Luento 13-14 PDF

Syöpäsolun tunnuspiirteet Kirjasta kappale 17 (Syöpä) sivut 323-337 30.09.2024 SORATO luennot 13-14 Sanna Pasonen-Seppänen  Tavoitt...

Syöpäsolun tunnuspiirteet Kirjasta kappale 17 (Syöpä) sivut 323-337 30.09.2024 SORATO luennot 13-14 Sanna Pasonen-Seppänen  Tavoitteet L13-14 Ymmärrät mitkä tekijät voivat johtaa syöpäsolujen syntyyn Osaat vertailla syöpäsolujen ominaisuuksia normaalisoluihin verrattuna. Tunnistat syöpäsolujen tunnuspiirteet. Ymmärrät käsitteet syöpägeeni (proto- onkogeeni, onkogeeni), kasvunrajoitegeeni (tuumorisuppressorigeeni), invaasio, angiogeneesi, metastaasi Ymmärrät, että myös kasvaimen lähiympäristön solut (tumor microenvironment) vaikuttavat syövän syntyyn ja etenemiseen Suomen Syöpärekisteri https://syoparekisteri.fi/tilastot Kontrollitta kasvava solukko Pintoja rajaava kudos (esim. iho) = epiteelikudos, syövät, jotka ovat epiteelistä peräisin ovat karsinoomia. 90% syövistä on karsinoomia. Normaaleja soluja Kasvain, nopeasti kasvavia ympäristöön leviäviä, invasoivia, syöpäsoluja Syöpäsolut rikkovat tyvikalvon ja invasoituvat ympäröiviin kudokseen Tyvikalvo Yksittäiset syöpäsolut irtoavat emokasvaimesta ja lähtevät leviämään muihin kudoksiin  Syöpäsolu Normaali kasvu on geneettisten tekijöiden tarkkaa säätelyä, mutta joskus säätely pettää ja solut jatkavat hallitsemattomasti kasvuaan tuottaen kasvaimia Benigni – hyvänlaatuinen Maligni - pahanlaatuinen Rintasyöpä  Syöpäsolu Solumuutosten asteittainen kehittyminen syöväksi 1. Dysplasia (= kasvuhäiriö) 2. Karsinooma in situ (= paikallinen syöpä) 3. Maligni syöpä (= pahanlaatuinen syöpä) 4. Metastaasi (= etäpesäke) 1. 2. 3. Syöpäsolu Syöpäsolut voivat olla erittäin huonosti erilaistuneita vaikeuttaen niiden lähtökudoksen tunnistamista ja hoidon kohdentamista. Huonosti erilaistuneiden kasvainten ennuste on huonompi kuin hyvin erilaistuneiden. a. Paksusuolen tervettä epiteeliä b. Dysplastisia muutoksia c. Benigni kasvain d. Maligni, huonosti erilaistunut kasvain Syöpäsolun aktivoituminen Altistavat tekijät: -Ionisoiva säteily -Kemiallinen karsinogeeni -Virusinfektiot -Elämäntapaan liittyvät riskit (tulehdus, ravinto yms) Muutos DNA:ssa -Pistemutaatio -Deleetio -Geenien monistuminen -Kromosomien lukumäärän muutos à Proto-onkogeenien aktivoituminen à Kasvurajoitegeenien (p53, pRB) inaktivoituminen à Telomeraasien aktivoituminen * Malignisuuteen vaaditaan useita muutoksia * Mitä runsaampia muutoksia, sitä huonompi ennuste  Virukset ja syöpä -monet virukset altistavat syöpämuutoksille - esim. hepatiitti (maksasyöpä), Epstein-Barr (lymfooma), papillooma (kohdunkaulan syöpä) ja HIV (useat syövät) -vaikka virusten tiedetään aiheuttavan syöpää, virusten ja syövän välinen yhteys on voitu osoittaa vain pienessä osassa ihmisen syöpäsairauksia -virusinfektio lisää riskiä sairastua syöpään, mutta ei välttämättä johda sairauden syntyyn Kaposin sarkooma Irtosolunäyte kohdunkaulan epiteelistä (papa –näyte) Normaali Dysplasia Karsinooma  Syöpäsolun ominaisuudet Miten syöpäsolut eroavat normaaleista soluista?  SYÖPÄSOLUN TYYPPIOMINAISUUDET THE HALLMARKS OF CANCER Hanahan and Weinberg, Cell 2000 Hanahan and Weinberg, Cell 2011 https://www.cell.com/action/showPdf?pii=S0092-8674%2811%2900127-9 SYÖPÄSOLUN TYYPPIOMINAISUUDET Riippumattomuus kasvua lisäävistä tekijöistä Kyky väistää kasvua estäviä tekijöitä Kyky vastustaa apoptoosia eli ohjelmoitunutta solukuolemaa Kyky jakautua rajattomasti Kyky kasvattaa uusia verisuonia Kyky muuttaa solujen aineenvaihduntaa Geneettinen epävakaus Kyky vastustaa immuunipuolustusta Kyky edistää ja ylläpitää inflammaatiota Kyky tunkeutua kudokseen ja muodostaa etäpesäkkeitä  Tiheysinhibitio Normaalisolut Normaalit solut kasvavat solu- viljelymaljalla yhdessä kerrok- sessa, (monolayer). Solujen jakaantuminen loppuu, kun maljan reunat tulevat vastaan = tiheysinhibitio Syöpäsolut kasvavat rajoituk- setta kasoittain, eivätkä kaipaa kasvualustan tukea (anchorage- independent growth). Eli syöpäsolut ovat riippumattomia kasvua säätelevistä tekijöistä Syöpäsolut Syöpägeenit ja kasvurajoitegeenit – Mikä tekee solusta syöpäsolun? Syöpägeeni aktivoituu – kaasu hirttää päälle Kasvurajoitegeeni inaktivoituu – jarrut pettävät Proto-onkogeenit (esi-syöpägeeni) Tuotettujen proteiinien vaikutus on solukasvua edistävä Ilmenevät syövässä ylimäärin (geenimonistumat) tai mutatoituvat syövässä konstitutiivisesti aktiiviseksi onkogeeneiksi (=syöpägeeni) Geenituotteet: - stimuloivat solukasvua (solusykliä) - kasvutekijät (FGF) - kasvutekijäreseptorit (PDGFR) - signaalinvälitys (MEK, BRAS) - transkriptiotekijä (c-jun) - apoptoosin estäjä (bcl-2) HER2 (EGFR2, ErbB2) ja rintasyöpä Immunohistokemia (IHC) HER2 = Human Epidermal growth factor Receptor 2 Rintasyövistä noin 15% on HER2 –positiivisia, eli näissä syöpäsoluissa on HER2 geenin monistuma  HER2 HER R 2 EGF HER 2 HER2 kuuluu epidermaaliseen kasvutekijäreseptoriperheeseen (human epidermal growth factor) (HER1-4) Ligandin kiinnittyessä, reseptorit dimerisoituvat ja solunsisäinen signalointiketju käynnistyy HER2 voi dimerisoitua itsensä tai muiden HER –perheen reseptoreiden kanssa (homo- ja heterodimeerit) HER2:lle ei tunneta ligandia Jos HER2 on monistuneena à HER2 yli-ilmentyminen à lisääntynyt HER2:n aikaansaama signalointi à. Lisääntynyt solujen jakaantuminen, invaasio, EMT HER2 TÄSMÄLÄÄKE TRASTUTSUMABI (Herceptin), monoklonaalinen HER2 vasta-aine Hart et al. 2020, Oncotarget HER2 ja rintasyöpä Fluorescence in-situ hybridization (FISH). Vihreä: Kromosomi 17 Punainen: HER2 geeni  BRAF mutaatio melanoomassa à konstitutiivisesti aktiivinen MEK signaloiti Biokemia ja solubiologia 2019, sivu 336  p53, kasvunrajoitegeeni Ehkäisee solujen ei-toivottua jakautumista, solusyklin säätelijä Yleisimmin mutatoitunut geeni syövässä: osallinen joka toisessa syövässä (liian vähän p53-proteiinia) p53:n toiminta perustuu sen kykyyn tunnistaa vaurioitunutta DNA:ta, ja se voi vastata tilanteeseen useilla tavoilla: 1) Aktivoi p21-proteiinin, joka estää solua siirtymästä solusyklin G1-vaiheesta S- vaiheeseen ja estää siten solun lisääntymisen 2) Aktivoi DNA:ta korjaavan GADD45-proteiinin 3) Jos solu on jo siirtynyt S-vaiheeseen, p53 käynnistää apoptoosin DNA-vaurio 1.Lisääntymisen esto Hapenpuute p53 2.Virheen korjaus Virusinfektio 3. Apoptoosi Myrkyt  Telomeerit - ihmiskromosomien telomeerit solujen ikää mittaavia “kelloja” - TTAGGGTTAGGGTTAG...toistuvia jaksoja kromosomien päissä Tehtävänä: 1) säädellä solujen vanhenemista; telomeerit lyhenevät jokaisessa solun jakaantumisessa ja kun kriittinen pituus saavutetaan, solu ei enää jakaannu 2) estää karsinogeneesiä estämällä solujen jakaantuminen määrättömästi  Telomeraasi Telomeraasientsyymi kasvattaa telomeerien pituutta Telomeraasiaktiivisuus on huomattava sikiönkehityksen aikana ja nopeasti uudistuvissa kudoksissa Telomeraasia esiintyy useissa syöpäsoluissa Þ rajaton jakautuminen Aktivaatio ei kuitenkaan yksinään aiheuta syöpää  Monivaiheinen karsinogeneesi, eli syövän synty - Yksittäinen mutaatio ei ole riittävä aiheuttamaan syöpää -Esimerkkinä familiaalinen adenomatoottinen polypoosi (FAP), joka APC –geenin (kasvunrajoitegeeni) mutaatiosta johtuva harvinainen oireyhtymä, jolle on tyypillistä satojen adenoomapolyyppien ilmaantuminen paksusuolen alueelle. 1. - Ensin kiihtynyttä solunjakautumista suolen epiteelissä, josta syntyy polyyppi (hyvänlaatuinen kasvain) -Polyyppi voi vähitellen kehittyä maligniksi syöväksi useiden peräkkäisten mutaatioiden seurauksena 2. Polyyppeja paksusuolessa -Tarvitaan useita DNA-muutoksia 3. 4. Inflammaatio Mutaatiot Proto-onkogeenien aktivoituminen Tuumorisuppressorigeenien inaktivoituminen Schmitt and Greten., 2021 Syöpäsolut ovat aktiivisessa vuorovaikutuksessa ympäröivän kudoksen kanssa  Kasvaimen mikroympäristö koostuu useista eri solutyypeistä Parakriininen ja autokriininen signalointi säätelee kasvaimen käyttäytymistä Kasvutekijät Sytokiinit Syöpäsolut CXCL8 ROS EGF TNFa SDF1 IL-1b PDGF Ekstrasellulaarivesikkelit PDGF CXCL10 TGFb TGFb CCL2 IL6 VEGF CXCL8 CXCL12 IDO CXCL8 FGF Keratinosyytit TNFa CCL22 CCL5 Makrofagit ja dendriittisolut ROS Syöpäfibroblastit TNFa (CAFs) MATRIKSIN MUODOSTUS IL-1b INVAASIO Endoteelisolut VEGF ETÄPESÄKKEIDEN ja perisyytit TGFb MUODOSTAMINEN ANGIOGENEESI Regulatoriset T-solut Lymfosyytit IL10 TGFb IMMUUNIPUOLUSTUS / IMMUNOSUPPRESSIO Syöpäsolut ovat riippuvaisia niitä ympäröivästä sidekudoksesta ja ympäröivistä soluista  Syöpäsolujen tunkeutuminen ympäröivään kudokseen edeltää etäpesäkkeiden syntyä Tyvikalvon hajottaminen (matriksin metalloproteaasit) Solujen tunkeutuminen ympäröiviin kudoksiin (invasoituminen) useilla eri mekanismeilla: mesenkymaalinen liikkuminen, ameebamainen liikkuminen, kollektiivinen liikkuminen (Solujen liikkumiseen (migraatioon) vaikuttaa solutukirangan säikeiden uudelleen järjestyminen – tätä asiaa käydään ensi viikon luennolla) Syöpäsolujen ulkoinen soluväliaine, matriksi, vaikuttaa syöpäsolujen liikkumiseen (esim. hyaluronaanin lisääntyminen rintasyöpäkasvaimissa auttaa syöpäsoluja liikkumaan) Paikallinen kasvu Invasiivinen kasvu  Matriksin metalloproteinaasit Metastasoivat syöpäsolut tuottavat metalloproteinaaseja (MMP) tunkeutuakseen tyvikalvojen läpi MMP:t hajottavat myös muita soluväliaineen proteiineja  Etäpesäkkeet Syöpäsoluille tyypillisiä ominaisuuksia ovat tunkeutuminen ympäröiviin kudoksiin ja etäpesäkkeiden lähettäminen Kyky lähettää etäpesäkkeitä, metastaaseja, on syövän vaarallisin ominaisuus Etäpesäkkeiden lähettämiseksi syöpäsolun täytyy tunnistaa endoteelisolu, kiinnittyä siihen ja läpäistä sen alla oleva tyvikalvo Etäpesäkkeet Syöpä ja angiogeneesi - Syöpäkasvaimen kasvulle on tärkeää verisuonituksen kehittyminen, muuten kasvain ei voi kasvaa muutamaa millimetriä suuremmaksi - Syöpäsolut usein itse tuottavat verisuonitusta lisääviä kasvutekijöitä, kuten VEGF:aa - Uusien verisuonien kautta kasvain pystyy myös metastoimaan - Anti-angiogeneesi on lupaava syövän hoitomuoto Kudosleike gliomasta (aivosyöpä) -vaaleat alueet nekroottista kudosta -helakan punainen: uudisverisuonitusta Biokemia ja solubiologia 2019, sivu 328 Schmitt and Greten., 2021  Immuunijärjestelmän rooli syövissä Viime vuosina on opittu ymmärtämään immuunijärjestelmän keskeinen rooli syövän synnyssä ja etenemisessä Kasvaimeen tunkeutuneet puolustusjärjestelmän solut voivat edistää syövän kasvua hillitsemällä syöpää vastaan aktivoituvaa immuunivastetta Immunosuppressiivinen kasvaimen mikroympäristö estää kasvainta vastaan aktivoituvaa immuunivastetta (estää sytotoksisten T-solujen toimintaa) Normaalisti immuunijärjestelmän solut hyökkäävät syöpää vastaan - sytotoksinen T-lymfosyytti (CD8+ tappaja T-solu) on tärkein syöpäsoluja tuhoava puolustusjärjestelmän solu. Yksi syövän hyödyntämä immunosuppressiivinen mekanismi on immunologisten tarkastuspisteiden aktivoituminen TME Immunologiset tarkastuspisteet ovat puolustusjärjestelmän solujen (lymfosyyttien) Antigen TCR CTL pinnalla esiintyviä proteiineja (CTLA-4, PD-1), MHC (-) (-) joiden aktivoituminen estää sytotoksisten T- CTLA-4 inhibitors PD-1 lymfosyyttien toimintaa (ns. jarrureseptoreita); CTLA-4 PD-L1 luonnollinen mekanismi hillitä elimistössä liian B7-1/2 vahvoja immuunireaktioita MELANOMA PD-1 CELL inhibitors APC LYMPH NODE CTL, cytotoxic T lymphocyte  Immunologisten tarkastuspisteiden estäjät – uudet lupaavat immunoterapiat syövän hoitoon Aktivoivat potilaan oman immuunijärjestelmän soluja tuhoamaan syöpäsoluja Desnoyer et al. 2019, European Journal of Cancer  Yhteenveto: Syövän syntyyn johtavia muutoksia soluissa Solujen vapautuminen normaalista kasvusäätelystä -Proto-onkogeenien aktivoituminen -Kasvurajoitegeenien toiminnan estyminen -Telomeraasien aktivoituminen Apoptoosin välttäminen -Apoptoosin laukaisevien geenien inaktivointi -Apoptoosia estävien tekijöiden ylituotanto Angiogeneesin käynnistäminen -Verisuonikasvutekijöiden geenien aktivoituminen Soluinvaasion käynnistyminen -Tarttumisreseptorien geenien muutokset (kadheriinit (vyöliitos, solu- ) ja integriinit (solu- soluväliaine)) -Matriksin metalloproteinaasien geenien aktivoituminen à invaasio à etäpesäkkeet Syöpäsolujen kyky piiloutua elimistön puolustusjärjestelmältä, immunosuppressiivisten kasvainten muodostuminen