Farmacología (Universidad Mayor de San Andrés) PDF

CAPÍTULO 1. INTRODUCCIÓN A LA FARMACOLOGÍA Dr. Adhemar Botelho Perpich CONCEPTOS BÁSICOS La farmacología (gr. phármakón: medicamento, veneno) es la ciencia médica que estudia a los medicamentos, drogas o fármacos. Si el término droga consideramos sinónimo de medicamento, como se denominan a las sustancias que actúan sobre los procesos mentales, poseen alto potencial de dependencia y abuso, por lo que están sujetas a fiscalización: estupefacientes. Medicamento es toda sustancia química se utiliza para curar, tratar, aliviar, prevenir o diagnosticar las enfermedades. Los medicamentos pueden curar las enfermedades, permiten que el paciente recupere el estado de salud que tenía antes de la enfermedad que fue curada, ejemplo un antibiótico y una neumonía. El ideal sería que los medicamentos en todos los casos curen, pero debido a la naturaleza de las enfermedades y el avance de la ciencia esto no siempre se produce; existen enfermedades que solamente las controlamos, como ejemplos el VIH/SIDA, la hipertensión esencial, los reumatismos, al tratarlas retardamos o evitamos las complicaciones, coadyuvando a una mejor calidad de vida. Pero en otras ocasiones los medicamentos producen una respuesta más básica, no curan ni controlan las enfermedades, solo alivian, es decir mitigan las dolencias, como es el caso del empleo de paracetamol en un absceso dentario, no es antiinfeccioso, no controla la inflación, solo alivia el dolor. También los medicamentos se emplean para diagnosticar las enfermedades, así diversos contrastes (gadolineo, sales de bario) son medicamentos. Finalmente, los medicamentos pueden prevenir las enfermedades, como es el caso de las vacunas, que pueden considerarse los medicamentos más exitosos, ya que incluso han permitido erradicar enfermedades. Los medicamentos poseen tres denominaciones: nombre químico, genérico y comercial. El nombre químico se refiere a la estructura y composición química, de acuerdo a la Unión Internacional de Química Pura y Aplicada (U.I.Q.P.A.). El nombre genérico consiste en una simplificación del nombre químico y es el recomendado por la Organización Mundial de la Salud, correspondiendo a la Denominación Común Internacional (D.C.I.). El nombre comercial es el nombre de marca industrial, distingue a un propietario de otros, se registra ante autoridad competente. Cuadro 1.1. Ejemplo de Denominaciones de un Medicamento Nombre químico Nombre genérico Nombre comercial Ácido 2-acetiloxibenzoico Ácido acetil salicílico Aspirina® EL ORIGEN DE LOS MEDICAMENTOS Inicialmente los medicamentos se obtuvieron de la naturaleza, así tenemos un origen: - Mineral: Como ser los antiácidos que son sales de aluminio, magnesio, calcio. 11 - Vegetal: Los vegetales fueron en su momento la principal fuente de medicamentos, como ser la digoxina obtenida de la Digitalis, la atropina de la Atropa. - Animal: Obtenidos mediante extractos de órganos de animales, como fueron las insulinas bovina y porcina. Hasta finales del siglo XIX todos los medicamentos fueron de un origen animal, posteriormente se obtuvieron medicamentos (figura 1.1): - Sintéticos y semisintéticos; Son medicamentos que se obtienen por síntesis química, obteniéndose productos puros. Los medicamentos semisintéticos se obtienen por modificación de los naturales, como ser la ampicilina a partir de la penicilina. - Biotecnológico: Es uno de los orígenes más importantes y prometedores en la actualidad, mediante técnicas de ingeniería genética. Un ejemplo es la insulina “humana”. Figura 1.1. Medicamentos Naturales y Sintéticos DIVISIONES DE LA FARMACOLOGÍA Las siguientes son las principales divisiones o ramas de la farmacología (cuadro 1.2): Cuadro 1.2. Principales Divisiones de la Farmacología  Farmacognosia  Farmacodinamia  Farmacocinética  Farmacología experimental  Farmacología clínica  Terapéutica  Farmacoepidemiología  Farmacoeconomía  Cronofarmacología  Farmacogenética Farmacognosia: Estudia el origen y las características físico-químicas de los medicamentos (fórmula, estructura, peso molecular, otros). Farmacodinamia: Es el estudio de las acciones de los medicamentos, es decir lo que hace el medicamento al organismo: produce sueño, disminuye la presión arterial, incrementa el peristaltismo intestinal, como algunos ejemplos. Una parte importante de la farmacodinamia es el estudio del mecanismo de acción de los medicamentos. 12 Farmacocinética: Estudia como ingresa el medicamento al organismo, como difunde, como se transforma y como egresa del mismo. Es decir lo que el organismo hace con el medicamento, como el organismo maneja a la sustancia exógena. Farmacotecnia: Estudia la elaboración de las formas farmacéuticas. Estos son preparados elaborados a partir de los principios activos, con la finalidad de favorecer su administración al paciente: tabletas, jarabes, inyectables por citar algunas. Farmacología experimental: Evalúa la respuesta a los medicamentos durante su desarrollo en animales de experimentación. Farmacología clínica: Estudia los aspectos relativos a los medicamentos en un paciente concreto, considerando sus características individuales, siendo las principales: edad, sexo, raza, estado de órganos de metabolismo o excreción, alergias. Terapéutica: Es el arte y ciencia de utilizar medicamentos y otros medios en el tratamiento de los enfermos. Siendo importante resaltar que en esta situación no se emplean solamente medicamentos, además se utilizan otros medios como ser dieta, modificaciones de estilos de vida, fisioterapia. Consiste en el manejo integral del paciente, más allá de los medicamentos. En pleno siglo XXI la terapéutica tiene aún algo de arte, que consiste en establecer y ajustar los tratamientos a las características individuales de los pacientes. La ciencia está aportada por la clínica y la farmacología (figura 1.2) Figura 1.2. El Arte y la Ciencia en la Medicina Farmacoepidemiología: Estudia los aspectos relativos a los medicamentos (efectos beneficiosos, desfavorables, y su utilización) en poblaciones, empleando instrumentos de la epidemiología. Farmacoeconomía: Estudia el costo generado por la utilización de los medicamentos. 13 Toxicología: Es el estudio de los tóxicos. Tóxico o veneno es toda sustancia nociva para la salud, dañina para la vida. Cronofarmacología: Estudia la relación entre medicamentos y ritmos biológicos. Ejemplos: porque los corticoides deben administrarse entre las 6 y 8 de la mañana, para coincidir con el pico del ritmo circadiano de la secreción endógena de corticoides. Porque las estatinas deben administrarse en la noche, porque la síntesis de colesterol es máxima entre las 0.00 y 2.00 horas. Farmacogenética: Estudia la relación entre la carga genética y la respuesta al medicamento. EL DESARROLLO CLÍNICO DE LOS MEDICAMENTOS En su momento, la mayoría de los medicamentos se obtuvieron a partir de vegetales, en la actualidad por el desarrollo científico y tecnológico, la inmensa mayoría de los medicamentos poseen un origen sintético. Por lo mismo, los medicamentos generalmente se inventan y no se descubren como ocurría en el pasado. El término invención destaca el proceso por medio del cual los fármacos son modelados y llevados a su estado definitivo, con base en la experimentación y la optimización de muchas propiedades. ¿Cuál es el camino que recorren los medicamentos desde su origen en el laboratorio hasta su comercialización? La invención y ulterior desarrollo de los medicamentos se realiza en tres etapas: preclínica (fase 0), clínica (fases I, II y III) y post comercialización (fase IV) (figura 1.3) Figura 1.3. Etapas en el Desarrollo de los Medicamentos Etapa preclínica (Fase 0): Tiene 4 pasos: Identificación de un nuevo principio activo, síntesis de la nueva molécula, ensayos con animales y solicitud de estudios clínicos a autoridad reguladora (figura 1.4). Figura 1.4. Pasos de la Etapa Preclínica 14 Los estudios preclínicos se inician con: a) Una hipótesis: alguna proteína o vía tienen intervención crítica en la patogenia de alguna enfermedad y que al alterar su actividad se modificará favorablemente dicho trastorno (objetivo farmacológico). b) Identificación de un sitio blanco (receptor farmacológico) en la proteína o vía, estableciendo su estructura. c) Obtener una molécula que tenga elevada afinidad por el receptor (selectividad) y sea capaz de modificar la función (efectividad) de la proteína o vía (perfil farmacológico). Estas moléculas se obtienen a partir de tres fuentes: diseño de una nueva molécula, su identificación en “bancos” de archivos de productos sintéticos o mediante modificación química de una molécula conocida (figura 1.5). Figura 1.5. Nótese el Parecido entre una Molécula más Antigua y otra Nueva El siguiente paso consiste en sintetizar este nuevo compuesto y elaborar la forma farmacéutica en que se comercializará, misma que se administra a animales para experimentar sus resultados. Se emplean generalmente dos especies de mamíferos: roedor (ej. ratón, rata) y no roedor (ej. conejo, primate). En ellos se estudian el mecanismo de acción de la nueva molécula, su farmacocinética (absorción, distribución, metabolismo y excreción), y su toxicidad. Aparte de describir su toxicidad general, se establece la dosis letal 50% (D.L. 50%) que corresponde a la cantidad del nuevo compuesto capaz de matar al 50% de los animales de experimentación, para correlacionarla con la dosis efectiva 50% (D.E. 50%) que es la cantidad del medicamento que produce respuesta favorable en el 50% de los animales de experimentación, obteniéndose el índice terapéutico (figura 1.6): Figura 1.6. Índice Terapéutico 15 Cuanto mayor es la diferencia entre las dos dosis, el nuevo compuesto es más seguro (índice terapéutico elevado), si la diferencia entre las dos dosis es estrecha, el nuevo compuesto es más tóxico, menos seguro. Existen tipos particulares de toxicidad en que se debe enfatizar: - Potencial teratogénico (inducir malformaciones congénitas). - Potencial mutagénico (inducir mutaciones). - Potencial carcinogénico (inducir neoplasias). Una vez conocidas la farmacocinética y toxicidad del nuevo medicamento, recién se establece su eficacia, siendo la principal dificultad el desarrollar en los animales modelos de enfermedad sobre la que se desea actuar. Si se investiga un antibiótico para tratar determinada infección en el humano, la misma debe desarrollarse en el animal de experimentación para comprobar su eficacia. Si el nuevo medicamento demuestra una cinética predecible, una toxicidad aceptable (no existe compuesto inocuo) y resulta eficaz en el tratamiento de determinada enfermedad, se solicita la autorización para continuar la siguiente etapa del desarrollo del nuevo medicamento ante autoridad reguladora, presentando el protocolo de investigación. Etapa Clínica: Tiene esta denominación porque se desarrolla en humanos, como es parte de un experimento, todas las personas que participan en el mismo, deben ser voluntarias y llenar un consentimiento informado. Fase I (Seguridad): Esta fase se realiza en un número reducido de voluntarios sanos, se verifican la farmacocinética y toxicidad del nuevo medicamento por primera vez en humanos, los resultados de los estudios realizados en animales orientan, pero deben reproducirse en humanos. ¿Porque voluntarios sanos? porque la actual lógica en el desarrollo de los medicamentos prioriza la seguridad antes que la eficacia. Si el nuevo medicamento resulta de elevada toxicidad en esta fase, se detiene su desarrollo. Debe hacerse notar que las fases son secuenciales, y si el nuevo medicamento no supera determinada fase, no puede avanzar a la siguiente. Fase II (Eficacia): Esta fase se realiza en un número reducido de voluntarios enfermos, generalmente en un centro de salud. Existen criterios estrictos de exclusión: no participan niños, ancianos, embarazadas por motivos éticos, no presentar enfermedad de órganos de metabolismo o excreción por alterar la farmacocinética, no presentar otra enfermedad y recibir medicamento adicional, porque se dificulta el análisis de los resultados. La respuesta de la enfermedad al nuevo medicamento siempre debe compararse con un controlador, por la existencia del efecto placebo, actualmente la tendencia es no utilizar sustancias inertes como controladores (ej. almidón) sino medicamentos de eficacia comprobada. Se vuelven a evaluar la farmacocinética, farmacotoxicidad y recién eficacia. Si el medicamento demuestra cinética predecible, toxicidad aceptable y ser más eficaz que el controlador, se pasa a la siguiente fase. El instrumento utilizado es el ensayo clínico controlado (cuadro 1.3). Fase III: Se realiza en un número mayor de voluntarios enfermos, en varios centros de salud (estudios multicéntricos) y en lo posible en distintos continentes (para evaluar la influencia del factor racial en la respuesta al medicamento). Los pacientes deben cumplir los criterios de exclusión mencionados. 16 Cuadro 1.3. Características del Ensayo Clínico Controlado Un ensayo clínico es una investigación experimental de un medicamento en seres humanos para evaluar su seguridad y eficacia. Se realiza mediante un estudio prospectivo, que compara el efecto de una intervención contra un grupo control. El grupo control permite discriminar entre los efectos causados por el tratamiento experimental en el estudio y los originados por otros factores como ser la evolución natural de la enfermedad, el efecto placebo. Las siguientes características permiten evitar los sesgos o errores sistemáticos:  Aleatorización: Asignación de los sujetos de estudio al azar (misma oportunidad de ser elegidos en grupo control o experimental, para que las características inherentes a cada sujeto se distribuyan al azar).  Enmascaramiento/Ciego: Desconocimiento de la asignación a la cual fue sometido (grupo control o de intervención), ya sea el paciente y/o el investigador y/o analista de datos (simple, doble, triple ciego).  Seguimiento de las poblaciones: Los dos grupos se mantienen a lo largo de todo el estudio (ensayo clínico paralelo) o pueden intercambiarse a la mitad del estudio luego de un intervalo de “lavado” del medicamento (ensayo clínico cruzado), lo que permite que cada participante se convierta propio en su control. Resultan fundamentales aspectos éticos a considerar, como ser la información, la participación voluntaria, la confidencialidad, el control con medicamento de eficacia comprobada en vez de placebo. Si a la conclusión de esta fase el nuevo medicamento demuestra cinética predecible, toxicidad aceptable y ser más eficaz que el controlador, se solicita ante la autoridad reguladora nacional la licencia de comercialización. Dicha solicitud debe acompañarse del respaldo documental generado en los estudios preclínicos y clínicos (cuadro 1.4). En algunos casos excepcionales, se puede obviar esta fase, y directamente su puede solicitar la autorización de comercialización a la conclusión de la Fase II, como sucedió con la vacuna contra el virus de la influenza A/H1N1, o tratarse de un medicamento que ofrezca resultados importantes para enfermedades que no tienen cura actualmente: neoplasias, HIV/SIDA, Ebola. Si el medicamento no ha concluido todas las fases, no ha sido completamente estudiado, lo que debemos tener muy en cuenta al momento de emplearlo. 17 Cuadro 1.4. Fases Ensayo Clínico Tamaño Criterios de Sujetos Objetivo Diseño muestral selección FK – FD Fase I Sanos < 20 - No control Seguridad Fase II Pacientes < 300 Restring. Eficacia Control Fase III Pacientes < 3000 Restring. Otros Control Fase IV Pacientes > 3000 Amplio Seguridad Farmvg. Etapa post comercialización (Fase IV): Una vez que la autoridad reguladora otorga la licencia de comercialización, no concluye el desarrollo de un nuevo medicamento, sino se ingresa en la Fase IV. ¿Porque debe continuar la evaluación del medicamento, si ya se ha autorizado su comercialización? Debido a que en las fases precedentes no se han detectado reacciones adversas poco frecuentes y se ha trabajado con una población seleccionada. Por lo que la seguridad del medicamento continúa en evaluación. El número reducido de personas que participaron en los estudios previos, no permiten detectar reacciones adversas poco frecuentes (cuadro 1.5). Cuando se comercializa el medicamento, será utilizado por centenas de miles, incluso millones de pacientes, se administrará a niños, ancianos, incluso embarazadas, pacientes con falla hepática, renal, con otras enfermedades, que reciban varios medicamentos, pudiendo ampliarse el perfil de farmacotoxicidad del medicamento recientemente comercializado, incluso siendo causa de su retiro del mercado. Cuadro 1.5. Cantidad de Pacientes para Identificar Reacciones Adversas Nº de pacientes Incidencia de la RA tratados 1/ 100 300 1/ 500 1.500 1/ 1.000 3.000 1/ 5.000 30.000 1/ 50.000 150.000 ¿Cuánto tiempo dura esta fase? En los países más exigentes un medicamento es considerado nuevo hasta 10 años de su introducción al mercado, en los menos exigentes el tiempo es de 5 años, la industria farmacéutica propone tres años. El instrumento para detectar nuevas reacciones en esta fase es la Farmacovigilancia. Se ha estimado que se requiere de un promedio de 8 a 10 años para desarrollar un nuevo fármaco, tiempo comprendido desde la identificación de una nueva molécula hasta su comercialización. El costo económico es elevadísimo 300 a 500 millones de dólares, la tasa de éxito se muestra en la figura 1.7. 18 Este es el largo, riguroso y costoso camino que recorre un medicamento desde la mente de un científico hasta el anaquel de una farmacia, lo que se prioriza es precautelar la seguridad del paciente. Figura 1.7. Tiempo y Cantidad de Moléculas en el Desarrollo de Medicamentos De Gooman y Gilman The Pharmacological basis of Therapeutics: 2018. 19 CAPÍTULO 2. FARMACOCINÉTICA GENERAL I: ABSORCIÓN DE LOS MEDICAMENTOS Dr. Adhemar Botelho Perpich INTRODUCCIÓN La farmacocinética es la rama de la farmacología que estudia lo que el organismo hace con el medicamento, es decir como lo: absorbe, distribuye, metaboliza y excreta; lo que se representa con la sigla A.D.M.E. Previamente a la absorción del medicamento, este debe liberarse de la forma farmacéutica que lo contiene, por lo que la sigla debería ser L.A.D.M.E. (figura 2.1). En el presente texto no ha consideran aspectos relativos a la liberación del principio activo, porque básicamente está en función de su calidad de su fabricación (disgregación, disolución) y no del organismo que lo recibe. Figura 2.1. Procesos Farmacocinéticos CONCEPTO La absorción consiste en el paso de un medicamento desde el exterior del organismo hasta la circulación. Para que un medicamento llegue a la circulación debe atravesar distintas barreras, ej. mucosa del intestino delgado, alveolos pulmonares, mucosa sublingual. Resulta importante establecer principios generales que expliquen el paso de medicamentos a través de las distintas barreras, por ello se debe elegir un modelo de barrera, que evita establecer mecanismos particulares, lo que simplifica su comprensión. LA MEMBRANA CELULAR: UNA BARRERA LIPÍDICA Todos los tejidos mencionados: mucosa del intestino delgado, alveolos pulmonares, tienen en común que están constituidos por células, siendo la membrana celular la estructura que separa el medio extracelular del intracelular, por ello se la toma como modelo de membrana. La membrana celular está constituida por una doble capa de lípidos (fosfolípidos), en consecuencia se comporta como una barrera lipídica, debido que un medicamento para difundir a través de ella debe ser liposoluble. La membrana celular, como otro componente estructural, posee proteínas, algunas en su porción externa, otras en su porción interna, y finalmente existen proteínas que atraviesan todo el espesor de la misma, siendo algunas de estructura sólida (transportadores) y otras con un canal central (poro), mismas que son utilizadas para la absorción de medicamentos (figura 2.2). Figura 2.2. Esquema de Membrana Celular: Doble Capa de Fosfolípidos y Proteínas MECANISMOS DE TRANSPORTE DE FÁRMACOS Son tres los mecanismos de transporte de fármacos: la difusión pasiva, el transporte mediante proteínas de membrana y otros sistemas (cuadro 2.1). Cuadro 2.1. Mecanismos de Transporte de Fármacos Difusión Pasiva Transporte mediante Transporte sin gasto de energía proteínas de membrana - Difusión facilitada - Uso de transportador Transporte con gasto de energía - Primario - Secundario Otros sistemas Filtración Endocitosis Liposomas Ionóforos DIFUSIÓN PASIVA Consiste en el paso de medicamentos a través de una barrera (membrana celular), a favor de un gradiente, es decir de más a menos (figura 2.3), que puede ser de concentración, electroquímico, de presión parcial en el caso de los gases. Por lo que no requiere consumo de energía. Figura 2.3. Difusión Pasiva Es el mecanismo más utilizado, y además del gradiente favorable, el medicamento requiere de liposolubilidad por lo establecido anteriormente. La mayoría de los medicamentos son ácidos o bases débiles, y en disolución se encuentran parcialmente ionizados: HM ↔H+ + M- Esto implica que existe una fracción no ionizada (HM) y otra fracción ionizada (M-), esta última, al poseer carga eléctrica se comporta como polar y por ende es hidroposoluble, en tanto que la fracción no ionizada no es polar y es liposoluble. El grado de ionización depende del pH del medio, de acuerdo a la ecuación de Henderson- Hasselbalch: Lo que nos permite concluir en lo siguiente: un medicamento ácido débil se encuentra poco ionizado en medio ácido y mayormente ionizado en medio alcalino; y en el caso de las bases: un medicamento base débil se encuentra poco ionizado en medio alcalino y mayormente ionizado en medio ácido. En consecuencia, los cambios del pH influyen sobre el grado de ionización de los medicamentos y por ende sobre su absorción. El pH no es constante en el organismo, el gástrico es intensamente ácido (1 a 2), el intestinal es neutro a ligeramente alcalino (7 a 8), el pH de la sangre arterial (7.4) no siendo exactamente el mismo que el intracelular (7.0). FACTORES QUE INFLUYEN SOBRE LA DIFUSIÓN PASIVA Los siguientes factores favorecen la absorción pasiva: liposolubilidad, gradiente de concentración, tamaño de la partícula (partículas pequeñas presentan mayor absorción), superficie de absorción, vascularización. TRANSPORTE MEDIANTE PROTEÍNAS DE MEMBRANA Recordamos que la membrana celular presenta en su estructura proteínas que la atraviesan desde la superficie externa hasta la interna, dichas proteínas se emplean para el transporte de fármacos, que puede ocurrir sin gasto o con gasto de energía. Este transporte mediante proteínas presenta las características de competición y saturación, debido a que la membrana celular presenta un limitado número de proteínas transportadoras, por lo que las moléculas de los medicamentos van a competir por ellas para ser transportadas, y también pueden ocuparse (saturarse) todos los transportadores, y a pesar de que se incremente el gradiente no se incrementará la absorción, por carencia de portadores libres. También es un mecanismo más específico. Transporte sin gasto de energía Consiste en el paso de medicamentos a través de una barrera (membrana celular), a favor de un gradiente, pero a diferencia de la difusión pasiva, los medicamentos son hidrosolubles y no liposolubles. Existen dos modalidades de este transporte: difusión facilitada y uso de transportador. La difusión facilitada utiliza conductos (canales), permitiendo el paso de sustancias hidrosolubles pequeñas como ser iones (ej. canales de sodio, calcio), agua (acuoporinas), alcohol. Si el medicamento hidrosoluble es grande, utiliza transportadores, que son proteínas que carecen de canal central, por lo que forman complejos intermedios con el medicamento y, a continuación, un cambio conformacional del transportador induce la translocación del medicamento al otro lado de la membrana (figura 2.4). Figura 2.4. Transporte sin Gasto de Energía a) Mediante conductos y b) Mediante transportadores Transporte con gasto de energía Consiste en el paso de medicamentos a través de una barrera (membrana celular), en contra de un gradiente, por lo que requiere consumo de energía. De acuerdo a la fuente de energía se tienen dos modalidades: Primario: cuando la fuente de emergía está proporcionada por la hidrólisis del ATP. El ejemplo clásico es la bomba Na+ - K+, ATPasa, que intercambia sodio intracelular con potasio extracelular, en contra de gradientes de concentración, siendo la energía proporcionada para este proceso mediante la actividad de la enzima ATPasa (figura 2.5). Figura 2.5. Ejemplo de Transporte Activo Primario Bomba 3Na+- 2K+ ATPasa dependiente (LEC líquido extracelular, LIC líquido intracelular) Secundario: cuando la fuente de energía no proviene del ATP, sino del movimiento masivo de moléculas de una sustancia a favor de un gradiente de concentración, lo que es utilizado para el transporte de otra sustancia en contra de un gradiente de concentración. Según la dirección en que se transporta el medicamento los transportadores se clasifican en: cotransportadores (unidireccionales) y contratransportadores (bidireccionales), los primeros trasportan el medicamento y la otra sustancia en la misma dirección, los segundos lo hacen en dirección opuesta (figura 2.6). Figura 2.6. Ejemplos de Transporte Activo Secundario Cotransportador de sodio y glucosa, contratransportador de sodio y calcio OTROS SISTEMAS Filtración: Consiste en el paso de una disolución (medicamento y solvente) a través de las fenestraciones del endotelio capilar (figura 2.7), existiendo poros grandes en la conjunción de las células poligonales de 60 a 80 nm, a diferencia de los poros de la membrana celular que son pequeños. Para los medicamentos la dificultad reside en difundir hasta la vecindad de los capilares, una vez en contacto con ellos, fácilmente ingresan a su interior, también fácilmente abandonan los capilares. Figura 2.7. Endotelio Fenestrado Endocitosis: Explica la absorción de macromoléculas, como ser las proteínas, que por su gran tamaño no pueden absorberse por otros mecanismos. La endocitosis tiene tres fases: aproximación, invaginación de la membrana celular y formación de una vesícula endocítica (figura 2.8). Si el contenido es sólido el término es endocitosis, si es líquido se conoce como pinocitosis. Figura 2.8. Endocitosis Hasta este momento se ha hecho referencia para explicar la absorción de los medicamentos a mecanismos que posee el organismo para absorber distintas sustancias, los dos siguientes mecanismos son producto de manipulación sintética mediante la farmacotecnia. Liposomas: Formas constituidas por una o dos capas de fosfolípidos que en su interior contienen fármacos hidrosolubles o macromolélulas, está cubierta permite atravesar la membrana celular y en el interior de la célula se libera su contenido (figura 2.9). Figura 2.9. Liposoma con Cubierta de Dos Capas de Fosfolípidos Ionóforos: Son pequeñas moléculas que incrementan la permeabilidad iónica de la membrana celular, induciendo la formación de canales o transportando iones, permitiendo el paso de fármacos hidrosolubles (figura 2.10). Figura 2.10. Ionóforos a) Transportador de iones, b) Formador de canales GLUCOPROTEÍNA P Un transportador de salida importante es la glucoproteína P, codificada por el gen de resistencia a múltiples fármacos-1 (MDR1), es un transportador activo primario de membrana, que expulsa los medicamentos y otras substancias absorbidas, sirviendo de barrera en distintos órganos y tejidos. Se encuentra localizada estratégicamente en el organismo: mucosa intestinal (limita la absorción), barrera hematoencefálica (protege al S.N.C., la principal estructura que nos diferencia en la evolución), placenta (protege al producto de la concepción), gónadas (protege al material genético) (figura 2.11). Pertenece a la superfamilia de transportadores ABC. Figura 2.11. Glucoproteína P De Florez Farmacología Humana, 2014 VÍA DE ABSORCIÓN Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN DE LOS MEDICAMENTOS Vía de absorción es la barrera que atraviesa el medicamento para llegar a la circulación, siendo ejemplos: mucosa intestinal, alveolos pulmonares. Vía de administración es el sitio por donde se suministra, como ejemplos se tienen a las vías oral, inhalatoria. Así en la vía oral se tienen varios sitios de absorción: mucosa sublingual, mucosa gástrica, mucosa del intestino delgado. Las vías subcutáneas (S.C.) e intramuscular (I.M.) son a la vez vía de administración y de absorción. La vía endovenosa es vía solamente vía de administración, debido a que como se administra directamente el medicamento a la sangre a través de una aguja, no se produce absorción. GRADO DE ABSORCIÓN, BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA Luego de la administración oral es posible que un fármaco no se absorba por completo, por ejemplo solo el 82% de una dosis de morfina es absorbida y llega a la circulación (venosa), pero solamente un 25% de la dosis administrada llega a la circulación sistémica, que ha ocurrido? Los factores que influyen para que la absorción intestinal sea una fracción de la dosis son varios: capacidad del medicamento de difundir a través de membranas, metabolismo del mismo en las células de la mucosa, actividad de la glucoproteína P que expulsa el medicamento de los enterocitos. Pero la cantidad de medicamento que llega a la circulación sistémica es aún menor, ello se explica por la existencia del fenómeno de primer paso y el filtro hepático. Un medicamento absorbido por la mucosa intestinal llega a las venas mesentéricas, mismas que confluyen en la porta, y a continuación el fármaco absorbido pasa por el hígado antes de llegar a la circulación sistémica. Un medicamento puede metabolizarse en la pared intestinal, pero lo más frecuente es que el hígado lo metabolice y excrete por la bilis parcialmente: lo que constituye el filtro hepático o fenómeno de primer paso (figura 2.12), porque posteriormente de llegar a la circulación arterial, volverá a pasar por el hígado para su metabolismo definitivo. Figura 2.12 Fenómeno de Primer Paso Por lo anteriormente descrito, resulta más importante que el grado de absorción de un medicamento su biodisponibilidad, entendida como el porcentaje de medicamento contenido en una forma farmacéutica que llega a la circulación sistémica. La bioequivalencia es la relación entre dos productos farmacéuticos que muestran idéntica biodisponibilidad (tasa y grado de disponibilidad) por lo cual son equivalentes farmacéuticos y terapéuticos debido a que sus efectos serían esencialmente los mismos. VÍAS DE ADMINISTRACIÓN DE LOS MEDICAMENTOS VIAS ENTERALES Vía oral Si administramos un medicamento por la vía oral, se produce absorción a desde la mucosa sublingual hasta la mucosa del intestino delgado. El principal sitio de absorción lo constituye la mucosa del intestino delgado, por su longitud y su amplia superficie incrementada por la presencia de vellocidades y microvellosidades; en el intestino delgado la mucosa duodenal se constituye en el principal sitio de absorción de los medicamentos. El pH del medio influye sobre la absorción, en el estómago se absorben mejor los medicamentos ácidos y las bases que son la mayoría de los medicamentos que se absorben en el medio alcalino intestinal. No se administran polipéptidos ni proteínas por la vía oral, como ser insulina, vasopresina, oxitocina, debido a que los fermentos digestivos las inactivan. La velocidad de absorción intestinal es influida por la presencia de contenido gástrico, si administramos un medicamento en estómago vacío la absorción empieza en menos de un minuto, si lo hacemos luego de una comida (estómago lleno), la absorción tarda de 2 a 4 horas. Un peristaltismo intestinal normal es deseable, porque facilita la desintegración y disolución de los medicamentos sólidos administrados por la vía oral, pero si se encuentra incrementado (diarrea), se reduce la absorción, porque el medicamento permanece poco tiempo en contacto con la superficie de absorción. Finalmente se debe recordar que la mucosa intestinal se encuentra ricamente vascularizada, lo que favorece la absorción a este nivel. La mucosa gástrica no se encuentra diseñada para absorber, presenta una gruesa capa de mucosidad que la recubre, sus células epiteliales son altas y columnares. Los medicamentos sólidos, en el estómago se desintegran, disgregan y el principio activo liberado se disuelve en el jugo gástrico para posteriormente pasar al intestino. En el estómago se absorben medicamentos ácidos (ácido acetil salicílico), agua y alcohol. Ventajas de la vía oral: Es la vía más utilizada, por ser cómoda, barata y unipersonal (salvo edades extremas). Desventajas de la vía oral: Puede producir irritación gástrica, no se puede utilizar en pacientes inconscientes, en caso de vómitos o irritación gástrica. En relación a la vía oral, debe mencionarse dos tipos de preparados: los con cubierta entérica y los de liberación sostenida. Los preparados con cubierta entérica, liberan su principio activo en el intestino, evitando la inactivación del fármaco por el jugo gástrico y el daño a la mucosa gástrica si el medicamento es gastroagresivo. Los preparados de liberación sostenida presentan varias capas de recubrimiento para que el principio activo se libere de forma gradual, lo que permite extender el intervalo de dosificación. Ninguno de estos preparados se debe fraccionar, porque se expone su núcleo y se pierde la finalidad de su elaboración. Vía sublingual Para emplear esta vía el medicamento debe colocarse bajo la lengua (figura 2.13) y no debe deglutirse la saliva por tres a cinco minutos. Figura 2.13. Vía Sublingual Ventajas de la vía sublingual. - Los efectos son rápidos, en un ataque de angina de pecho, la nitroglicerina administrada por esta vía empieza a actuar en uno a dos minutos. La absorción es más completa, debido a que el medicamento absorbido por las venas sublinguales llega a la vena cava superior, evitando inicialmente el filtro hepático. Desventajas de la vía sublingual. - La superficie de absorción es pequeña y no se evita el sabor desagradable de los medicamentos porque se administran en contacto con el órgano del gusto. Vía rectal Los medicamentos se administran en forma de supositorios, generalmente para lograr efectos locales (antihemorroidales) y solo en pocos casos para obtener efectos sistémicos (paracetamol, indometacina, antieméticos). Desventajas de la vía rectal: Es incómoda y la absorción se caracteriza por ser lenta, incompleta y errática. Ello se debe a que el medicamento se mezcla con el contenido rectal, dificultándose su contacto con la mucosa, además si el medicamento se absorbe por las venas hemorroidales superiores llega a la porta, mientras si lo hace por las venas hemorroidales medias e inferiores evita el paso por el hígado, porque llega directamente a la cava inferior. No se puede predecir que vía seguirá el medicamento absorbido. VÍAS PARENTERALES (DIRECTAS, INMEDIATAS) El medicamento no se absorbe por la piel o una mucosa, debido a que mediante una aguja se produce una efracción de estos revestimientos (figura 2.14). Figura 2.14. Vías Parenterales Entre sus ventajas están que la absorción es más regular (se evita el fenómeno de primer paso) y posibilitan efectos rápidos (figura 2.15). Figura 2.15. Influencia de la Vía de Administración obre las Concentraciones Plasmáticas de un Medicamento P.O. vía oral, E.V. vía endovenosa, I.M. vía intramuscular, S.C. vía subcutánea. Modificado de Luellmann Color Atlas of Pharmacology, 2005 Sus desventajas son: el riesgo de infecciones, requieren de personal capacitado y materiales que las encarecen, pueden ser dolorosas, las reacciones adversas son más graves y finalmente no se puede retirar el fármaco en caso de sobredosis. Vía endovenosa (E.V., I.V.) En esta vía se administra el medicamento directamente en la circulación, se la utiliza en caso de situaciones agudas (emergencias), asegura precisión en la cantidad de medicamento que llega a la circulación, (si administramos una ampolla con 1 mg de atropina, esa cantidad de medicamento es la que va a alcanzar la circulación sistémica). Permite la administración de grandes volúmenes, pero si se administra medicamentos que no sean soluciones electrolíticas o glucosadas, se debe tener cuidado en la velocidad de administración, utilizando la siguiente fórmula: 1 c.c. por 1 minuto, además se recomienda que la administración de medicamentos sea diluida. Vía intramuscular (I.M.) Se la emplea si la vía oral se encuentra inhabilitada. Los efectos empiezan a los 10 a 30 minutos luego de la administración. No se la debe emplear si existe un cuadro de hipotensión arterial o hipoperfusión, ejemplo choque. Por esta vía no se pueden administrar grandes volúmenes, recomendándose un volumen máximo de 5 c.c. por vez. Vía subcutánea (S.C.) La vía subcutánea se caracteriza por ser más lenta, menos regular y más dolorosa que la endovenosa. Es una vía de depósito. El volumen máximo recomendado por vez es de 1 c.c. Otras vías parenterales Las vías intradérmicas, intraarterial, intraósea, intraarticular son menos utilizadas. OTRAS VÍAS Dérmica En la piel se administra medicamentos en forma de cremas, pomadas, geles, parches. La absorción por la piel es pobre e incierta, por la existencia de una gruesa capa córnea, debido a ello se la emplea generalmente para obtener respuestas locales y en pocos casos se la emplea para lograr efectos sistémicos (parches con nitroglicerina, estrógenos, fentanilo, geles con antiinflamatorios no esteroidales). De todos modos, si el medicamento es muy liposoluble (esteroides) o hidrosoluble pequeño (alcohol) y la superficie amplia, se pueden producir efectos sistémicos. Inhalatoria Por la vía inhalatoria existe absorción desde la mucosa nasal hasta los alveolos pulmonares, siendo estos el principal sitio de absorción por su amplia superficie. Se absorben gases (oxígeno), líquidos volátiles (halotano que es un anestésico general), líquidos no volátiles (agua) y aerosoles (dispersiones de polvo o líquido en fase gaseosa), en este caso las partículas deben ser de un diámetro menor a 1 micra para que lleguen hasta los alveolos pulmonares y no queden retenidas en la vía respiratoria. La vía inhalatoria se la emplea para tener respuestas tanto locales (vasoconstrictor nasal) como sistémicas (anestésico general), evita el fenómeno de primer paso, requiere de aparatos (nebulizador, equipo de anestesia general) y se puede ocasionar broncoconstricción como una respuesta a la irritación. FACTORES QUE MODIFICAN LA ABSORCIÓN INTESTINAL DE MEDICAMENTOS Factores fisiológicos Deben considerarse factores ya mencionados como el pH, el contenido (cuadro 2.2) y las secreciones gástricas, la motilidad intestinal, el fenómeno de primer paso, el metabolismo en la mucosa intestinal, la glucoproteína P. También deben considerarse las edades extremas: en el recién nacido y en el paciente senil el pH gástrico y el vaciamiento gástrico se encuentran incrementados Cuadro 2.2. Ejemplos de Medicamentos que deben Administrarse con Estómago Vacío (1 hora antes o 2 horas luego de las comidas) Ampicilina Ciprofloxacino Eritromicina base Indinavir Ketoconazol Levotiroxina Rifampicina Teofilina Factores patológicos La absorción intestinal puede alterarse cuando se presentan vómitos, diarrea y enfermedades digestivas que alteren el vaciado gástrico, el tránsito intestinal o la superficie de absorción. En general, disminuyen la velocidad o la cantidad absorbida de medicamentos. Factores farmacológicos Numerosos medicamentos pueden afectar la absorción intestinal de otros medicamentos, de forma indirecta al producir cambios en el pH gástrico (es incrementado por el empleo de antiácidos, anticolinérgicos, inhibidores de la bomba de protones, bloqueantes H2), el tránsito intestinal (la metoclopramida acelera el tránsito y puede disminuir la absorción intestinal porque reduce el tiempo de contacto con la mucosa; mientras que los antimuscarinicos y opioides producen lo contrario) o porque forman precipitados (las tetraciclinas forman complejos con iones bi o trivalentes que son pobremente absorbidos, también lo hacen las quinolonas fluoradas con los antiácidos). Lo más frecuente es que estos factores reduzcan la velocidad de absorción. Finalmente, la glucoproteína P intestinal puede ser inhibida (eritromicinas, inhibidores de la bomba de protones, amiodarona, verapamilo, diltiazem) lo que incrementa la biodisponibilidad de medicamentos pobremente absorbidos. CAPÍTULO 3. FARMACOCINÉTICA GENERAL II: DISTRIBUCIÓN Y EXCRECIÓN Dr. Adhemar Botelho Perpich DISTRIBUCIÓN CONCEPTO Una vez que un medicamento ha ingresado a la circulación, utiliza la sangre como vehículo de transporte para distribuirse por todo el organismo (figura 3.1), lo que permite el acceso de los medicamentos a órganos donde actúan y por donde se eliminan. Figura 3.1. La Circulación como Vehículo de Transporte de los Medicamentos en el Organismo TRANSPORTE DE MEDICAMENTOS En la sangre los medicamentos se transportan de tres formas: - Disueltos en el plasma. - Fijados a proteínas plasmáticas. - Unidos a células sanguíneas (raro). UNIÓN A LAS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS En la circulación los medicamentos se unen en un porcentaje de forma reversible a las proteínas plasmáticas (figura 3.2), si el medicamento es ácido se une a la albúmina, la glucoproteína ácida α1 une fármacos básicos, los que también se unen a la albúmina. Figura 3.2 Medicamento en la Circulación Libre y Unido a las Proteínas Plasmáticas De Morón y Levy: Farmacología General, 2002 El porcentaje en que un fármaco se une a las proteínas plasmáticas depende de tres factores:  La concentración de fármaco libre.  Su afinidad por los lugares de unión.  La concentración de proteína. IMPORTANCIA DE LA UNIÓN A LAS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS La fracción del medicamento unido a las proteínas plasmáticas (U) es farmacológicamente inactiva, debido a que las proteínas plasmáticas por su gran tamaño no pueden abandonar los vasos sanguíneos y pasar a los tejidos, por ende la fracción del medicamento unida a las proteínas plasmáticas no puede acceder a sus sitios de acción en los tejidos, en cambio la fracción del medicamento libre es farmacológicamente activa porque puede pasar de la circulación a los tejidos (cuadro 3.1). La fracción unida a las proteínas no se metaboliza, por lo anteriormente explicado no puede acceder a los órganos de metabolismo, en cambio la fracción libre del medicamento es la que se metaboliza. La fracción del medicamento unida a las proteínas plasmáticas no se excreta por la orina, porque en condiciones normales los glomérulos no ultrafiltran proteínas. En cambio la fracción libre se excreta por filtración glomerular. Cuadro 3.1. Importancia de la Unión a las Proteínas Plasmáticas FRACCIÓN LIBRE FRACCIÓN UNIDA Activa. Inactiva Se metaboliza No se metaboliza Se excreta por F. G. No se excreta por F.G. Reservorio. Competición Si la fracción del medicamento unida a las proteínas plasmáticas no se metaboliza ni excreta por los riñones, se constituye en un reservorio, que se encuentra en equilibrio con la fracción libre; conforme esta última va disminuyendo por salida del medicamento hacia los tejidos se libera medicamento de la fracción unida, hasta que el medicamento desaparece de la circulación. Puede haber competencia entre distintos medicamentos y medicamentos con sustancias endógenas por la unión a las proteínas plasmáticas, ello explicado porque existe un limitado número de sitios de unión. La importancia clínica de la competición entre medicamentos por su unión a las proteínas plasmáticas se da cuando el porcentaje de unión es mayor de un 80%, en el caso de que un medicamento desplace parcialmente a otro de su unión por las proteínas, existe riesgo de toxicidad porque se incrementará la fracción libre, que es la activa. Las sulfonamidas pueden desplazar a la bilirrubina de su unión a las proteínas plasmáticas, con riesgo de producción del cuadro de kernicterus en recién nacidos. Finalmente, la unión a las proteínas plasmáticas permite el transporte en la circulación de medicamentos insolubles. COMPARTIMIENTOS FARMACOCINÉTICOS FASES DE LA DISTRIBUCIÓN Una vez que el medicamento ha ingresado a la circulación, en segundos a minutos se distribuye por los órganos más irrigados: corazón, riñones, hígado, pulmones, encéfalo; lo que constituye el compartimiento central o fase 1 de la distribución. Posteriormente, en minutos a horas el medicamento se distribuye por los tejidos menos irrigados: músculos, hueso, grasa, lo que constituye el compartimiento periférico superficial o fase 2 de la distribución. La importancia de este compartimiento radica en que representa la mayor parte de la masa corporal. Los compartimientos farmacocinéticos anteriores están establecidos en función a su irrigación sanguínea. Algunos medicamentos, poseen elevada afinidad por determinados tejidos, siendo captados por estos rápidamente, disminuyendo sus niveles plasmáticos; de los tejidos retornan a la circulación, produciendo una curva de distribución bimodal. Lo que corresponde al compartimiento periférico profundo, fase 3 de la distribución o redistribución (figura 3.3). Como ejemplo tenemos a un barbitúrico, el tiopental que se emplea como anestésico general por la vía endovenosa, una vez administrado llega al encéfalo y el paciente pierde la conciencia en menos de un minuto, luego el medicamento es captado rápidamente por el tejido adiposo, porque es un fármaco que posee elevada liposolubilidad, terminando su acción en 10 minutos, recuperándose el paciente, pero luego de tiempo pierde la conciencia nuevamente, porque el medicamento retorna a la circulación. Otros ejemplos son las tetraciclinas que se depositan en el tejido óseo y dental, la cloroquina en la retina. Esta unión y acumulación tisular sirve como un reservorio que prolonga la acción y puede causar toxicidad local. Figura 3.3. Compartimientos Farmacocinéticos A compartimiento central, B compartimiento periférico superficial, C: compartimiento periférico profundo. Modificado de Florez: Farmacología Humana, 2014. DISTRIBUCIÓN A TEJIDOS La fracción libre del medicamento pasa de los capilares sanguíneos al líquido intersticial y posteriormente a los tejidos por gradiente de concentración, en los tejidos puede actuar en la superficie de las células o ingresar al interior de ellas (figura 3.4). Figura 3.4. Paso de Medicamentos a Tejidos DISTRIBUCIÓN A ÁREAS ESPECIALES. DISTRIBUCIÓN DIFERENCIAL Existen regiones del organismo, a las que si bien el medicamento accede por la circulación, su paso a los tejidos se encuentra limitado por la existencia de barreras. Barrera hematoencefálica (B.H.E): Está constituida por las siguientes estructuras (figura 3.5): a) el endotelio que carece de poros, debido a que las uniones entre sus células son estrechas, existen bandas (zónulas occludens) que cierran el especio intercelular, b) la membrana basal que forma un revestimiento continuo alrededor del endotelio, c) los pericitos que de forma discontinua rodean los capilares y e) las prolongaciones de la glía (astrocitos) que recubren el 85% de la superficie capilar. Por lo que se anula el mecanismo de la filtración y se presentan otras barreras lipídicas adicionales al endotelio capilar. Adicionalmente las células endoteliales presentan elevadas cantidades de glucoproteína P, que bombea el fármaco que ha ingresado de la sangre a la célula endotelial de retorno a la sangre. Los fármacos llegan por los capilares de los plexos coroideos al líquido cefaloraquídeo (L.C.R.), que se puede considerar una prolongación del espacio intersticial cerebral. Figura 3.5. Barrera Hematoencefálica La B.H.E. tiene por finalidad limitar marcadamente el paso de sustancias hidrosolubles al S.N.C. constituyéndose en un factor de protección ante diversas sustancias. En condiciones de inflamación del S.N.C. o de las meninges, se incrementa la permeabilidad de la B.H.E., lo que evita la administración de medicamentos por vía intratecal o intraventricular. En condiciones normales la difusión de la penicilina al L.C.R. es escasa, en caso de meningitis su difusión se incrementa hasta 10 veces, lo que permite su tratamiento por vía E.V. Barrera placentaria: La placenta se interpone entre la circulación materna y la fetal. Para llegar desde la circulación materna a la fetal, los medicamentos y sus metabolitos tienen que salir de los capilares maternos, atravesar una capa de células trofoblásticas y mesenquimatosas para finalmente ingresar en los capilares fetales (figura 3.6), que se comportan como barreras lipídicas. Figura 3.6. Barrera Placentaria Los fármacos pasan principalmente por difusión pasiva. La placenta posee enzimas que pueden metabolizara los fármacos y también es rica en glucoproteína P, lo que limita el paso de medicamentos de la madre al feto. La barrera placentaria es acentuada en el primer trimestre del embarazo y disminuye en el tercer trimestre, por el aumento progresivo de su superficie y la reducción de su grosor. El concepto de que la placenta es una barrera absoluta para todos los fármacos es errónea, porque todo medicamento que se encuentra en la circulación materna, puede pasar en mayor o menor grado a la circulación fetal. Por ello, en lo posible no deben consumirse medicamentos en el embarazo, por el riesgo de que afecten al feto (cuadro 3.2 medicamentos en el embarazo). Cuadro 3.2. Categorías de Riesgo para Medicamentos Empleados Durante el Embarazo (F.D.A. 1979 – 2015) Clase A Estudios controlados en mujeres no han demostrado riesgo en el primer ni en el tercer trimestre. Por consiguiente, deben utilizarse cuando sean necesarios. Clase B Estudios en animales indican que no hay riesgo, pero no se dispone de estudios controlados en mujeres, o bien los estudios en animales indican riesgo, pero estudios controlados en mujeres indican que no hay riesgo ni en el primer ni en el tercer trimestre. Por lo tanto, se utilizan cuando sean necesarios. Clase C Estudios en animales indican riesgo y no hay estudios controlados en mujeres, o bien no hay estudios en animales ni en mujeres. Solo deben utilizarse si el beneficio supera al riesgo. Clase D Hay un riesgo para el feto, pero el beneficio de su utilización en la embarazada compensa el riesgo (enfermedades graves en las que no hay otro tratamiento eficaz). Solo deben utilizarse si el beneficio supera al riesgo. Clase X Estudios en animales, en mujeres o en ambos demuestran un riesgo inaceptable para el feto; o bien el riesgo para el feto es mayor que el beneficio de su utilización en la embarazada, o hay otros tratamientos igualmente eficaces y más seguros. No deben utilizarse en mujeres embarazadas ni en mujeres que puedan estarlo. NOTA: Se han realizado pocos estudios bien controlados de fármacos terapéuticos en mujeres embarazadas. La mayoría de la información sobre la inocuidad de los medicamentos durante el embarazo se deriva de estudios en animales, estudios no controlados y vigilancia postcomercialización. En consecuencia, el sistema de clasificación de la FDA condujo a confusión y dificultad para aplicar la información disponible a las decisiones clínicas. En diciembre de 2014, la FDA respondió exigiendo que las categorías de embarazo A, B, C, D y X se eliminen del etiquetado de todos los fármacos (Para mayor detalle consultar https://www.govinfo.gov/content/pkg/FR-2014- 12-04/pdf/2014-28241.pdf). Los medicamentos pueden tener efectos perjudiciales sobre el embrión o el feto en cualquier momento durante el embarazo, el daño depende del momento del desarrollo en que se dé la exposición. Durante el primer trimestre los fármacos pueden producir malformaciones estructurales (teratogénesis), y el período de mayor riesgo es de la tercera a la undécima semana del embarazo (organogénesis), antes de la tercera semana, la mayoría de los compuestos tóxicos causan la muerte del embrión y el aborto espontaneo. Durante el segundo y tercer trimestres los fármacos pueden afectar el crecimiento o desarrollo funcional del feto, o pueden producir efectos tóxicos en los tejidos fetales. Los fármacos que se administran poco antes del término o durante el parto pueden presentar efectos adversos sobre el trabajo o sobre el neonato después del parto. No todos los efectos perjudiciales de la exposición intrauterina a los medicamentos son evidentes al nacer, algunos sólo pueden manifestarse más tarde en la vida. Estos efectos de inicio tardío incluyen malignidad, p. ej. adenocarcinoma de la vagina después de la pubertad en las mujeres expuestas al dietilestilbestrol en el útero, y las reacciones adversas sobre el desarrollo intelectual, social y funcional. VOLUMEN APARENTE DE DISTRIBUCIÓN El volumen aparente de distribución es un parámetro numérico representativo de la distribución de los medicamentos. Se define como el volumen hipotético de líquido en el cual se disuelve un fármaco para conseguir una concentración igual a la plasmática. Se considera aparente porque supone que el medicamento se reparte homogéneamente por los compartimientos acuosos del organismo con la misma concentración que en el plasma (modelo monocompartimental). Se calcula dividiendo la cantidad de medicamento administrado entre su concentración plasmática: 𝐶𝑎𝑛𝑡𝑖𝑑𝑎𝑑 𝑑𝑒 𝑓à𝑟𝑚𝑎𝑐𝑜 𝑉𝑑 = 𝐶𝑜𝑛𝑐𝑒𝑛𝑡𝑟𝑎𝑐𝑖ó𝑛 𝑝𝑙𝑎𝑠𝑚á𝑡𝑖𝑐𝑎 El volumen aparente de distribución permite conocer cómo un medicamento se distribuye. Cuando el volumen de distribución es menor a 0.04 L/Kg el fármaco está limitado al espacio vascular, si es menor de 0.2 L/Kg implica que el fármaco está restringido al líquido extracelular, difunde desde el plasma hasta el líquido intersticial pero no penetra en las células y si es mayor de 0,2 L/Kg sugiere que existe distribución en el agua corporal total. Algunos fármacos tienen un volumen de distribución que excede el agua corporal total (0.6 L/Kg), en cuyo caso existe fijación tisular como es el caso de la cloroquina Cloroquina con un Vd ~ 230 L/Kg (cuadro 3.3). Cuadro 3.3. Compartimientos y Volúmenes de Distribución Compartimiento Volumen (L/Kg) Volumen para 70 K, varón Agua corporal total 0.6 42 L. Agua extracelular 0.2 12 L. Plasma 0.04 ~ 3 L. El volumen de distribución puede variar por distintos motivos: liposolubilidad del medicamento, concentración de proteínas plasmáticas, acumulación en tejidos, y factores que modifican la cantidad de agua en el organismo (edad, género, edemas). Semivida (t1/2) Indica el tiempo que tarda la concentración plasmática de un medicamento en reducirse un 50%. La semivida de eliminación o vida media tiene varias aplicaciones prácticas, sirve para: - El cálculo del intervalo entre las dosis y determinar la fracción de la dosis total diaria que debe administrarse en cada intervalo. - Predecir el tiempo requerido para alcanzar el estado estacionario. - Predecir el tiempo necesario para eliminar totalmente el medicamento del organismo, y - Calcular el factor de acumulación de un medicamento Luego del inicio de la administración de un medicamento, en cinco semividas se alcanza su nivel estable, y también luego de cinco semividas habrá desaparecido por completo del organismo. FACTORES QUE MODIFICAN LA DISTRIBUCIÓN Factores fisiológicos. - Edad. La proporción de agua corporal se modifica con la edad. En el recién nacido es del 75%, en el adulto es del 60% en el varón y 55% en la mujer y en el anciano baja a un 50%, lo que afecta el volumen de distribución. Embarazo. Es el principal factor fisiológico que modifica la distribución de los medicamentos. Existe un incremento del volumen sanguíneo de aproximadamente un 50% y el agua corporal al término puede llegar a 7 – 8 litros. Factores patológicos. - El principal factor es la hipoalbuminemia, puede ser por falta de aporte (desnutrición), disminución en su síntesis (insuficiencia hepática) o pérdida excesiva (síndrome nefrótico). La consecuencia es un incremento de la fracción libre de los medicamentos liposolubles. Otros factores a considerarse son la presencia de edemas, ascitis, derrame pleural. Factores farmacológicos. - Se debe considerar la competición entre medicamentos por la unión a las proteínas plasmáticas con el consecuente incremento de la fracción libre del medicamento y riesgo de toxicidad. Esta situación se presenta cuando el porcentaje de unión es mayor del 80%. ELIMINACIÓN DE LOS MEDICAMENTOS: EXCRECIÓN CONCEPTO La eliminación farmacológica consiste en la desaparición irreversible de un medicamento y sus metabolitos presentes en el organismo. La eliminación comprende los procesos de metabolismo y excreción. Los órganos excretorios eliminan con mayor eficiencia compuestos polares que sustancias con alta liposolubilidad. En consecuencia, los medicamentos liposolubles no se excretan con facilidad hasta que no se metabolicen en compuestos más polares. El clearance (Cl) refleja la capacidad del organismo para eliminar una sustancia. EXCRECIÓN CONCEPTO Se entiende por excreción el paso de un medicamento y sus metabolitos, desde la circulación hasta el exterior del organismo o a conductos que se comuniquen con él. Esta definición es lo inverso de la absorción, con la salvedad de que hace referencia a conductos, porque los riñones no se comunican directamente con el exterior del organismo, lo hacen mediante la vía urinaria. VÍAS DE EXCRECIÓN Las principales vías de excreción son la reno-urinaria y la bilo-entèrica, otras vías son pulmonar, la leche materna, saliva, faneras. IMPORTANCIA DE LA VÍA DE EXCRECIÓN Es importante conocer la vía de excreción de un medicamento porque es una vía por la cual se elimina del organismo. Otro aspecto importante es que los medicamentos tienden a concentrarse en el órgano de excreción y pueden actuar sobre él, así los antibióticos aminoglucósidos que no se metabolizan y se excretan íntegramente por la vía reno-urinaria son útiles para el tratamiento de las pielonefritis y cistitis. Finalmente, los medicamentos al concentrarse, pueden lesionar el órgano de excreción, por ello los antibióticos aminoglucósidos también son nefrotóxicos. VÍA RENO-URINARIA Es la principal vía de excreción de los medicamentos, debido a que los riñones actúan como filtros que depuran la sangre (figura 3.7). Figura 3.7 Vía Reno-urinaria En el proceso de formación de la orina intervienen tres mecanismos renales: la filtración glomerular, la secreción tubular y la reabsorción tubular. La orina que se forma inicialmente como un ultrafiltrado del plasma, presenta modificaciones cuantitativas y cualitativas por los mecanismos tubulares. En consecuencia la excreción de fármacos y metabolitos en la orina comprende tres procesos diferentes: filtración glomerular, secreción tubular activa y resorción tubular pasiva (figura 3.8). Figura 3.8. Procesos Renales de Eliminación y Reabsorción de Medicamentos El índice de excreción de un fármaco a través de los riñones depende del balance entre las tasas de filtración, secreción y reabsorción del mismo. 𝐶𝑎𝑛𝑡𝑖𝑑𝑎𝑑 𝑓á𝑟𝑚𝑎𝑐𝑜 𝑒𝑥𝑐𝑟𝑒𝑡𝑎𝑑𝑜 = (𝐹𝐺 + 𝑆𝑇) − 𝑅𝑇 Se tienen dos procesos que tienden a eliminar el medicamento del organismo: la filtración glomerular (FG) y la secreción tubular (ST), y un proceso que tiende a retornar el medicamento a la circulación: la reabsorción tubular (RT). Filtración glomerular: Es un mecanismo pasivo. La arteriola aferente introduce fármacos libres (no unidos) y fármacos unidos a proteínas plasmáticas al glomérulo, sin embargo solo el fármaco libre se filtra al túbulo renal (figura 3.9). Los capilares glomerulares dejan que las moléculas de fármaco con un peso molecular menor de 20 kDa difundan al filtrado glomerular. Figura 3.9. Filtración Glomerular de los Fármacos, la Reabsorción Tubular de Agua Incrementa la Concentración Intraluminal de Ellos, Pero no se Reabsorben porque la Conjugación Origina Macromoléculas Hidrófilas Modificado de Luellmann, Color Atlas of Pharmacology, 2005 El flujo sanguíneo renal, el índice de filtración glomerular y la unión del fármaco a proteínas plasmáticas afectan la cantidad de fármaco que se filtra por los glomérulos. Una mejora en el flujo sanguíneo, un aumento en el índice de filtración glomerular y una disminución en la unión a proteínas plasmáticas provoca que un fármaco sea excretado con mayor rapidez. Secreción tubular: A nivel tubular proximal, la secreción tubular activa elimina fármacos de los capilares peritubulares a la luz tubular. A diferencia de la filtración glomerular, permite el aclaramiento de fármacos unidos a las proteínas plasmáticas. Dado que hasta un 20% del flujo plasmático renal se filtra por el glomérulo, lo que deja pasar al menos el 80% del fármaco administrado a los capilares peritubulares del túbulo próxima (ver figura 3.7), la secreción tubular es potencialmente el mecanismo más eficaz de eliminación renal de fármacos. Allí, las moléculas de fármaco son secretadas a la luz tubular por dos sistemas independientes y relativamente poco selectivos de transporte activo a través de los cuales se secretan las sustancias naturales del organismo. Uno sirve para transportar compuestos orgánicos, para los ácidos el TAO (transportadores de aniones orgánicos), y otro para bases el TCO (transportadores de cationes orgánicos) (figura 3.10). Figura 3.10. Sistemas de Secreción Tubular de Compuestos Orgánicos Transportadores de aniones orgánicos (TAO) y transportadores de cationes orgánicos (TCO) Los medicamentos ácidos se secretan por el sistema TAO y los medicamentos alcalinos lo hacen mediante los TCO. Los fármacos que comparten el mismo mecanismo de transporte pueden competir por éste, lo que disminuye su excreción, lo mismo puede ocurrir entre fármacos y sustancias naturales del organismo (cuadro 3.4). Cuadro 3.4. Sustancias Orgánicas y Algunos Medicamentos que son Secretados Activamente a Nivel Tubular Renal De Rang y Dale Farmacología, 2016 La probenecida es un fármaco que fue diseñado para competir con la penicilina por la excreción y, por consiguiente incrementa la duración de acción de ésta. Reabsorción tubular: Los medicamentos filtrados por los glomérulos y/o secretados por los túbulos que se encuentran en el lumen tubular renal pueden ser reabsorbidos por las células tubulares, retornando a la circulación sistémica. En general la reabsorción tubular es un proceso pasivo de difusión, que se presenta a nivel tubular proximal y distal. La membrana de las células tubulares se comporta como una barrera lipídica, en consecuencia la reabsorción de los medicamentos depende de su grado de liposolubilidad y su grado de ionización, el gradiente de concentración favorable se presenta debido a que aproximadamente el 65 % del agua filtrada se reabsorbe a nivel tubular proximal, quedando en consecuencia las moléculas de los medicamentos más concentradas en el lumen tubular. Si los medicamentos que se absorben con mayor facilidad son los más liposolubles, la mayor parte de ellos que se elimina por filtración glomerular debería reabsorberse, lo que retardaría considerablemente su eliminación del organismo, esto no sucede en la práctica, porque en general los metabolitos de estos medicamentos son más hidrosolubles (menos liposolubles) que la molécula inicial, es como si el metabolismo de los medicamentos preparara su excreción renal. La reabsorción en el caso de medicamentos ácidos o básicos depende del pH de la orina, que influye sobre su grado de ionización (ver Tema 2: Difusión Pasiva). Se puede modificar el pH de la orina, con la finalidad de disminuir la reabsorción y facilitar la eliminación de los medicamentos en caso de intoxicación, así por ejemplo en la intoxicación por ácido acetil salicílico, la alcalinización de la orina con la administración de bicarbonato de sodio incrementa su grado de ionización, disminuyendo su reabsorción tubular (figura 3.11). Figura 3.11 Influencia del pH de la Orina sobre el Grado de Ionización y Excreción Renal del Ácido Acetilsalicílico De Velazaquez Farmacología Básica y Clínica, 2008. Se puede acidificar la orina con la administración de ácido ascórbico para reducir la reabsorción de medicamentos básicos. VÍA BILO-ENTÉRICA La excreción biliar es la segunda en importancia. Los transportadores existentes en la membrana canalicular del hepatocito secretan activamente fármacos y metabolitos a la bilis. Como la vía biliar desemboca en el duodeno, los fármacos excretados a ella deben pasar a lo largo de los intestinos delgado y grueso antes de ser eliminados del organismo. En el hepatocito existen tres sistemas de transporte activo hacia la bilis, uno para el transporte activo de ácidos orgánicos, otro para las bases orgánicas, de manera similar a lo que sucede en los túbulos renales (TAO y TCO), y un tercer mecanismo de transporte activo para moléculas neutras lipofìlicas como son los esteroides (cuadro 3.5). Cuadro 3.5. Ejemplos de Fármacos con Elevada Excreción Biliar Acebutolol Ampicilina Cefamandol Cefoperazona Cloranfenicol Digitoxina Doxiciclina Estradiol 5-fluorouracilo Hidrocortisona Indometacina Metronidazol Rifampicina Terbutalina Testosterona Vincristina Modificado de Florez Farmacología Humana, 2014 Tanto los hepatocitos como los enterocitos poseen glucoproteína P, que favorece la excreción de medicamentos. Ciclo enterohepático: Por la bilis se eliminan principalmente sustancias de elevado peso molecular y baja liposolubilidad, producto de la conjugación hepática de los medicamentos. La flota microbiana intestinal produce glucoronidasas que hidrolizan parte de los metabolitos conjugados, liberando el fármaco original del ácido glucorónico, con lo que recupera su liposolubilidad y es reabsorbido hacia la circulación portal. Si este ciclo entero-hepático es extenso, puede prolongarse la duración del efecto farmacológico (figura 3.12). Figura 3.12. Ciclo Enterohepático OTRAS VÍAS Pulmonar: La excreción pulmonar es importante en el caso de los anestésicos generales administrados por la vía respiratoria, mismos que se eliminan siguiendo gradientes de presión parcial al cesar la administración del anestésico, pasando del encéfalo a la sangre y de ella a los alveolos pulmonares. Si el coeficiente de Ostwald (partición sangre/aire) es elevado el anestésico se eliminará más lentamente, si es bajo más rápidamente. De todos modos la excreción pulmonar es rápida. Leche materna: La importancia de esta vía consiste en que la mayoría de los medicamentos administrados a la madre pueden pasar a la leche y mediante esta al lactante, con riesgo de toxicidad al ser absorbidos. Situación que adquiere mayor importancia en este tiempo que se fomenta la lactancia materna prolongada. En consecuencia lo ideal sería que la madre no consuma medicamentos durante el periodo de lactancia. Las células epiteliales de las glándulas mamarias se comportan como una barrera lipídica, que permite la excreción de fármacos liposolubles y de los ácidos y bases débiles, debido a que el pH de la leche materna (7.0) es ligeramente inferior al pH del plasma (7.4) tienden a acumularse las bases como ser cafeína, tiouracilo, eritromicina. Se pueden considerar medicamentos seguros para el lactante: a) los medicamentos que se administran a la madre y no se absorben (efectos locales), b) los que no se excretan o lo hacen mínimamente por la leche, c) los que no absorbe el lactante por vía oral y d) los que a pesar de su concentración en la leche no han originado efectos adversos en el niño. Están contraindicados durante la lactancia los medicamentos que: a) producen toxicidad en el niño, b) inhiben la secreción de leche. En estos casos o no se administra la medicación o se suprime la lactancia (cuadro 3.6). Cuadro 3.6. Ejemplos de Medicamentos Contraindicados Durante la Lactancia Alcohol en exceso Amiodarona Anfetaminas Antineoplásicos Benzodiazepinas de acción prolongada (Diazepám) Bromocriptina Cabergolina Cloranfenicol Cocaina Ergotamina Iodo Litio Radioisótopos Retinoides Tetraciclinas Otras vías: La excreción por la saliva, el sudor y las lágrimas resultan cuantitativamente poco importantes. En el caso de las faneras, la investigación en el cabello de cannabis, arsénico y opioides se realiza con fines forenses. FACTORES QUE MODIFICAN LA EXCRECIÓN RENAL DE MEDICAMENTOS Se describen en mayor detalle por constituirse la vía reno-urinaria en la principal vía de excreción en el caso de los medicamentos. Se consideran factores fisiológicos, patológicos y farmacológicos. Factores fisiológicos: La edad se constituye en el principal factor fisiológico que modifica la excreción renal de los medicamentos, debiendo considerarse las edades extremas. Así el recién nacido presenta un desarrollo funcional renal incompleto en relación al adulto, la filtración glomerular en 3 meses alcanza los niveles del adulto y la secreción tubular lo hace en seis meses (figura 3.13). Esta inmadurez de desarrollo funcional se acentúa cuanto menor sea la edad gestacional. En consecuencia, al estar disminuida la eliminación renal se debe reducir la dosis, y como la semivida está incrementada se debe aumentar el intervalo de dosificación. Figura 3.13 Maduración de la Función Renal a partir del Nacimiento De Florez Farmacología Humana, 2014. Con el envejecimiento la función renal declina, de forma que a los 65 años la filtración glomerular está reducida en un 30% aproximadamente (figura 3.14), siendo este el factor más importante de acumulación de medicamentos en los pacientes geriátricos. Figura 3.14. Declinación de la Tasa de Filtración Glomerular (TFG) con la Edad Factores patológicos: La insuficiencia renal afecta la integridad, el número de nefronas y el flujo renal, lo que producirá un enlentecimiento significativo en la eliminación renal de numerosos medicamentos y metabolitos, con incremento de su semivida y riego de toxicidad si no se ajustan los esquemas de dosificación. El ajuste de dosis es obligado si la función renal se encuentra comprometida en más de un 50% y el medicamento inalterado o sus metabolitos activos se excretan por vía renal en más de un 50%, se debe tener especial cuidado con medicamentos que poseen un margen terapéutico estrecho. La función renal se determina de una forma sencilla mediante el clearence (depuración) de creatinina, que para el adulto tiene un valor de 120-130 ml/minuto. De todos modos no es el mismo ajuste de dosis en caso de una insuficiencia renal leve que en una moderada o una terminal. Factores medicamentosos: Los diuréticos, al incrementar el volumen de la orina eliminada, incrementan la excreción renal de fármacos por esta vía. La acidificación o alcalinización de la orina, como se explicó anteriormente permite disminuir la reabsorción de determinados medicamentos, aumentando así su eliminación. Ambas medidas se utilizan en ciertas intoxicaciones medicamentosas, así en la intoxicación aguda por ácido acetilsalicílico alcalinizamos la orina con la administración de bicarbonato de sodio para incrementar su excreción urinaria al disminuir su reabsorción. CAPÍTULO 4. FARMACOCINÉTICA GENERAL III: METABOLISMO DE LOS FÁRMACOS Dr. Adhemar Botelho Perpich La evolución de los animales y vegetales como parte de un mecanismo crítico de adaptación, ha desarrollado mecanismos que degradan los compuestos químicos extraños, es decir que no forman parte de su composición denominados xenobióticos, (figura 4.1), con la finalidad de proteger de sus efectos tóxicos: mutagénicos, carcinogénicos y teratogénicos; mediante enzimas que los degradan. Los fármacos representan un grupo particular de xenobióticos. Figura 4.1. Exposición a Xenobióticos La absorción y distribución de los medicamentos tienen como propósito fundamental que sus moléculas alcancen los sitios de acción a una concentración y durante un tiempo determinados. Luego de cumplida su acción, carece de sentido que los medicamentos permanezcan indefinidamente en el organismo, por lo que son excretados. Un proceso alternativo de eliminación es el metabolismo que conduce a la terminación o alteración de la actividad biológica del medicamento. CONCEPTO El metabolismo consiste en la transformación bioquímica de los medicamentos mediante sistemas enzimáticos del organismo (figura 4.2). Las transformaciones bioquímicas realizadas pueden alterar el compuesto para hacerlo benéfico, dañino o solo ineficaz. Figura 4.2. Biotransformación de los Medicamentos Implica que el medicamento A por acción enzimática se transforma en el metabolito B CONSECUENCIAS DEL METABOLISMO Las consecuencias del metabolismo son (figura 4.3): Figura 4.3. Consecuencias de Metabolismo de los Medicamentos - Inactivación: El metabolismo implica que un medicamento origine uno o varios metabolitos. Si estos carecen de actividad farmacológica o si la poseen, pero resulta menor que la del medicamento inicial, se ha producido la inactivación. Esta es la consecuencia esperada del metabolismo. - Activación: A veces ocurre lo contrario, es decir que el metabolito posee mayor actividad que el medicamento inicial, lo que corresponde a la activación. Un ejemplo es la morfina 6 glucorónido, metabolito con mayor actividad que la morfina. Existen situaciones en que el medicamento inicial carece de actividad farmacológica, siendo el activo su metabolito, en este caso el medicamento inactivo se conoce como prodroga. Actualmente este concepto clásico se ha ampliado a los compuestos activos, pero a nivel más bajo que uno de sus metabolitos principales, que se consideran también prodrogas si el metabolito es el principal responsable de la respuesta farmacológica. Las prodrogas pueden utilizarse para varios fines: mejorar la biodisponibilidad, disminuir la toxicidad o facilitar el acceso del medicamento a células o tejidos específicos (Cuadro 4.1). Cuadro 4.1. Ejemplos de Prodrogas PRODROGA METABOLITO ACCIÓN Aciclovir. Trifosfato de Aciclovir. Inhibición síntesis DNA herpesvirus. Antagonismo de la agregación Clopidogrel. 2-oxo-clopidogrel. plaquetaria inducida por ADP. Inhibición de la enzima convertidora Enalapril. Enalaprilato. de angiotensina. Inhibición síntesis ácidos micólicos Isoniazida. Radical nicotinoílo. del mycobacterium tuberculosis. Agonismo de receptores α2 con Metildopa. α – metilnoradrenalina. reducción de resistencias periféricas. Inhibición de la bomba de protones Omeprazol. Derivado sulfenamida. con reducción de la secreción de ácido clorhídrico. Prednisolona. Prednisona. Antiinflamatorio esteroideo. Valganciclovir. Ganciclovir. Antiviral contra citomegalovirus. - Mayor hidrosolubilidad: En general, las reacciones de biotransformación generan metabolitos inactivos más polares (hidrosolubles) que se eliminan con facilidad del cuerpo. La mayoría de los fármacos son compuestos lipófilos lo que facilita su absorción, si mantuvieran esta condición, luego de ser filtrados a nivel glomerular se reabsorberían a la circulación sistémica durante su paso por los túbulos renales, además no podrían disolverse en la orina acuosa. En consecuencia para que los fármacos y otros xenobióticos se eliminen del organismo, y así concluya su actividad biológica y farmacológica, resulta esencial que se biotransformen en metabolitos más hidrófilos. De esta manera el metabolismo prepara la excreción renal de los medicamentos. - Toxicidad: El metabolismo de fármacos y otros xenobióticos no siempre es un fenómeno bioquímico inocuo que conduce a la desintoxicación y eliminación de los compuestos, el metabolismo es capaz de transformar varios compuestos hasta metabolitos que son tóxicos para diversos órganos. A diferencia del paracetamol que es bien tolerado, cuando se metaboliza en exceso a N-acetil-p-benzoquinoneimina (NAPQI), este se une a las proteínas intracelulares del hepatocito provocando toxicidad (Figura 4.4). Figura 4.4. Mecanismo de Toxicidad por Paracetamol Las dosis terapéuticas de paracetamol no son tóxicas porque en condiciones normales se metaboliza por glucuronidación y sulfonación, una pequeña cantidad se oxida a un intermediario reactivo, N- acetil-p-benzoquinoneimina (NAPQI) por el citocromo P450. A dosis terapéuticas el NAPQI reacciona con rapidez con glutatión para formar un metabolito no tóxico que se excreta de inmediato. Pero bajo condiciones de sobredosis la formación de NAPQ1 excede la producción de glutatión, lo que permite que el NAPQI libre ataque a las proteínas mitocondriales y celulares con riesgo de necrosis hepática. ÓRGANOS Y TEJIDOS DONDE SE METABOLIZAN LOS MEDICAMENTOS El hígado es el principal órgano de biotransformación de los medicamentos. Esto se explica porque es un órgano voluminoso, muy irrigado, con elevado coeficiente de extracción (depuración sanguínea), siendo muy rico en sistemas enzimáticos, finalmente por su localización entre la circulación portal y sistémica (fenómeno de primer paso). Además el hígado es el principal órgano del metabolismo endógeno, y los medicamentos no crean funciones especiales para ellos, utilizan las funciones que posee el organismo (cuadro 4,2). Cuadro 4.2. Flujo Sanguíneo Regional en Condiciones Basales Órgano o tejido % de gasto Flujo (ml/min.) Flujo por 100 g de cardiaco peso tisular Cerebro 14 700 50 Corazón 4 200 70 Bronquios 2 100 25 Riñones 22 1.100 360 Hígado 27 1.350 95 Portal 21 1.050 Arterial 6 300 Músculo 15 750 4 Hueso 5 250 3 Piel (clima fresco) 6 300 3 Tiroides 1 50 160 Suprarrenales 0,5 25 300 Otros tejidos 3,5 175 1,3 Total 100 5.000 Modificado de Guyton y Hall Tratado de fisiología médica, 2016 Pueden metabolizar medicamentos otros órganos como ser riñones, pulmones, encéfalo, placenta, adrenales; tejidos como la mucosa intestinal, incluso el plasma (figura 4.5). Se puede concluir que ocurre metabolismo en prácticamente todos los órganos, pero a escala reducida. Merece una mención especial la mucosa del intestino delgado porque, como el hígado, puede contribuir a metabolizar fármacos administrados por la vía oral antes de que lleguen a la circulación sistémica. Figura 4.5. Principales Órganos y Tejidos donde se Metabolizan los Medicamentos SITIO DEL METABOLISMO El metabolismo de los medicamentos se realiza a nivel intracelular, mediante enzimas pre-existentes. De acuerdo a la localización de ellas se tienen dos sistemas; microsomal y extramicrosomal. Sistema microsomal: Los microsomas son vesículas esferoidales, rodeadas por una membrana simple, conteniendo en su interior enzimas. Los microsomas se encuentran localizados en el retículo endoplásmico liso (figura 4.6). Figura 4.6. Retículo Endoplásmico con Microsomas Modificado de Goodman y Gilman: Bases Farmacológicas de la terapéutica, 2019 El sistema microsomal posee particular importancia en el metabolismo de los medicamentos liposolubles, debido a que estos deben atravesar membranas para acceder a las enzimas. Los microsomas poseen diversas enzimas: oxidasas, hidrolasas, transferasas. Sistema extramicrosomal: Se encuentra representado por enzimas que se encuentran en el citoplasma, las mitocondrias y adosadas a las membranas celular y nuclear. Esta biotransformación extramicrosomal se produce principalmente en hígado y en segundo lugar en el plasma. REACCIONES DE METABOLISMO Son 4 las reacciones responsables del metabolismo de los medicamentos: oxidación, reducción, hidrólisis y conjugación. Oxidación: La oxidación consiste en la adición de oxígeno o pérdida de hidrogeniones. Son el tipo de reacción más frecuente. Reducción: La reducción consiste en la pérdida de oxígeno o adición de hidrogeniones. Las reacciones de reducción también implican la participación de enzimas microsomales. Hidrólisis: Consiste en la descomposición de una sustancia por intermedio del agua. Las reacciones de hidrólisis se realizan fundamentalmente en el plasma por hidrolasas, como ser las estearasas. Otros ejemplos de hidrolasas son las amidasas, las peptidasas. Conjugación: La conjugación o síntesis consiste en la unión del medicamento con un grupo químico proveniente de un sustrato endógeno (cuadro 4.3). En general la conjugación forma moléculas más grandes y más polares, que se excretan con facilidad y a menudo son inactivas, aunque hay excepciones como es el caso de la morfina-6-glucorónido, que es más potente que la morfina misma. Las reacciones de conjugación más frecuentes son las siguientes: - Glucoronidación: Consiste en la unión del medicamento con un grupo glucoronilo proveniente del uridindi-fosfato-ácido glucorónico (UDPGA), esta reacción es catalizada por la uridindi-fosfato-glucoroniltransferara (UGT). Es la reacción más común de conjugación. - N-acetilación: Consiste en la unión del medicamento con un grupo acetilo, proveniente de la acetilcoenzima A, esta reacción es catalizada por N-acetiltransferasas (NAT). - Metilación: Consiste en la unión del medicamento con un grupo metilo proveniente de la S- adenosilmetionina, esta reacción es catalizada por metiltransferasas (MT). Esta reacción no aumenta la hidrofilia del fármaco. - Sulfoconjugación: Consiste en la unión del medicamento con radicales sulfato, esta reacción es catalizada por sulfotransferasas (SULT). - Conjugación con glutatión: Consiste en la unión del medicamento con glutatión, un tripéptido compuesto por ácido γ-glutámico, cisteína y glicina. Esta reacción es catalizada por las glutatión-S-transferasas (GST). Cuadro 4.3. Principales Enzimas Responsables de la Conjugación Modificado de Goodman y Gilman: Las Bases Farmacológicas de la Terapeútica, 2019 La mayor parte de las oxidaciones ocurren en los microsomas hepáticos. Las reacciones de reducción e hidrólisis se presentan a nivel microsomal y extramicrosomal. La glucoronidación ocurre a nivel microsomal hepático, mientras las otras conjugaciones se producen a nivel extramicrosomal. FASES DEL METABOLISMO Las reacciones del metabolismo de los medicamentos ocurren en 2 fases: fase 1 y fase 2, que generalmente son consecutivas, aunque a veces los medicamentos pueden ingresar a la fase 2 directamente, sin pasar por la fase 1 o solamente pasar por la fase 1. Figura 4.7. Fases del Metabolismo Las reacciones de fase 2 pueden preceder a las de fase 1. De Katzung B.: Farmacología Básica y Clínica, 2016. Fase 1: Se conocen como reacciones de funcionalización, porque como consecuencia de la actividad enzimática se crean o exponen grupos funcionales, así por ejemplo se incorpora en la molécula del medicamento un grupo relativamente reactivo, que sirve de punto de ataque para que el sistema de conjugación incluya otro grupo. Las reacciones implicadas son las de oxidación, reducción e hidrólisis. Estas reacciones ocurren generalmente en los microsomas y tienen como consecuencia tanto la activación como la inactivación de los medicamentos. Los metabolitos son más polares (hidrosolubles). Fase 2: Estas reacciones se conocen como de conjugación, como consecuencia de la actividad enzimática se forman moléculas de mayor tamaño (el medicamento unido al sustrato orgánico) y de mayor hidrosolubilidad, facilitándose su excreción por la orina o la bilis. La reacción de metabolismo implicada es la de conjugación o síntesis, que generalmente lleva a la inactivación de los medicamentos, aunque a veces se produce activación como es el caso de la morfina y su metabolito morfina 6 glucorónido más activo que la droga inicial. Las reacciones de fase dos son generalmente extramicrosomales. LOS CITOCROMO P450 Las enzimas de los citocromos son hemoproteínas ampliamente distribuidas en la naturaleza, el citocromo P450 (CYP) se denomina de esta manera porque absorbe la luz a una longitud de onda de 450 nm. (figura 4.8). Figura 4.8. Modelo de Oxidasa Microsómica de Función Mixta CYP450 Los citocromos se encuentran en los microsomas, tanto hepáticos como extrahepáticos. En la naturaleza se han descrito aproximadamente 200 citocromos, siendo las células vegetales más ricos en ellas que las animales, hecho explicado porque los vegetales no pueden migrar a un ambiente menos contaminado. Los citocromos metabolizan más de 250.000 xenobióticos ambientales (hidrocarburos, alcoholes, alcaloides por citar algunos ejemplos) y también metabolizan sustancias endógenas: esteroides, eicosanoides, retinoides, ácidos grasos. En los humanos se han identificado entre 30 y 35 citocromos. La importancia del citocromo P450 radica en que es responsable del 90% del metabolismo de los fármacos. Los citocromos se agrupan en familias, subfamilias y formas individuales de acuerdo a la siguiente nomenclatura: inicialmente se escribe CYP, a continuación un número en arábigo que representa a la familia, luego una letra en mayúscula que representa a la subfamilia y finalmente otro número arábigo que representa a la forma individual. Así CYP2D6 representa a: - Citocromo P450. - Familia 2. - Subfamilia D. - Forma individual 6. En el humano, son tres familias las que metabolizan a los medicamentos; CYP1, CYP2 y CYP3. La forma individual más importante es el CYP3A4, que es responsable de aproximadamente el 50% del metabolismo microsomal de los medicamentos, representa un 30% de los citocromos hepáticos y 70% de los citocromos intestinales (figura 4.9). Figura 4.9. Metabolismo de Medicamentos por Formas Individuales De Netter F.: Farmacología ilustrada, 2008 Funcionamiento del CYP: Los CYP son mono-oxidasas porque oxidan un sustrato empleando un solo átomo de oxígeno de los dos que componen su molécula (O 2), el otro átomo se reduce para formar agua (H2O) con la participación de un donante de electrones. También se denominan oxidasas de acción mixta (porque oxidan y reducen). La reacción es la siguiente: Fármaco + NADPH + H+ + O2 → Fármaco oxidado + NADP + H2O Regulación de la expresión del CYP: Las enzimas que constituyen los citocromos por su naturaleza son proteínas y la expresión de ellas puede regularse mediante modificaciones en su transcripción, ya sea incrementándose (inducirse) o reduciéndose (reprimirse). INDUCCIÓN E INHIBICIÓN ENZIMÁTICAS Existen medicamentos y otras sustancias que pueden inducir o reprimir la síntesis de sistemas enzimáticos metabolizadores de medicamentos. Inducción enzimática: Consiste en la mayor síntesis de sistemas enzimáticos metabolizadores (figura 4.10). Los medicamentos que poseen esta capacidad se denominan inductores enzimáticos. Figura 4.10. Hepatocito Normal y luego de Administración de Fenobarbital De Luellmann: Color Atlas of Pharmacology, 2005 Al existir mayor cantidad de sistemas enzimáticos, se incrementa el metabolismo de otros medicamentos que se empleen conjuntamente con los inductores (figura 4.11), con la consecuente reducción de sus niveles plasmáticos y disminución en su actividad farmacológica en el caso de que los metabolitos sean inactivos. Para evitar una menor respuesta, debe incrementarse la dosis de los medicamentos sujetos a inducción enzimática. Si los metabolitos son activos o tóxicos, la consecuencia de la inducción enzimática es un incremento de la toxicidad. Figura 4.11. Resultado de la Inducción Enzimática De Netter. Farmacología ilustrada, 2008 Se menciona algunos ejemplos de medicamentos anticonvulsivantes con importante actividad inductora enzimática: fenobarbital, fenitoina, carbamazep

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