Lipide 1.2 - Zusammenfassung (PDF)

Mitochondriale Innenmembran: 80% Protein + Cardiolipin (spezielles Phospholipid) \> Es gibt zahlreiche Transportsysteme, ua. die ATP-Synthase ---\> ADP/ATP-Antiport, angetrieben durch H+ ---\> ADP + HPO4\^2- ---\> ATP + OH- Hormone und Signalstoffe Cholesterin Sehr hydrophob Molekulare un...

Mitochondriale Innenmembran: 80% Protein + Cardiolipin (spezielles Phospholipid) \> Es gibt zahlreiche Transportsysteme, ua. die ATP-Synthase ---\> ADP/ATP-Antiport, angetrieben durch H+ ---\> ADP + HPO4\^2- ---\> ATP + OH- Hormone und Signalstoffe Cholesterin Sehr hydrophob Molekulare und zelluläre Wirkungen, Glucoseversorgung (Mobilisierung der Energiespeicher) Ausgangsstoff für die Steroidhormon-Synthese \> Glucocorticoide (=Stresshormone) Cortisol, Prednisolon... \> Sexualhormone: Androgene, Östrogene... ua. Testosteron, Progesteron, Aldosteron, Cortisol, Östradiol... Arachidonsäure... ist Ausgangsstoff der Eikosanoide =\> mehrfach ungesättigte C 20 Fettsäure... Eikosanoide sind Mediatoren (Gewebshormone) - lokal produziert, lokal wirksam z.B. Prostaglandine Fettlösliche Vitamine A - D - E - K Vitamin D: mehr als 50% wird aus der Cholesterin Biosynthese abgeleitet steigert Ca-Resorption im Darm fördert den Einbau von Ca in die Knochen Vitamin A: als beta-Carotin aufgenommen (in den Enterozyten mit Hilfe von Gallensäure) Speicherung in der Leber, Transport mit Retinol-Bindeprotein 3 Formen: all-trans Retinol/Retinal/Retinsäure Vitamin K: Menachinon (Wichtige Rolle in der Blutgerinnung: gamma-Carboxylierung  Aktiviert Gerinnungsfaktoren) in der Leber zur aktiven Form modifiziert ---\> + Di-Farnesyl-Rest (2 x C15-Molekül) auch von Bakterien in der Darmflora synthetisiert Cofaktor bei der gamma-Carboxylierung von Glutamatresten ---\> Gerinnungsfaktoren werden durch gamma-Carboxylierung aktiviert ---\> Carbox. von Protein C und Protein S hemmt Blutgerinnung Cumarinderivate: sind kompetitive Inhibitoren Vitamin E: Resorption im Dünndarm durch Gallensäuren, Transport über Lipoproteine zu den Zielzellen Wichtiger Radikalfänger in biologischen Membranen zusammen mit Vit C Gallensäuren \- Verdauung, Detergenzfunktion \- Cholesterin ist Ausgangsstoff für die Synthese \- Gallensalze: konjugierte Gallensäuren \> Emulgierung von Lipiden im Dünndarm \> Aktivierung von Lipasen (Absapltung der Fettsäuren für beta-Oxidation) \> Resorption von Fetten 1\. Primäre Gallensäuren ---\> in der Leber synthetisiert (Cholsäure, Chenodesoxycholsäure) ---\> in der Galle (1) konjugiert = Aminosäuren angehängt! (Amide mit Taurin oder Glycin) \(2) als Anionen negativ geladen vorliegend! (effektiver für Emulgation) 2\. Sekundäre Gallensäuren ---\> im Darm aus Primären gebildet (Desoxycholsäure, Lithocholsäure) ---\> Abspaltung von Taurin und Glycin durch Enzyme der Darmbakterien Recycling der sekundären und wiederverwendung als primäre (Enterohepatischer Zyklus) 2\. Fettsäuren Fett wird in Adipozyten als Triacylglycerin gespeichert! Dabei haben wir dreimal Glycerin und 3 Fettsäuren: Häufigste Fettsäure in Position 1 und 3: ---\> Palmitinsäure (16C) und Stearinsäure (18C) In Position 2 ist häufig eine ungesättigte Fettsäure vererstert: ---\> Ölsäure (18C - 1 DB), Linolsäure (18C - 2 DB), Linolensäure (18C - 3 DB) Speicherort der TAGs: 1\) Adipozyten (univakuolär) --- wirkt auch als Wärmeisolator, Druckpolster 2\) Braunes Fettgewebe (plurivakuolär) --- Wärmeproduktion bei Säuglingen (viele Mitochondrien) Besonderheit: Protonen fließen nicht durch ATP-Synthase, sondern durch Thermogenin 3\) Leber: Beim Gesunden nur vorübergehende Speicherung von TAGs in Fetttropfen, dann Abtransport durch VLDL. Bei der Fettleber =\> erschwerte Bildung v. VLDL durch zu viele Fetttropfen (zB bei Alkoholikern) Synthese: Ausgangssubstrat ist Acetyl-CoA, im Zellplasma (Aktivierung der Fettsäuren über AcetylCoA) Abbau: beta-Oxidation, Produkte: Acetyl-CoA, NADH, FADH2, im Mitochondrium Wichtige Fettsäuren: \*Essentielle Fettsäuren: Die Enzymatische Ausstattung zur Synthese ist im menschlichen Organismus nicht vorhanden, deswegen müssen sie mit der Nahrung hinzugefügt werden. Lipolyse = Freisetzung der Fettsäuren aus TAGs 1\. Hydrolyse an Position 1 durch ATGL - Adipose Triglycerid Lipase 2\. Hydrolyse an Position 3 durch HSL (hormonreguliert - Insulin) - Hormonsensitive Lipase 3\. Hydrolyse an Position 2 durch MGL - Monoglycerid Lipase Regulation; in den Adipozyten: \* Kopplung an den Energiestoffwechsel - Abbau von Fetten im aeroben Bereich bei langandauerndem, hohen Energieverbrauch) \* zentrale Rolle spielt das cAMP (cyklisches Adenosinmonophosphat) s\. Abbildung oben! \> Niedriges Energieniveau ---\> Adrenalin ---\> Bildung von cAMP ---\> Aktivierung von PKA ---\> Aktivierung von HSL (2) und (ATGL) \> Erhöhtes Energieniveau ---\> Insulin ---\> Phosphodiesterase (spaltet cAMP) ---\> Abbau von cAMP ---\> Hemmung der Lipolyse Beta-Oxidation: Im Gewebe \> in der mitochondrialen Matrix \> pro Zyklus entsteht 1 Molekül Acetyl-CoA und Reduktionsäquivalente FADH2 und NADH/H+ \> hohe Energieasubeute: 1 Molekül Palmitinsäure (C16) ergeben 108 ATP Weitere wichtige Lipasen: \- Pankreaslipase im Dünndarm \- Lipoproteinlipase: Verdauung der TAG in Lipoproteinen (VLDL und Chylomikronen) \- Zungenlipase Cholesterinester ---\> (Cholesterinesterase) ---\> Cholesterin und freie Fettsäuren Phospholipide (Lecithin) ---\> Phospholipasen ---\> Lysophospholipide 21\. Lipide II 1\. Abbau der Fette TAG ---\> Lipasen ---\> Glycerin (ohne Trägermolekül) + Fettsäuren (im Plasma an Albumin gebunden) Leberzelle ---\> Glycerin ---\> Glykolyse ---\> Pyruvat ---\> Gluconeogenese ---\> Glucose (selten, nur bei Nahrungsmangel) Andere Gewebe ---\> Fettsäureoxidation (beta-Oxidation) ---\> Acetyl-CoA ---\> Citrat-Zyklus ---\> CO2 + H2O  Energie Gewinnen aus Fettsäureabbau...die beta-Oxidation findet in der mitochondrialen Matrix statt... pro Zyklus entsteht 1 Acetyl-CoA... und energiereiche Reduktionsäquivalente... hohe Energieausbeute: 1 C16 Palmitinsäure ---\> 108 Moleküle ATP Was passiert mit Glycerin in der Leberzelle? 1. Glycerin + ATP ---\> Glycerinkinase (Leberspezifisch) ---\> Glycerin-3-Phosphat + ADP 2. Glycerin-3-Phosphat + NAD+ ---\> Glycerin-3-phosphat-Dehydrogenase ---\> DAP= Dihydroxyacetonphosphat  So wird Glycerin in Glykolyse/Gluconeogenese eingeschleust Was passiert mit Glycerin in den Adipozyten? -Der Glykolyse kann auch Dihydroxyacetonphosphat entzogen werden  Um in Adipozyten neue TAGs zu bilden!!! Dabei werden Fettsäuren an die OH-Gruppen des G3P angehängt Diese Fettsäuren werden über Coenzym A aktiviert! 1. DAP + NADH/H+ ---\> Dehydrogenase ---\> Glycerin-3-Phosphat + NAD+ 2. Transfer einer aktivierten Fettsäure in OH-Gruppe in Position 1 G3P ---\> Glycerin-3-Phosphat-Acyltransferase ---\> Lysophosphatidsäure + CoA 3. Transfer einer aktivierten Fettsäure in OH-Gruppe in Position 2 Lysophosphatidsäure ---\> 1-Acylglycerin-3-Phosphat-Acyltransferase ---\> Phosphatidsäure 4\. Aus Phosphatidsäure: Entweder TAGs bilden oder Phospholipide bilden! 2\. Lipide als Membranbestandteile...Membranlipide sind amphiphil... Einteilung in Phospholipide, Glykolipide und Cholesterin Einteilung Phospholipide a) Glycerophospholipide ---\> Glycerin zB Lecithin = Phosphatidylcholin Phosphatidylserin/amin Phosphatidylinositol b\) Sphingophospholipide ---\> Ceramid Enthalten ein Phosphat \*Ceramid = Sphingosin + Fettsäure Glykolipide a) Cerebroside ---\> 1 KH-Rest am Sphingosin Sphingosin + Glucose + Fettsäure b\) Ganglioside ---\> mehrere KH-Reste an Sphingosin keine Phosphatgruppe Cholesterin \- nicht in der inneren Mitochondrienmembran \- beeinflusst Fluidität Phospholipide Glycerophospholipide: \> va. im inneren Monolayer der Zellmembran \> Glycerin als Grundgerüst \> Enthält Phosphat \> Bindet 2 Fettsäuren! \> Hat Hydrophilen und Hydrophoben Teil = Amphiphil \> Phosphatidylinositol (second messenger): Inositol auf zytosolischer Seite \> Cardiolipin: hat zwei Glycerin (Doppelter Aufbau) in der inneren Mitochondrienmembran \*Innere Mitochondrienmembran enthält kein Cholesterin! Exkurs: Diacylglycerin - ein second messenger \> Phosphatidylinositol (PIP2) wird durch Phospholipase C hydrolytisch gespalten \> Die Phospholipase C wird Aktiviert, wenn z.B. Effektoren wie Adrenalin an einen G-Protein-assoziierten Rezeptor binden!  Die Aktivierung des G-Proteins aktiviert Phospholipase C \> Spaltung ergibt: Diacylglycerin (DAG) + Inositol-1,4,5-triphosphat (IP3) Die Second Messenger beeinflussen Genexpression, Zelldifferenzierung... Merke: Phosphatidylethanolamin ist die Vorstufe von Phosphatidylserin und das die Vorstufe von Phosphatidylcholin Aus Phosphatidylethanolamin können also Phospholipide gebildet werden! Lecithin = Phosphatidylcholin (CH3 oben "ch" merken)   Phosphatidylserin Phosphatidat   Sphingophospholipide -Enthalten auch Phosphat -Kein Glycerin! Sondern: Grundbaustein: Ceramid -Ceramid = Sphingosin + Fettsäure -Eine Fettsäure (Säureamid-Bindung (Amino-und Carboxygruppe)   Glykolipide: -Enthalten Sphingosin als Grundgerüst -KEIN Phosphat -Mind. 1x Kohlenhydrat-Rest/Zucker -Säure-Amid-Bindung 1\. Cerebroside: NUR EIN KH-Rest 2\. Ganglioside: Mehrere KH-Reste Cholesterin folgt später! 3\. Lipoproteine 1\) Transport von TAGs vom Darm oder der Leber zu den Geweben (Nutzen als Brennstoff, Speicherung) 2\) Fettsäuren der TAGs für Membransynthese 3\) Cholesterin wird in Membranen eingebaut 4\) Cholesterin kann nicht abgebaut werden Cholesterin wird (1) verstoffwechselt (2) zu Gallensäure (Ausscbeidung) (Leber) (3) zu Hormonen synthetisiert Lipoproteine sind Aggregate aus Lipiden und Proteinen \> Integrales und Peripheres Apoprotein \> Freies Cholesterin außen \> Phospholipide außen \> TAGs innen (Hydrophob!!!) \> Hydrophober Kern und Monomolekulare Schicht aus Membranlipiden \> Cholesterinester innen Verhalten von LDL, HDL etc. Chylomikronen; wandern nicht LDL; prä-beta-Fraktion LDL; beta-Fraktion HDL; alpha-1-Fraktion Aufnahme Lipide in Enterozyten: 1\. Triacylglycerin: Kann nicht in Enterozyten rein! Muss in Form Monoacylglyceride sein! 2\. Muss erst gespalten(Lipase) werden: Glycerin und Fettsäuren 3\. Aufnahme in Enterozyten/Mukosazellen 4\. Jetzt: Wieder zu TAGs zusammenbauen 5\. TAGs werden verpackt: Apolipoprotein B48 6\. So verpackt heißt jetzt: Chylomikronen 7\. Abtransport über Lymphe ins Blut  Leber a\) Chylomikronen enthalten 90% TAG werden im ER der Enterozyten gebildet Apo-B48 ---\> bindet Lipide ApoC-II =\> Cofaktor der Lipoproteinlipase (LPL) LPL = Lipoproteinlipase ---\> Hydrolyse der TAGs zu Glycerin und Fettsäuren ---\> Glycerin Aufnahme in die Leber über Aquaporine (AQP) ---\> Fettsäuren Aufnahme ins Gewebe über spezielle FS-Transporter Von den Chylomikronen bleiben nur noch Reste übrig = Remnants! (neues Partikel mit dem es weitergeht) ApoE = vermittelt Endozytose der Remnants in die Leber über den Leber-LDL-Rezeptor!!! b\) VLDL (very low density protein) Enthalten nur noch 55% TAGs und 20% Cholesterin (va. Cholesterinester) werden in der Leber gebildet Aufgabe: Transport von TAGs und Cholesterin von der Leber zu den extrahepatischen Geweben ApoB-100 ---\> bindet Lipide ApoC-II ---\> Cofaktor der Lipoproteinlipase (LPL) VLDL sind im Blut nur ca. 20 min stabil (rasche Hydrolyse der TAGs) ---\> es wird rasch zu LDL und dann LDL abgebaut c\) LDL (low density protein) enthalten nur 10% TAGs doch 55% Cholesterin (va. Cholesterinester) entstehen aus dem Abbau von VLDL Aufgabe: Transport von primär Cholesterin von der Leber zu den extrahepatischen Geweben ApoB-100 ---\> bindet die Lipide ---\> Essentiell für die Bindung an den LDL Rezeptor im Gewebe Extrahepatische LDL-Rezeptoren binden LDL \> Endozytose von a\) kompletten LDL Partikeln b\) LDL Rezeptoren (Wiederverwertung des Rezeptors)  Cholesterin wird in Zielzellen im Gewebe aufgenommen! d\) HDL (High density protein)  „Gutes Cholesterin: Entzieht Gewebe Cholesterin" Komplexe Entstehung: Schritt 1: ApoA-1 bindet Phospholipide peripherer Gewebe ---\> prä-beta-HDL Schritt 2: Anlagerung von Cholesterin an die Phospholipide der prä-beta-HDL (Cholesterin wir extrahepatischen Gewebe entzogen) Schritt 3: Reversible Bindung der plasmatischen LCAT\* an prä-beta-HDL LCAT verestert Cholesterin mit Fettsäuren (aus Lecithin) =\> reifes HDL =\> Cholesterinester & Lysolecithin Schritt 4: Aufnahme von ApoE aus dem Blut \*LCAT = Lecithin-Cholesterin-Acyltransferase = Glycerophospholipid (Cholinrest) Synthese von Cholesterinestern Fettsäure in Position 2 von Lecithin (pft Linolsäure) wird mit Cholesterin verestert Erhöhte Stabilität des Lipoproteinpartikels Erhöhte Transportkapazität ---\> Cholesterinester sind hydrophober enthalten bis zu 30% Cholesterin und 50% Protein Transport von Cholesterin von den extrahepatischen Geweben zur Leber ApoA-1 ---\> von Leber und Darm gebildet ---\> Aktiviert LCAT ApoE ---\> Bindung an den SR-B1-Rezeptor ---\> Übergabe der Cholesterinester an die Leber und Steroidhormon-produzierende Zellen 5\. Eikosanoide (C20) \- Arachidonsäure (20:4) ist Ausgangssubstanz der Eikosanoide = mehrfach ungesättigte C20-Fettsäure \- Eikosanoide sind Mediatoren (Gewebshormone) \- sie werden lokal produziert und sind lokal wirksam \- Entzündungsmediatoren und wichtig für die Thrombozytenaggregation Freisetzung der Arachidonsäure aus Phospholipiden durch die Cytosolische Phospholipase A2 = cPLA2 (vgl. Thrombozytenaggreagtion der Blutgerinnung!) Arachidonsäure wird nicht in der Zelle gespeichert. Prostacyclin und andere Prostaglandine:... in zahlreichen Zelltypen produziert (Makrophagen, Endothel, Neuronen Belegzellen, glatte Muskulatur) Lokal versch. Wirkungen Prostaglandin Synthase: =\> 2 verschiedene Enzym-Aktivitäten Prsostaglandin-Synthase = COX + Peroxidase 1\) Cyclooxygenase (Dioxygenase) COX 1: konstitutiv exprimiert COX 2: bei Entzündungsreaktionen exprimiert 2\) Peroxidase enthält Hämgruppe ASS ASS (Acetylsalicylsäure) hemmt die Cyclooxygenase (1) und somit auch PGH2-Synthese \- hemmt die Blutgerinnung (geringe Dosen 100mg reichen für die Wirkung, da kernlose Thrombozyten ja keine Proteinbiosynthese machen) \- fiebersenkend, schmerzlindernd (analgetisch), entzündungshemmend (antiphlogistisch) \> Hemmung durch Acetylierung eines Serinrests im aktiven Zentrum der COX \> Irreversible Blockierung der Bindungstasche für Arachidonsäure \> Lipoxygenase wird nicht gehemmt Ibuprofen & Diclofenac hemmen COX kompetitiv Leukotriene spielen eine wesentliche Rolle bei allergischen Reaktionen (Asthma bronchiale) Synthese in Mastzellen, Makrophagen, Granulozyten