 3 | INSUFICIENCIA CARDÍACA 2  En este contexto, se puede entender que la caída del volumen/minuto genera dicha activación de sistemas vasoconstrictores y, paralelamente, el aumento de las presiones de llenado al incrementar el estrés parietal hace crecer la liberación, por parte del ventrículo izquierdo, de los péptidos natriuréticos. Inicialmente, esta activación neurohormonal preserva la homeostasis, y en paralelo a la activación neurohormonal se dan fenómenos de remodelado cardiovascular. A mayor remodelado cardiovascular hay también mayor activación neurohormonal. Estos mecanismos (activación neurohormonal y remodelado), entendidos como mecanismos adaptativos, mantienen al paciente en una fase compensada de la enfermedad. El paciente está oligosintomático o puede estar incluso casi asintomático. Lo cierto es que, persistiendo en el tiempo, estos mecanismos que inicialmente eran adaptativos se transforman en mecanismos maladaptativos, esto es, que todo aquello que era beneficioso inicialmente termina siendo perjudicial. La vasoconstricción significa incremento de poscarga; la retención de sodio y agua lleva a un estado edematoso; la hipertrofia, que era inicialmente hipertrofia adecuada, se transforma en inadecuada con incremento del estrés parietal, y el remodelado cardiovascular, inicialmente beneficioso, por ejemplo en lo que tiene que ver con cierto aumento de los volúmenes ventriculares para poder mantener en presencia de una fracción de eyección reducida el mismo volumen sistólico, termina también siendo patológico. El incremento de los volúmenes genera, a su vez, a la larga, mayor incremento del estrés parietal, un aumento, por tanto, de las condiciones de carga; el remodelado no se detiene cuando al organismo le conviene, sino que progresa y la dilatación y la hipertrofia progresiva de las paredes ventriculares llevan entonces a una mayor caída de la contractilidad y a mayor incremento de las condiciones de carga. El paciente, entonces, en virtud del mantenimiento en el tiempo de todos estos mecanismos, que de adaptativos pasaron a maladaptativos, pasa de una fase compensada a una etapa de progresión sintomática. Se torna cada vez más sintomático y librado a la evolución natural; finalmente el cuadro progresa hasta la muerte. Además, en el curso de la patología aparecen, por un lado, fenómenos de daño secundario, que tienen que ver con nuevos daños que sufre el miocardio más allá del daño miocárdico primario. Así, por ejemplo, puede ser que el paciente tenga IC porque tuvo un infarto, pero resulta que, además, aparece un fenómeno de hipertensión arterial mal controlada o bien el paciente consume alcohol o drogas, o ha tenido una cardiopatía dilatada no isquémica, secundaria a una miocarditis. Estos daños secundarios contribuyen entonces a empeorar más la función ventricular. Se suman, además, fenómenos de estrés oxidativo, formación de radicales libres, activación de fenómenos inflamatorios, muerte celular (tanto necrosis como muerte celular programada o apoptosis). Estos contribuyen a empeorar más la función miocárdica y, por ende, el pronóstico del paciente. CLASE 3 | INSUFICIENCIA CARDÍACA 3  Los fenómenos de inflamación y de estrés oxidativo no están presentes solamente al final de la evolución del paciente, en la etapa más avanzada de la IC, sino que muchas veces son los que preceden al daño miocárdico primario. Por ejemplo, en los pacientes con síndrome metabólico existe la activación de fenómenos oxidativos e inflamatorios, que contribuyen a crear las condiciones para que se genere disfunción ventricular. El modelo neurohormonal, entonces, permite comprender que todo aquello que antagonice la activación neurohormonal (betabloqueantes, inhibidores de la enzima, antialdosterónicos, etc.) será medicación beneficiosa para el paciente con IC y, por el contrario, todo aquello que genera mayor activación neurohormonal será perjudicial. Vale la pena recordar, sin embargo, que en general toda la evidencia sobre el valor de los antagonistas neurohormonales tiene que ver con los pacientes que tienen fracción de eyección reducida, o lo que se denomina también la fracción de eyección en el rango medio. Es decir, que el efecto beneficioso de los antagonistas neurohormonales se extiende hasta una fracción de eyección del 50-55% y no más allá. La activación neurohormonal es responsable de una serie de fenómenos adaptativos, ya que la retención de sodio y agua inicialmente, por fenómeno de Sterling, sirve para poner a la fibra miocárdica en un mejor punto de la relación entre longitud de la fibra y capacidad de contracción. La vasoconstricción mantiene la perfusión de la periferia, renal, cerebral y esplácnica porque el estímulo inotrópico genera un aumento de la contractilidad y la hipertrofia, inicialmente, permite mantener el estrés parietal en condiciones normales. En el paciente con IC, con la caída de la contractilidad y el aumento de volúmenes se produce un incremento del estrés parietal y, al generarse hipertrofia, el estrés tiende a normalizarse. El estrés parietal por fórmula es igual a la presión por radio sobre 2 espesores. De esta manera, si el paciente tiene sobrecarga de presión o de volumen con incremento del radio, aumenta el numerador y el estrés parietal; sin embargo, dicho incremento tiende justamente a normalizar el estrés. Por eso, se dice que la activación neurohormonal inicialmente es un fenómeno adaptativo: mantiene la presión de perfusión de la periferia, incrementa la contractilidad y mantiene el volumen minuto. También el remodelado es inicialmente un fenómeno adaptativo. La dilatación ventricular permite que, con un volumen de fin de diástole mayor, a pesar de haber una fracción de eyección reducida, se mantenga el volumen sistólico. El problema es que al final, al pasar el tiempo, la retención hidrosalina se traduce en edema. Hay, por otra parte, en virtud de la activación neurohormonal, mayor riesgo de trastornos electrolíticos, de isquemia y de arritmia; la vasoconstricción significa incremento de poscarga y el deterioro de la contractilidad, y la hipertrofia, que era inicialmente adecuada, se transforma en hipertrofia inadecuada, aumenta la distancia entre los capilares y las mitocondrias y, de esa manera, se presenta un fenómeno de isquemia relativa más notable en el subendocardio. La respuesta inflamatoria, que inicialmente cumple también un rol beneficioso, sostenida en el tiempo, termina siendo perjudicial. Todos estos fenómenos de activación neurohormonal tienen que ver con mayor riesgo de necrosis y apoptosis y, por tanto, con pérdida de masa miocárdica. CLASE 3 | INSUFICIENCIA CARDÍACA 4  Sistema nervioso simpático Al hablar del sistema de vasoconstrictores, indudablemente el primero al que hay que hacer referencia es al sistema nervioso simpático, cuya activación precede a la fase clínica de la IC (figura 1). Figura 1. En una publicación de 1984 (Cohn et al.), se observa que, efectivamente, la noradrenalina plasmática como expresión de activación del sistema nervioso simpático era un fuerte marcador pronóstico en el contexto de la IC avanzada y que valores cada vez más elevados de la misma se asociaban a peor evolución. Desde que hay disfunción ventricular y hay caída del volumen/minuto, ya se produce la activación de dicho sistema. Hay en el organismo al menos tres tipos de receptores β simpáticos (algunos nombran un cuarto tipo) tres receptores α1 y tres receptores α2. ¿Cuál es el efecto de la activación de estos receptores? En el miocito y la fibra miocárdica, predominan los receptores β1. Representan el 75-80% de todos los receptores β. Hay, además, aproximadamente, un 15-20% de receptores β2 y un 3-5% de receptores β 3. El estímulo de los receptores β1 promueve los siguientes efectos: → Inotrópico positivo al favorecer la entrada de calcio al interior de la fibra miocárdica. → Lusitrópico positivo, dado que favorece la relajación ya que genera recaptación de calcio por el retículo sarcoplásmico. → Cronotrópico positivo y dromotrópico positivo, esto es, incremento de la frecuencia cardíaca y de la velocidad de conducción. Básicamente, el estímulo de los receptores β1, por un lado, genera entrada de calcio al interior de la fibra, ya que se genera fosforilación de los canales de calcio tipo L y eso los activa y favorece la entrada de calcio. Por otra parte, actuando sobre proteínas cinasas, enzimas que generan fosforilación de diferentes estructuras, se favorece la síntesis proteica y, en consecuencia, la hipertrofia. La activación de proteínas cinasas C, en cambio, lleva a generar apoptosis, esto es, muer te celular programada. CLASE 3 | INSUFICIENCIA CARDÍACA 5  Hay, además, receptores β2, cuyo estímulo es también inotrópico positivo, y receptores β 3 cuyo estímulo, por el contrario, genera aumento en la formación de óxido nítrico y, en consecuencia, relajación de la fibra miocárdica. Y hay, por otra parte, también, a nivel de dicha fibra, receptores α1, cuyo estímulo genera inotropismo positivo. En los fibroblastos se encuentra la presencia de receptores β2, tanto en los miocitos como en los fibroblastos, por lo que predomina la acción de la noradrenalina sobre la adrenalina. Aproximadamente, el 80% es noradrenalina y el 20% restante, adrenalina. En los fibroblastos, el incremento de la actividad sobre los receptores β2 favorece la proliferación del tejido fibroso y la liberación por parte de estas células de sustancias paracrinas, hormonas y citocinas. A nivel del músculo liso vascular hay un neto predominio de los receptores β2 y α1. El estímulo de los receptores β2 promueve relajación de la fibra muscular lisa y, por tanto, la vasodilatación, mientras que, por el contrario, el estímulo de los receptores α1 genera vasoconstricción, contracción de la fibra muscular lisa. Por último, en las células endoteliales existe un predominio de los receptores β2; el estímulo de estos receptores por parte de las catecolaminas circulantes (80% noradrenalina, 20% adrenalina) tiene que ver con generar fenómenos de vasodilatación. → Miocardio: el 80% noradrenalina y el 20% adrenalina; en médula adrenal el 80% adrenalina y el 20% noradrenalina. → β1: 70-80% de losβ cardíacos. Sendero adrenérgico. Estímulo inotrópico por entrada de calcio (canal L y rianodina); lusotrópico (por SERCA 2) y cronotrópico. → β2: 15-20% de los cardíacos. Estímulo inotrópico, pero menos afinidad por noradrenalina. Fibroblastos, fibrosis. En vasos, vasodilatación. → β 3: 3% inotrópico negativo por liberación de NA. → α1: en miocardio inotrópico positivo, hipertrofia y protección de muerte. En vasos, vasoconstricción. → α2: presinápticos, inhiben vía G inhibitoria, liberación de adrenalina y noradrenalina. → BARkinasas y β arrestinas, involucradas en down regulation y desacople (por estimular la proteína G inhibitoria). Las arrestinas pueden, además, reclutar fosfodiesterasas que degradan los segundos mensajeros. Funcionamiento Las catecolaminas circulantes interactúan con los receptores β en la fibra miocárdica. Entre el agonista y el receptor, a su vez, interactúa con una proteína, la proteína G, que en su versión estimulante y combinada con el agonista y con el receptor, actúa sobre una enzima que se denomina adenil ciclasa. La unión agonista-receptor- proteína G estimulante activa la adenil ciclasa y la misma a partir del trifosfato de adenosina (ATP) forma adenosina monofosfato-3',5' (AMP) cíclico, al que se conoce como segundo mensajero. El AMP cíclico activa enzimas denominadas proteínas cinasas, que a su vez fosforilan diversas estructuras. La proteína cinasa A, por ejemplo, al activarse fosforila canales de calcio tipo L y favorece la entrada de calcio al interior de la fibra miocárdica, y fosforila en fosfolambán, que actúa sobre el retículo sarcoplásmico, sobre la ATP- asa del retículo sarcoplásmico, favoreciendo la recaptación de calcio por el mismo. CLASE 3 | INSUFICIENCIA CARDÍACA 6  De esta manera, la proteína cinasa tiene que ver con el estímulo de la contractilidad al favorecer la entrada de calcio al interior de la fibra y con favorecer también la relajación de la fibra miocárdica al activar el fosfolambán. También está vinculada con los fenómenos de cronotropismo y dromotropismo positivo. Otra proteína cinasa es la C y, al ser activada, promueve hipertrofia, necrosis y apoptosis. El AMP cíclico, este segundo mensajero, es degradado por acción de distintas fosfodiesterasas, de manera que se asiste a lo que se llama el sendero adrenérgico: agonista, receptor, proteína G, adenil ciclasa, AMP cíclico, proteínas cinasas. De esta forma, se transmite la señal adrenérgica desde el receptor hasta el efector final. Cuando aumenta el tono simpático, también lo hace la formación de AMP cíclico, pero resulta que, por otra parte, se produce también la activación de otras estructuras que lo que van a hacer es tender a disminuir la eficiencia en la transmisión de la señal. El tono simpático exagerado promueve la formación de las llamadas cinasas de los receptores β y estas cinasas fosforilan a los receptores β, que generan su propia internalización, con lo cual disminuye el número de receptores β expuestos en la superficie de la fibra miocárdica. El resultado es un mecanismo de betabloqueo «endógeno». Al disminuir el número de receptores, se genera un fenómeno de down regulation, por lo que habrá menos receptores para ser estimulados por las catecolaminas. Por otra parte, la activación del sistema nervioso simpático de forma exagerada promueve que la proteína G estimulante derive a una forma inhibitoria y la proteína G inhibitoria disminuye la eficiencia en la transmisión de la señal, por lo que se genera lo que se denomina «desacople del sendero adrenérgico». Al predominar la proteína G en su forma inhibitoria, lógicamente hay disminución en la formación del AMP cíclico por otro mecanismo más allá de la down regulation. Resulta que, además el aumento del tono simpático, favorece la activación de las arrestinas, que disminuyen la proteína G estimulante y aumentan la proteína G inhibitoria. Por esto y por otros mecanismos, se genera desacople. De esta manera, el incremento del tono simpático puede inicialmente traducirse en un aumento de la frecuencia cardíaca y del inotropismo, pero, finalmente, aparecen mecanismos que tienden a desactivar ese efecto exagerado de la activación simpática. Las arrestinas no solamente generan mayor activación de la proteína G inhibitoria, sino que también son capaces de reclutar diferentes fosfodiesterasas y, por tanto, de promover la degradación del AMP cíclico. Por estos mecanismos de fosforilación de los receptores, internalización de los mismos y desacoplo del sendero adrenérgico, finalmente el tono simpático exagerado termina generando un efecto, si se quiere, opuesto al inicialmente buscado. Esto es lo que explica por qué en pacientes con IC, a pesar del alto tono simpático, la fracción de eyección tiende a caer y la contractilidad acostumbra a deteriorarse y no a aumentar: por disminución en el número de receptores β1 y por desacople en el sendero adrenérgico. CLASE 3 | INSUFICIENCIA CARDÍACA 7  Efectos A nivel central, el cronotropismo positivo e inotropismo positivo tienden a aumentar el volumen minuto; como efecto perjudicial se mencionó la disminución del número de receptores β por fosforilación de los mismos, fenómeno de down regulation. Se produce desacople de receptores β y del sendero adrenérgico por aumento de la proteína G inhibitoria y por incremento en la acción de las arrestinas, además de disinergia, contracción, relajación, lo cual tiene que ver con que la inervación simpática no sea homogénea a lo largo de todas las fibras del ventrículo. La principal etiología de la IC es la isquémica, de manera que en el paciente con IC de etiología coronaria se observan zonas que están denervadas, o inervadas de forma normal. Esta diferencia en la densidad de la inervación simpática se traduce en diferente estímulo de contracción y relajación. Por tanto, ni la contracción ni la relajación son homogéneas, y este fenómeno de disinergia actúa contra la eficiencia mecánica. Hay una activación simpática más intensa en algunas zonas y mucho menos en otras, relacionada con la generación de circuitos de reentrada, zonas que conducen rápidamente el impulso eléctrico y otras que lo hacen más lentamente. Dicha diferencia en la velocidad de conducción en zonas adyacentes favorece justamente la aparición de circuitos de reentrada y, por tanto, de arritmia. El incremento del tono simpático genera activación de focos arritmogénicos y promueve la actividad eléctrica anormal y la arritmia ventricular. La activación del sistema nervioso simpático promueve isquemia, no solamente en el paciente coronario, sino también en el que no lo es, porque genera un aumento de la frecuencia cardíaca (FC) y un aumento de la contractilidad, lo cual se traduce en un incremento de la demanda miocárdica de O2. Po otra parte, al incrementar la FC, disminuye el tiempo de diástole, que es justamente el tiempo de llenado coronario, de manera que se reduce el aporte de O2 a la fibra miocárdica. Por este desequilibrio entre un incremento de la demanda y una disminución del aporte aparece isquemia, fundamentalmente al nivel del subendocardio, la zona más sensible a estas modificaciones. Esto puede darse incluso en pacientes con IC de etiología no isquémica. La activación del sistema nervioso simpático promueve hipertrofia. Por estímulo β1, aumenta el componente muscular y, por estímulo β2 al nivel de los fibroblastos se produce un incremento del tejido fibroso. A nivel periférico, la activación del sistema nervioso simpático promueve (al incrementar la FC, la contractilidad y la generación de vasoconstricción) un mantenimiento de la presión de perfusión. Por otra parte, esta vasoconstricción significa incremento de la poscarga y caída de la contractilidad; por estímulo β1 se promueve la activación del sistema renina-angiotensina, porque justamente el estímulo β1 promueve la liberación de renina en la mácula densa. CLASE 3 | INSUFICIENCIA CARDÍACA 8  En consecuencia, si bien inicialmente la activación del sistema nervioso simpático parece beneficiosa por efecto cronotrópico e inotrópico positivos y porque se mantiene la presión de perfusión de la periferia, con el tiempo, por todos los otros mecanismos mencionados, se produce disminución de la contractilidad, mayor riesgo de isquemia, de arritmia, hipertrofia inadecuada con aumento del estrés parietal y activación del sistema renina-angiotensina, todos fenómenos que terminan siendo perjudiciales. Paralelamente a este incremento de la actividad simpática, se da en el paciente con IC disminución del tono vagal, que se traduce en disminución de la variabilidad espontánea de la FC, de manera que esta se hace mucho más fija a lo largo de todo el día y esto tiene relación con mayor riesgo de arritmia (por eso, justamente, se produce una disminución del umbral fibrilatorio). De este desequilibrio entre simpático y parasimpático surge el mayor riesgo de arritmia ventricular maligna que tienen los pacientes con IC. Activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona Hay un sistema general o sistémico y sistemas locales. El sistema sistémico se relaciona con el incremento de la formación de renina a nivel de la mácula densa en respuesta a la caída de la presión de perfusión o a la llegada de sodio a la mácula densa, que frente a esta disminución de la llegada de sodio o de la presión de perfusión responde aumentando la producción de renina. La renina actúa sobre el angiotensinógeno, se forma angiotensina 1, que, por acción de la enzima convertidora de angiotensina, se transforma en angiotensina 2. La angiotensina 2 ejerce una serie de efectos en el sistema nervioso central, del corazón, de los vasos y del riñón. Al igual que en el caso del sistema nervioso simpático, la vasoconstricción y la retención de sodio y agua generan hipertrofia. Ahora bien, más allá del sistema general o sistémico, hay sistemas locales, esto es, que, a nivel del endotelio, de los vasos de diferentes estructuras, del miocardio, del pulmón, de las gónadas, etc., están presentes los componentes del sistema renina-angiotensina como para asegurar la formación de angiotensina 2 o de aldosterona más allá de la activación del sistema general o sistémico. ¿Cuáles son los efectos de la angiotensina 2? En el sistema nervioso central, promueve un incremento del tono simpático y disminución del tono vagal. Dicho aumento se relaciona con el incremento sostenido de la FC en condiciones de reposo, y el aumento del tono simpático con disminución del tono vagal se traduce en ese desequilibrio simpático vagal que lleva a un riesgo mayor de arritmias. La acción de la angiotensina 2 sobre el sistema nervioso central (SNC) promueve sed y, por último, genera disfunción de los barorreceptores carotideos, que son estructuras presentes en las carótidas que censan la presión intravascular. De esta manera, los barorreceptores, al censar un incremento de esa presión intravascular, suelen generar inhibición del tono simpático central. CLASE 3 | INSUFICIENCIA CARDÍACA 9  Cuando, por el contrario, la presión intravascular cae, los barorreceptores dejan de inhibir el tono simpático central y se produce, por tanto, un incremento de este. En el contexto de la IC los barorreceptores carotídeos disfuncionan, es decir, funcionan como si efectivamente todo el tiempo hubiese disminución del volumen y de la presión intravascular, lo cual se traduce en un incremento del tono simpático central. Esto explica la taquicardia persistente que tienen los pacientes con IC. En el corazón, la angiotensina 2 promueve el incremento del componente muscular, y tiene que ver, por tanto, con el fenómeno de remodelado; ejerce un efecto arritmogénico y genera vasoconstricción coronaria, con lo cual promueve la isquemia. En los vasos, se produce hipertrofia de la media, proliferación de la íntima y vasoconstricción. En el riñón hay vasoconstricción, fundamentalmente de la arteria aferente, aumento de la fracción de filtración y un fenómeno de retención de sodio en el tubo contorneado proximal. De acuerdo con los mecanismos mencionados, la angiotensina 2, al igual que la noradrenalina, puede inicialmente tener un efecto adaptativo al generar incremento del volumen minuto y mantener la presión de perfusión, pero a la larga, termina perjudicando al paciente. La activación del sistema renina-angiotensina termina siendo un fenómeno maladaptativo. Los sistemas locales están activos aun cuando el sistema general o sistémico está inactivo, y esto es lo que explica por qué en los pacientes con IC se dan inhibidores de la enzima convertidora incluso cuando los pacientes estén en una etapa presintomática o en una etapa de disfunción ventricular izquierda asintomática. Si se deja librado al paciente a la evolución natural, aun cuando no haya activación del sistema general o sistémico, la activación de sistemas locales terminará generando todos los efectos deletéreos explicados. Esta es la justificación para el empleo de inhibidores de la enzima convertidora incluso en pacientes sin activación del sistema renina- angiotensina general o sistémico. A medida que progresa la gravedad de la IC, el sistema general o sistémico estará cada vez más activo. La renina es liberada por las células yuxtaglomerulares en respuesta a la caída de la presión de perfusión, la caída de la llegada de sodio a la mácula densa en tubo contorneado distal, el aumento del tono simpático por efecto β1 o cambios en los péptidos natriuréticos. Formación de aldosterona La etapa final de la activación de este sistema es la formación de aldosterona. Esta es producida por la corteza suprarrenal. CLASE 3 | INSUFICIENCIA CARDÍACA 10  Los efectos de la aldosterona son: → Retención de sodio: promueve edema. → Pérdida de potasio y magnesio: esto favorece la aparición de arritmia. → Al igual que la angiotensina 2, genera disminución de los barorreceptores carotídeos, razón por la cual aumenta el tono simpático y se favorece la aparición de arritmia ventricular. → Es un fuerte estimulante de la proliferación del tejido fibroso, del colágeno y, por tanto, tiene que ver con el remodelado cardíaco y vascular y promueve un estado de resistencia a la insulina. → Disfunción endotelial. La aldosterona debe ser vista como un potente inductor de fenómenos inflamatorios. Un fenómeno al que es necesario referirse es al de escape de aldosterona. En condiciones normales, la renina actúa sobre el angiotensinógeno, formándose angiotensina 1, enzima convertidora y angiotensina 2. Esta última promueve la liberación de aldosterona. Ahora bien, cuando se dan inhibidores de la enzima convertidora, disminuye la formación de angiotensina 2 y, por tanto, inicialmente los inhibidores de la enzima convertidora promueven una disminución de la formación de aldosterona. Esa acción sostenida del inhibidor genera disminución de la angiotensina 2, por mecanismo de feedback, aumento de la producción de renina y de la formación de angiotensina 1, y, finalmente, la acción del inhibidor es sobrepasada. El aumento de la angiotensina 1 vuelve a incrementar la angiotensina 2 y la producción de aldosterona. Este es un fenómeno conocido como escape de aldosterona, que significa que los inhibidores de la enzima convertidora pueden inicialmente disminuir la formación de aldosterona, pero finalmente este efecto es sobrepasado por el incremento de la formación de renina. Para explicar el escape de aldosterona, existen otros fenómenos más. En el paciente con IC está activado el eje córtico suprarrenal y, por tanto, se encuentra un aumento en la producción de la hormona adrenocorticotropa (ACTH), que promueve o estimula la formación de aldosterona en la corteza suprarrenal. Por otra parte, resulta que en los pacientes con IC suele haber un incremento ligero de los niveles de potasio por disfunción renal y porque los betabloqueantes y los inhibidores de la enzima convertidora generan aumento del potasio; esto promueve también la liberación de aldosterona. En conclusión, hay tres razones que explican el escape de aldosterona: → Escape de angiotensina, cuando se lleva cierto tiempo indicando inhibidores de la enzima convertidora. → Aumento de potasio. → Activación de la ACTH. Este escape de aldosterona explica por qué son útiles los antialdosterónicos en el tratamiento de la IC con baja fracción de eyección, justamente porque hacen frente a dicho escape. CLASE 3 | INSUFICIENCIA CARDÍACA 11  ACTIVACIÓN DE OTROS SISTEMAS VASOCONSTRICTORES En el contexto de la IC hay activación de otros sistemas vasoconstrictores. La hormona antidiurética se produce en la posterohipófisis y actúa sobre receptores β1 y β2. Sobre los receptores β1 genera vasocontricción y sobre los β2, retención de agua libre. Ambos fenómenos tienen que ver con la progresión de la IC. La endotelina es otro vasoconstrictor cuya formación aumenta en la IC, sobre todo en el circuito pulmonar, donde está muy vinculada al desarrollo de hipertensión pulmonar. ACTIVACIÓN DE SISTEMAS VASODILATADORES Frente a la activación de los sistemas vasoconstrictores, existe también la activación de sistemas vasodilatadores que tienden a contraponerse a los primeros para mantener la homeostasis cardiocirculatoria. Entre estos sistemas el fundamental es, sin duda, el que tiene que ver con los péptidos natriuréticos. Frente a la sobrecarga de presión, la sobrecarga de volumen, la isquemia o la activación de todos estos sistemas vasoconstrictores, se produce un incremento del estrés parietal, y este es el principal estímulo para que el ventrículo izquierdo produzca péptido natriurético tipo B (BNP). El BNP tiene un antecesor, que es el pre-proBNP, de 134 aminoácidos; el mismo es clivado y se forma proBNP, de 108 aminoácidos, que a su vez es clivado en BNP y propéptido natriurético cerebral N-terminal (NT-proBNP). El BNP tiene 32 aminoácidos y el NT-proBNP, 76. El compuesto biológicamente activo es el BNP. El NT-proBNP es inactivo, pero más estable y, por tanto, más útil para realizar mediciones. Los efectos fundamentales del BNP son incrementar el monofosfato de glucosa (GMP) cíclico y favorecer, de esta manera, la relajación de la fibra del músculo liso, promoviendo, por tanto, la vasodilatación. El BNP genera diuresis, natriuresis, es antihipertrófico y es el principal antagonista endógeno del sistema renina- angiotensina. Cuando hay mayor activación de este sistema, se produce mayor liberación de BNP, y esto es lo que explica por qué el BNP, a pesar de tener efectos potencialmente beneficiosos (es diurético, natriurético, antihipertrófico), se asocia a peor evolución cuando está elevado. Es un factor asociado a peor evolución simplemente porque su elevación está reflejando la mayor activación del sistema renina-angiotensina. Cuando se produce disminución de la activación neurohormonal, disminución de la activación del sistema renina-angiotensina, simultáneamente caen los niveles de BNP. CLASE 3 | INSUFICIENCIA CARDÍACA 12  PÉPTIDOS NATRIURÉTICOS Los péptidos natriuréticos actúan sobre receptores. Al actuar sobre el receptor A, produce un aumento del GMP cíclico y lipólisis; mientras que el receptor C, presente sobre todo en el tejido adiposo, tiene que ver con el aclaramiento del BNP. Existe una enzima, la neprilisina o endopeptidasa neutra, que ha cobrado importancia en los últimos años, justamente porque un inhibidor de la neprilisina, el «sacubitril», combinado con valsartán, un antagonista de la angiotensina 2, ha demostrado mejorar el pronóstico en pacientes con IC y baja fracción de eyección. La neprilisina es una enzima que degrada tanto péptidos vasodilatadores como vasoconstrictores. Así, por ejemplo, genera degradación de los péptidos natriuréticos, pero al mismo tiempo degrada la angiotensina 2. En la década de 1990, se creyó que inhibir la neprilisina debía ser beneficioso porque de esa manera se inhibía la degradación de los péptidos natriuréticos, que aumentaban y mantenían su efecto beneficioso en el contexto de la IC. Pero, en realidad, eso no era así: inhibir a la neprilisina no mejoró el pronóstico de los pacientes. Esto tuvo que ver con que la neprilisina también degrada la angiotensina 2, por lo que su inhibición generaba un incremento tanto de los péptidos natriuréticos como de la angiotensina 2, de ahí que el efecto sobre la sobrevida fuese neutro. Cuando al inhibidor de la neprilicina, en este caso sacubitril, se le adiciona un antagonista de la angiotensina 2, como valsartán, entonces sí se consigue un efecto beneficioso sobre el pronóstico de los pacientes. Resumen Por un lado, se encuentra la activación de sistemas vasoconstrictores, entre ellos el sistema renina-angiotensina (angiotensina 2), y, por otro lado, la activación de sistemas vasodilatadores, los péptidos natriuréticos. La angiotensina 2 actúa sobre receptores AT1 y AT2. Los efectos que se han mencionado de vasoconstricción, incremento del tono simpático, aumento de la aldosterona, hipertrofia y una disminución de la natriuresis y de la diuresis, son efectos que tienen que ver con la acción de la angiotensina 2 sobre los receptores AT1. Se oponen a la acción de la angiotensina 2 los péptidos natriuréticos que, como se ha dicho, generan sus efectos beneficiosos al actuar sobre el receptor A. De esta manera, se favorece la acción de la guanilatoclasa y se forma GMP cíclico. El aumento en los niveles de GMP cíclico tiene efectos beneficiosos en el contexto de la IC: vasodilatación, diuresis, natriuresis, un efecto antialdosterónico, disminución del remodelado, con disminución de la fibrosis y del componente muscular de la hipertrofia. ¿Qué es lo que hace entonces un fármaco que inhiba la neprilicina y bloquee al receptor AT1? Al inhibir la neprilicina impide la degradación de los péptidos natriuréticos y, al bloquear al receptor AT1, impide que este incremento de angiotensina 2, que podría darse también por bloquear la neprilicina, se traduzca en un aumento de la acción de la angiotesina 2 sobre los receptores. De manera, entonces, que se combina el efecto beneficioso de bloquear la degradación de los péptidos natriuréticos con el efecto beneficioso de bloquear la angiotensina en el receptor. CLASE 3 | INSUFICIENCIA CARDÍACA 13  Este es el mecanismo de acción del sacubitril-valsartán que se verá con detalle en lo que tiene que ver con sus efectos clínicos al discutir el tratamiento de la IC con fracción de eyección deprimida. En resumen, entonces, a partir de la fisiopatología se puede entender el efecto beneficioso de los betabloqueantes, vasodilatadores, diuréticos, inhibidores y antagonistas del sistema renina-angiotensina y del sacubitril-valsartán, que es un fármaco de acción dual: inhibe la neprilicina y bloquea los receptores de angiotensina. El efecto final de la utilización de todos estos fármacos será actuar sobre los sistemas vasoconstrictores, retenedores de sodio y agua y promotores de la hipertrofia, disminuyendo sus efectos y favoreciendo los efectos beneficiosos de los péptidos natriuréticos en lo que tiene que ver con la acción opositora al sistema renina- angiotensina con el efecto diurético y natriurético, con la disminución de la presión arterial y del tono simpático, etc. FENÓMENOS INFLAMATORIOS Más allá de la activación neurohormonal, hay otros fenómenos en los pacientes con IC, entre ellos, la activación de fenómenos inflamatorios, que está presente en todo el espectro de la IC, desde los pacientes menos sintomáticos hasta los más sintomáticos. Las fuentes de activación de fenómenos inflamatorios son diversas. Así, por ejemplo, se encuentra la elevación de las citocinas, producidas en los fibroblastos, los glóbulos blancos, el endotelio y la fibra miocárdica. La activación inflamatoria tiene repercusión funcional y pronóstica. Los fenómenos inflamatorios se refieren a la elevación del factor de necrosis tumoral, que genera inotropismo negativo, disfunción endotelial y promueve apoptosis; la interleucina 6 tiene algunos efectos antiinflamatorios y otros proinflamatorios. Cuando se mide la proteína C reactiva (PCR), se está teniendo entonces en consideración lo que es la activación de la interleucina 6, ya que la PCR es producida en el hígado por estímulo de la interleucina 6. Esta no solo genera la formación de PCR, sino que, además, genera la promoción de la formación de moléculas de adhesión en el endotelio, favoreciendo entonces la incidencia de episodios isquémicos y, por otra parte, tiene un efecto inotrópico negativo. Otras sustancias que tienen que ver con la activación inflamatoria son, por ejemplo, la proteína quimioatrayente de monocitos-1 (MCP-1), que tiene un efecto proinflamatorio y aumenta el estrés oxidativo. CLASE 3 | INSUFICIENCIA CARDÍACA 14  Efectos En principio, ¿cuáles son los estímulos? Son variados, pero la hipoxia, la isquemia, la activación neurohormonal, el estrés mecánico son estímulos para la activación de la cascada de citocinas. También lo es la traslocación bacteriana, característica de la etapa más avanzada de la IC cuando hay una flora bacteriana sumamente numerosa en el intestino, y en condiciones de IC, por hipoperfusión de la pared intestinal, se produce aumento de su permeabilidad y paso de estos gérmenes gramnegativos a la circulación, donde estimulan la producción de citocinas que es inflamatoria en el contexto de la IC. ¿Cuáles son los efectos de esta activación inflamatoria? Esta mayor síntesis de citocinas se traduce en un aumento en la formación de las moléculas de adhesión y de radicales libres que generan un incremento de fenómenos oxidativos, daño de membrana y de diferentes organeras. Esto tiene que ver con la disfunción endotelial, disminución del GMP cíclico, formación justamente de peroxinitritos, disminución de la capacidad de vasodilatación periférica y, a partir de la disfunción endotelial, con disminución del óxido nítrico, disminución de la capacidad de relajación de la fibra miocárdica. Hay, además, en virtud de la activación de estos fenómenos inflamatorios, predominio claro de fenómenos catabólicos con miopatía esquelética en virtud de la disfunción endotelial y aumento de resistencia en insulina, que favorece la aparición de diabetes. La activación de la inflamación lleva también al desmanejo del calcio en la fibra miocárdica con alteración de las funciones sistólica y diastólica; se relaciona con el desacople de los receptores; genera disfunción mitocondrial, con alteración de la fosforilación oxidativa y disminución de la producción de ATP, aumenta la formación de metaloproteinasas y la activación de las metaloproteinasas. También aumenta la producción de la PCR, que causa fenómenos de necrosis y apoptosis. La activación inflamatoria contribuye a explicar muchos de los fenómenos característicos de la IC, sobre todo en las formas más avanzadas. El problema básico es que, desde el punto de vista fisiopatológico, esta interpretación o esta activación de fenómenos inflamatorios resulta muy atractiva. Sin embargo, en la práctica no se ha evidenciado hasta el momento qué agentes antiinflamatorios pueden disminuir la progresión de la IC o su mortalidad. Justamente esto es lo que diferencia la hipótesis inflamatoria de la hipótesis neurohormonal. El mecanismo de activación neurohormonal está confirmado en su importancia por el hecho de que los antagonistas neurohormonales mejoran el pronóstico. No sucede lo mismo con la inflamación, que es una explicación muy atractiva de muchas de las cosas que suceden en la IC, y tiene confirmación en modelos de laboratorio, pero el problema es que hasta el momento no se ha podido evidenciar desde el punto de vista terapéutico una confirmación de la importancia que la inflamación tenga en el pronóstico de los pacientes con IC. CLASE 3 | INSUFICIENCIA CARDÍACA 15  REMODELADO Más allá de la activación neurohormonal y de la inflamación, tiene un rol fundamental el remodelado; este se piensa en términos macroscópicos. Se dice que un ventrículo está remodelado cuando cambió su forma y sus volúmenes. Así, por ejemplo, en el contexto del infarto anterior, la zona del infarto se expande y el resto del ventrículo se remodela, se dilata. El remodelado, en principio y desde un punto de vista teleológico, puede ser considerado un fenómeno favorable. Frente a un ventrículo en el que se produce caída de la fracción de eyección, el incremento del volumen de fin de diástole permite, como se ha dicho, mantener el mismo volumen sistólico. Sin embargo, es necesario tener en cuenta que el remodelado va mucho más allá de un cambio de estructura o forma del ventrículo, que de elíptico tiende a ser cada vez más esférico. Se relaciona con cambios en la estructura y en la función vinculados a modificación de la expresión genética. El remodelado se vincula con modificaciones en las proteínas contráctiles, enzimas y canales iónicos que favorecen que se mantenga la contracción, pero con menor consumo de energía. Desde un punto de vista de la anatomía patológica, tiene que ver con el aumento del componente muscular, hipertrofia y del componente colágeno, con la fibrosis, porque justamente esta alteración de la matriz colágena y el aumento del componente muscular es lo que permite la hipertrofia, la dilatación y el remodelado concéntrico o excéntrico del ventrículo; es el cambio en el componente muscular o el componente fibroso el que permite que el ventrículo cambie su forma. La hipertrofia, la fibrosis, la formación de nuevos vasos, la angiogénesis, etc. van acompañadas por fenómenos de necrosis, apoptosis y autofagia, sobre todo a medida que la IC lleva más tiempo o es más grave. La necrosis es la muerte catastrófica de la célula, con daño en membrana; la apoptosis es un fenómeno de muerte celular programado, normal en la vida de todos los días. La apoptosis explica por qué se recambia el epitelio intestinal y tiene que ver con la desaparición del timo. En el contexto de la IC, este fenómeno de apoptosis es muy exagerado, de manera que lleva a una disminución de la masa miocárdica. También en el contexto de la IC están más activados los fenómenos de autofagia. La fibra miocárdica vive en el 70% de la oxidación de ácidos grasos y en un 30% de la oxidación de la glucosa. Esta última es más conveniente en términos de consumo de energía porque, justamente, puede producir energía con menor consumo de O2. Se produce el 10-15% más de ATP con la misma cantidad de O2. El corazón diariamente genera un recambio de hasta 30 kg de ATP, relacionado con la oxidación de ácidos grasos y oxidación de glucosas. CLASE 3 | INSUFICIENCIA CARDÍACA 16  En el contexto de la IC, se produce un incremento de la resistencia a la insulina y una disminución de la entrada de glucosa al interior de la fibra. Por tanto, la glucosa, que es una fuente más conveniente de producción de energía, ve disminuida su entrada al interior de la fibra miocárdica. Por el contrario, aumenta la entrada de ácidos grasos, pero estos son oxidados ahora en forma parcial. De hecho, el incremento de los ácidos grasos genera una disminución aún mayor de la entrada de glucosa y, finalmente, ni siquiera los ácidos grasos pueden ser adecuadamente oxidados. De esta manera, hay disminución de la oxidación de ácidos grasos, disminución de la oxidación de glucosa y, por tanto, disminución de la producción de ATP. La fibra miocárdica funciona entonces en un estado de baja generación de energía y la IC remeda en el interior de la fibra miocárdica un estado de disminución de nutrientes que favorece la activación de la autofagia y que consiste, justamente, en la degradación de todas las organelas que están dañadas por los ácidos grasos que no han sido adecuadamente oxidados. La autofagia tiene que ver, entonces, con preservar aun en el contexto de la IC la salud de la fibra miocárdica al eliminar todas aquellas organelas que ya no cumplen adecuadamente su función. El fenómeno de disminución de la entrada de glucosa al interior de la fibra y una oxidación ineficiente de la glucosa recibe el nombre de remodelado metabólico. El remodelado metabólico termina siendo, a la larga, perjudicial, y lo mismo sucede con el remodelado eléctrico, también característico de la IC, sobre todo en las formas más avanzadas, con cambio en el potencial de membrana, alteraciones en la generación del potencial de acción y, por tanto, mayor prevalencia de fenómenos arrítmicos. Resumen Hay entonces una serie de estímulos que promueven, por un lado, necrosis, apoptosis y, en consecuencia, pérdida de cardiomiocitos; por otro lado, promueve, por incremento del estrés oxidativo y alteraciones metabólicas, hipertrofia ventricular, y, finalmente, alteraciones a nivel del tejido fibroso. Entonces, si bien la hipertrofia puede ser vista inicialmente como un fenómeno adaptativo y el remodelado con incremento del componente muscular y del componente fibroso puede ser considerado inicialmente un fenómeno adaptativo, a la larga estos fenómenos de remodelado terminan siendo perjudiciales. Los mecanismos mencionados de forma sinérgica generan, en principio, frente a la sobrecarga de presión o la sobrecarga de volumen, una hipertrofia compensada. Sin embargo, ya hay en realidad alteraciones en el manejo del calcio, tendencia a oxidar glucosa en lugar de ácidos grasos, la expresión de distintos genes fetales, fibrosis y aumento de la angiogénesis y de la autofagia. Por tanto, cuando las condiciones que llevaron a la hipertrofia compensada se mantienen en el tiempo, lo que inicialmente es adaptativo se transforma en maladaptativo, de manera que la hipertrofia se transforma en inadecuada. CLASE 3 | INSUFICIENCIA CARDÍACA 17  Hay dilatación ventricular, disfunción cardíaca, cambios electrofisiológicos, mayor activación de la necrosis y de la apoptosis, exceso de autofagia y depresión de energía, por lo cual se exacerban los fenómenos de IC. OTROS MECANISMOS INVOLUCRADOS Hay, por último, alteraciones en el manejo del calcio que generan disfunción sistólica y diastólica y alteración de la relación fuerza-frecuencia. ¿Cómo se produce el movimiento de calcio en el interior de la fibra miocárdica? En condiciones normales, el calcio entra a la fibra miocárdica a través de los canales L que están presentes en los túbulos T. Una vez dentro del citosol, el calcio se vincula con receptores de rianodina, presentes en el retículo sarcoplásmico; esta unión del calcio y los receptores de rianodina favorece la liberación del calcio acumulado en el interior del retículo sarcoplásmico. Aumenta entonces el contenido de calcio en el citosol. A esto se le conoce como «fenómeno de calcio induce calcio». El calcio del citoplasma se vincula con la troponina C, y al unirse con esta genera un cambio conformacional en el complejo actina miosina, lo que favorece el acortamiento del sarcómero y la contracción de la fibra. La diástole tiene que ver con la recaptación activa de calcio del citoplasma para que entre nuevamente al retículo sarcoplásmico. Esa receptación se da por acción de una ATPasa vinculada al retículo sarcoplásmico llamada SERCA 2. Está normalmente inhibida por una proteína llamada fosfolambán, pero cuando esta proteína es fosforilada deja de inhibir la SERCA 2 y, en consecuencia, se favorece la recaptación activa de calcio desde el citoplasma al interior del retículo, lo que genera la relajación de la fibra miocárdica. En el contexto de la IC, todos estos mecanismos están alterados: está disminuida la expresión de los canales L; están desregulados los túbulos T; están hiperfosforilados los receptores de reanodina, con lo cual se inactiva su acción. Por otra parte, se produce la hipofosforilzación del fosfolambán y, al mismo tiempo, resulta que está disminuida la expresión de la SERCA 2. De esta manera, todos estos mecanismos explican el desmanejo de calcio y la alteración sistólica y diastólica que se da en el contexto de la IC. La alteración de la relación fuerza-frecuencia justamente tiene que ver con que, en condiciones normales, cuando se genera un aumento en la frecuencia de estímulo de la fibra miocárdica, este mecanismo de movimiento del calcio está activado y, por tanto, la contractilidad de la fibra aumenta. En condiciones normales, al aumentar la frecuencia de estimulación se incrementa la contractilidad. En el contexto de la IC, resulta que, en realidad, al aumentar la frecuencia de estimulación se hace más notable el desmanejo del calcio: el calcio no es adecuadamente manejado a nivel del citosol ni es recaptado adecuadamente por el retículo sarcoplásmico. Por tanto, un incremento de la frecuencia cardíaca no se traduce en aumento de contractilidad, sino, por el contrario, en disminución de la misma. CLASE 3 | INSUFICIENCIA CARDÍACA 18  CONCLUSIONES A lo largo de esta clase se ha visto de qué manera actúa la activación neurohormonal, los fenómenos inflamatorios, el remodelado, el incremento del estrés oxidativo y el desmanejo de calcio. Sin embargo, se debe recordar que la fisiopatología de la IC va mucho más allá de lo que sucede a nivel miocárdico. La IC es una enfermedad sistémica, de manera que otros mecanismos vinculados con la progresión y la muerte, y con el deterioro del paciente con IC, son por ejemplo la anemia, la disfunción renal y la exacerbación de fenómenos catabólicos. BIBLIOGRAFÍA Bhatt AS, Ambrosy AP, Velazquez EJ. Adverse Remodeling and Reverse Remodeling After Myocardial Infarction. Curr Cardiol Rep. 2017;19(8):71. Briasoulis A, Androulakis E, Christophides T, Tousoulis D. The role of inflammation and cell death in the pathogenesis, progression and treatment of heart failure. Heart Fail Rev. 2016;21(2):169-76. Cannavo A, Bencivenga L, Liccardo D, Elia A, Marzano F, Gambino G, et al. Aldosterone and Mineralocorticoid Receptor System in Cardiovascular Physiology and Pathophysiology. Oxid Med Cell Longev. 2018;2018:1204598. Davlouros PA, Gkizas V, Vogiatzi C, Giannopoulos G, Alexopoulos D, Deftereos S. Calcium Homeostasis and Kinetics in Heart Failure. Med Chem. 2016;12(2):151-61. De Jong KA, Lopaschuk GD. 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