Initiation à la Connaissance du Médicament PDF

Initiation à la Connaissance du Médicament Arnaud Béduneau UFR Sciences de la Santé Laboratoire Pharmacie Galénique 19 rue Ambroise Paré 25030 Besançon E-mail: [email protected] Introduction Définition du médicament (extrait article L5111-1, code de la santé Publiqu...

Initiation à la Connaissance du Médicament Arnaud Béduneau UFR Sciences de la Santé Laboratoire Pharmacie Galénique 19 rue Ambroise Paré 25030 Besançon E-mail: [email protected] Introduction Définition du médicament (extrait article L5111-1, code de la santé Publique) On entend par médicament toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l'égard des maladies humaines ou animales, ainsi que toute substance ou composition pouvant être utilisée chez l'homme ou chez l'animal ou pouvant leur être administrée, en vue d'établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions physiologiques en exerçant une action pharmacologique, immunologique ou métabolique. Sont notamment considérés comme des médicaments les produits diététiques qui renferment dans leur composition des substances chimiques ou biologiques ne constituant pas elles-mêmes des aliments, mais dont la présence confère à ces produits, soit des propriétés spéciales recherchées en thérapeutique diététique, soit des propriétés de repas d'épreuve… Introduction Autre intérêt du médicament: Amélioration du confort du patient Traitement ambulatoire de certaines maladies. Ainsi, le patient n’interrompt plus ses activités: ex: traitement des affections cardiovasculaires, diabète Cette importance croissante du médicament a des incidences sociales et économiques. La consommation des médicaments suit une courbe croissante. Le médicament est devenu un produit de première nécessité: enfants: 15% > 50ans: 50% Evolution de la consommation de médicaments des ménages Source: Comptes nationaux de la Santé, INSEE Introduction Evolution de la consommation de médicaments des ménages Introduction Le résultat: ex: Mortalité due à la méningite: 1900: 100% 1990: 7% Espérance vie (2000): 75,5 ans (m) 83,0 ans (f) Le médicament n’est pas le seul responsable: hygiène, alimentation, conditions de travail … Introduction Le médicament est soumis à une réglementation stricte: - Pharmacopée Européenne et Française Ouvrage réglementaire définissant notamment les critères de pureté des matières premières ou des préparations entrant dans la fabrication des médicaments (à usage humain et vétérinaire) et les méthodes d'analyses à utiliser pour en assurer leur contrôle. L’ensemble des critères permettant d’assurer une qualité optimale est regroupé et publié sous forme de monographies. - Bonnes Pratiques de Fabrication – BPF - Autorisation de Mise sur le marché – AMM afin de garantir la Qualité, la Sureté et l’efficacité du médicament… Introduction  Introduction ANSM Loi du 29 décembre 2011 relative au renforcement de la sécurité sanitaire du médicament et des produits : L’Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé (ANSM) s’est substituée le 1er mai 2012 à l’Agence française de sécurité sanitaire du médicament et des produits de santé (Afssaps) dont elle a repris les missions, droits et obligations. Elle a été dotée de responsabilités et de missions nouvelles, de pouvoirs et de moyens renforcés. Ses deux missions centrales :  offrir un accès équitable à l’innovation pour tous les patients ; garantir la sécurité des produits de santé tout au long de leur cycle de vie, depuis les essais initiaux jusqu’à la surveillance après autorisation de mise sur le marché. Sa compétence s’applique aux :  Médicaments Tous les médicaments (avant et après AMM) et matières premières Médicaments dérivés du sang Stupéfiants et psychotropes Vaccins Produits homéopathiques, à base de plantes et de préparations Préparations magistrales et hospitalières  Produits biologiques Organes, tissus, cellules utilisés à des fins thérapeutiques Produits de thérapie cellulaire et génique Produits sanguins labiles Produits thérapeutiques annexes  Dispositifs médicaux Thérapeutiques, de diagnostic, diagnostic in vitro, des plateaux techniques, logiciels médicaux  Produits cosmétiques et de tatouage  Autres produits de santé Biocides Produits diététiques destinés à des fins médicales spéciales Introduction HAS: Haute Autorité de Santé Autorité publique indépendante à caractère scientifique, créée par la loi du 13 août 2004 relative à l’assurance maladie, pour renforcer la qualité et la pérennité de notre système de santé. - Evaluation intérêt scientifique des médicaments, DM et actes professionnels et proposer ou non remboursement par assurance maladie - Promouvoir les bonnes pratiques et le bon usage des soins - Améliorer la qualité des soins… ARS: Agence Régionale de Santé La loi du 21 juillet 2009 portant réforme de l’hôpital et relative aux patients, à la santé et aux territoires, crée, dans son article 118, les Agences Régionales de Santé. Les missions: - Pilotage à l’échelon régional, d’ensemble du système de santé. - Responsables de la sécurité sanitaire, des actions de prévention menées dans la région, de l’organisation de l’offre de soins en fonction des besoins de la population, y compris dans les structures d’accueil des personnes âgées ou handicapées.  1- De la conception à la réalisation d’un médicament nouveau D’artisanale la fabrication des médicaments est devenue industrielle  Changements dans l’exercice de la pharmacie d’officine  Seule l’industrie pharmaceutique peut réaliser: a) production de masse b) prendre en charge la recherche scientifique Finalités de l’industrie pharmaceutique: - Créer - Produire - Mettre à la disposition des malades et des médecins des médicaments offrant un haut niveau de qualité et de sécurité. Dans ce but, des recommandations ont été données sur le plan mondial: « Bonnes Pratiques de Fabrication » BPF « Good Manufacturing Practices » GMP De même, les travaux de recherche sont effectués en appliquant des: « Bonnes Pratiques de Laboratoire » BPL « Good Laboratory Practices » GLP 1- De la conception à la réalisation d’un médicament nouveau  1- De la conception à la réalisation d’un médicament nouveau Top 10 des compagnies pharmaceutiques en 2019  2- Mise au point d’un nouveau médicament La recherche d’un médicament a pour objet de prévenir une insuffisance ou l’absence de moyens thérapeutiques pour le traitement des maladies. Les voies qui mènent à l’innovation des médicaments sont multiples et soumises à l’évolution de connaissances scientifiques, technologiques, techniques. La recherche est longue, très onéreuse / difficile, la concurrence est internationale  stratégie de recherche principe actif:  2- Mise au point d’un nouveau médicament 1ère voie: Synthèse / extraction / création de molécules nouvelles - Par extraction d'une substance à partir de produits naturels de différentes origines, végétale, animale ou minérale - Par la synthèse chimique: La connaissance de l’action pharmacologique de certains groupements chimiques permet la synthèse de molécules nouvelles. Modélisation de molécules thérapeutiquement actives (bioinformatique)  relation structure – activité - Par les biotechnologies: création et production de substances biologiques  2- Mise au point d’un nouveau médicament 2ème voie: à partir d’études biologiques La connaissance des causes des affections humaines et de leur mécanisme d’action sur l’organisme (hormones) L’épidémiologie (isolement du virus de la polio) La connaissance du métabolisme (transformation du PA dans l’organisme) des médicaments existants 3ème voie: les études cliniques Ces études permettent de mettre en évidence des applications thérapeutiques non prévues (pharmacologie expérimentale). ex: découverte des neuroleptiques Mise en évidence de propriétés thérapeutiques nouvelles pour des substances déjà employées dans d’autres indications  2- Mise au point d’un nouveau médicament 4ème voie: études pharmacotechniques Mettre en évidence le rôle de la forme pharmaceutique (l’état sous lequel sont réunis les différents constituants du médicament en vue de son administration) sur l’effet thérapeutique considérable ex: - tel PA donnera des taux sanguins variables en fonction de l’excipient utilisé - tel PA verra son activité triplée s’il est micronisé (pulvérisé) - tel enrobage protégera un PA du suc gastrique / intestinal qui le détruit  2- Mise au point d’un nouveau médicament Un médicament est constitué par - 1 ou plusieurs principes actifs - 1 ou plusieurs excipients (substances neutres: inertes physiologiquement et chimiquement) - Une technologie de fabrication - Un conditionnement  2- Mise au point d’un nouveau médicament La mise au point comporte deux étapes principales: a) la recherche de base (recherche exploratrice) b) la phase de développement Source: Leem Source: Leem 2- Mise au point d’un nouveau médicament  2- Mise au point d’un nouveau médicament 2.1. la recherche de base (recherche exploratoire) Les axes de recherches vont dépendre de différents paramètres: - Des avancées de la recherche fondamentale - De l’étude des besoins médicaux exprimés - D’une stratégie d’entreprise 2.1.1. Documentation Elle consiste à rassembler une documentation aussi complète que possible sur les PA : - Publications scientifiques - Etude des brevets La documentation permet aux chercheurs d’analyser les tendances, les besoins, l’évolution scientifique et d’orienter plus sûrement leur recherche 2- Mise au point d’un nouveau médicament  2- Mise au point d’un nouveau médicament 2.1.2. Préparation des substances actives - Par synthèse chimique (chimie) par synthèse totale par hémi synthèse  2- Mise au point d’un nouveau médicament 2.1.2. Préparation des substances actives - Par extraction - Plantes + solvants (Pharmacognosie) extraction des PA - Origine animale Antibiotique peptidique Anticoagulant extrait Anticoagulant extrait Antiparasitaire et antimicrobien extrait de la salive de chauve-souris du venin de vipère de la peau de grenouilles  2- Mise au point d’un nouveau médicament 2.1.2. Préparation des substances actives - Par génie biologique (biotechnologies) Biotransformation: utilisation d’un extrait / cellule pour transformer un substrat Biocatalyse: utilisation de l’activité d’une enzyme isolée pour réaliser une étape de synthèse Fermentation: culture de microorganismes (gènes modifiés) peut produire des antibiotiques Culture cellulaire: production d’anticorps par des cellules de mammifères ou d’autres PA macromoléculaires  2- Mise au point d’un nouveau médicament 2.1.3. Essais biologiques / études pharmacologiques (screening) C’est le stade des premiers essais « thérapeutiques » dès que les propriétés physicochimiques sont bien définies Ces essais sont réalisés en 3 temps - Essais sur des systèmes moléculaires inertes in vitro (enzymes) - Essais sur des cultures cellulaires in vitro - Essais sur l’animal in vivo (souris, rats, chiens) Le but est de savoir si la molécule synthétisée présente un intérêt thérapeutique Les tests pharmacologiques ne constituent qu’une étude préliminaire permettant d’effectuer un tri « screening » des différentes propriétés pharmacologiques 3 possibilités: - pas d’intérêt thérapeutique – on s’arrête là - résultats prometteurs (ratio effet principal / effet secondaire) - résultats intéressants – stade suivant  2- Mise au point d’un nouveau médicament 2.1.4. Recherche chimique Préparation des quantités suffisantes pour une échelle industrielle Buts: - Réduire le nombre des étapes de synthèse (prix) - Augmenter le rendement - Standardisation du procédé 2- Mise au point d’un nouveau médicament  2- Mise au point d’un nouveau médicament 2.2. Phase de développement 2.2.1. Phase préclinique I Les molécules identifiées vont être testées de différentes manières avant tout essai sur l’homme : c’est la phase des études pré-cliniques a) Etude de la toxicité - Etape très longue et coûteuse, on distingue: - toxicité sur cellules / microorganismes pour la mutagénèse (transformation génétique) - toxicité sur l’animal pour la toxicité aiguë ou chronique, incidences (aussi: fertilité, tératogénèse (malformations), carcinogénèse) - Etude qualitative et quantitative des effets toxiques après administration des constituants actifs du médicament (sur 2 espèces de mammifères, pour au moins 2 voies d’administration)  2- Mise au point d’un nouveau médicament - Plusieurs PA associés  vérifier si des effets de potentialisation ou d’effets secondaires nouveaux - Etude décrit les symptômes observés (effets locaux, dose léthale 50 + limites de confiances) DL50: dose capable de tuer dans des % mort conditions données, la moitié des animaux mis en expérience (basé sur l’évaluation du tout ou rien). 50% 5 – 8 lots d’animaux (10 à 20 par groupe) administration des doses croissantes obtention des pourcentage de survie (0 à 100%) DL 50 Log dose  2- Mise au point d’un nouveau médicament b) Etude pharmacologique approfondie - Etude des variations provoquées par le médicament dans les fonctions de l’organisme (normales ou altérées) - Etude du mécanisme d’action - Essais décrivant l’action du médicament à la base des applications thérapeutiques (expression des résultats de manière quantitative) courbe dose - effet courbe effet - temps c) Stabilité physicochimique / Etude de la stabilité du médicament dans différentes conditions de conservation: air, lumière, humidité, etc.  2- Mise au point d’un nouveau médicament 2.2.2. Phase préclinique II a) Etude de la pharmacocinétique et du métabolisme L’étude de ce que devient le médicament dans l’organisme animal - Absorption - Distribution dans l’organisme (sang, urine) - Elimination de l’organisme - Métabolisme, présence éventuelle de métabolites toxiques (étape à recommencer entièrement chez l’homme car les résultats ne donnent qu’une indication et ne sont pas extrapolable à l’homme) b) Tératologie c) Toxicité subaiguë / subchronique administration répétée, sur 2 espèces d) Pharmacologie approfondie essais d’efficacité sont réalisés sur des systèmes moléculaires inertes, sur des cellules et des cultures et, enfin,sur l’animal.  2- Mise au point d’un nouveau médicament e) Etude pharmacotechnique La ou les formes galéniques qui seront commercialisées par la suite doivent respectées le cahier des charges suivants: - S’adapter à l’administration du médicament (taille des comprimés, etc.) - Respecter au mieux le PA (évite les dégradations, les incompatibilités) - Avoir une cinétique de libération du PA et un ciblage optimum - Avoir une technique de fabrication: Facilement transposable industriellement Assurant une reproductibilité suffisante de la qualité La moins couteuse possible f) Etude analytique des molécules Mise au point de techniques de dosage spécifiques et techniques d’extraction  but final: vérification si la forme contient la bonne quantité de PA 2- Mise au point d’un nouveau médicament  2- Mise au point d’un nouveau médicament 2.2.3. phase clinique (chez l’homme) Avant de débuter un essai: - Avis favorable d’un Comité de Protection des Personnes (CPP) (1 / région) Rôles: - S’assurer que les personnes incluses sont biens informées - Avis aux projets de recherche soumis - Enregistrer effets indésirables graves (EIG) et inattendus (EII) Composition: - membres nommés par le préfet - composition doit garantir indépendance et diversité ET des compétences (biomédical, éthique, psychologique, juridique…) - Autorisation de l’ANSM - Donne son avis (peut modifier le protocole ou suspendre la recherche) - Assure le suivi et l’évaluation de la sécurité pendant et après l’essai - Echange des données avec des bases européennes (EudraCT: European Clinical Trial Database)  2- Mise au point d’un nouveau médicament 2.2.3. phase clinique (chez l’homme) - Information et consentement des personnes Art. L. 1122-1-1 : aucune recherche biomédicale ne peut être pratiquée sur une personne sans son consentement libre et éclairé donné par écrit Les personnes participant à l’essai clinique doivent connaitre par écrit: - l’objectif, la méthodologie et la durée de la recherche - les éventuels bénéfices attendus , les contraintes et les risques prévisibles - les éventuelles alternatives médicales - les modalités de prise en charge - l’avis du CPP et de l’ANSM Elles peuvent faire valoir leur droit de refus de participation ou de retrait de participation à tout moment Elles doivent être informées des résultats globaux de cette recherche  2- Mise au point d’un nouveau médicament Acteurs de l’essai: - Promoteur: personne qui prend l’initiative de l’essai industriels, CHU, organisme publique - Investigateur dirige et surveille la réalisation de l’essai clinique - Investigateur-coordonnateur quand le promoteur confie l’essai à plusieurs investigateurs (essais multicentriques) - Participants Volontaires sains (Phase I) et patients (Phase II et III) Critères d’inclusion: définit le type de population pour laquelle s’adressera l’indication du médicament Nombre de sujets (différence entre placebo et médicament, variabilité du critère de jugement…) Lieux: Centre d’investigation clinique, centre hospitalier 2- Mise au point d’un nouveau médicament Pour évaluer l’efficacité d’un traitement, il doit être comparé à - un placebo : Produit qui a la même forme, la même couleur, la même odeur que celles du médicament étudié mais qui ne contient pas de substance active - Médicament de référence Essai randomisé: Sujets répartis dans différents groupes recevant des traitements différents par tirage au sort Essais sur sujets sains: Groupe de témoins absolus, traités par placebo Groupe de témoins contrôle, traités par substance de référence Groupe traité par produit à tester Essais sur sujets malades: Groupe de témoins contrôle, traités par substance de référence Groupe traité par produit à tester  2- Mise au point d’un nouveau médicament - Administration du traitement: 1- Essai clinique en double aveugle ou double insu: médecin qui administre le traitement et patient ne connaisse pas le type de traitement 2- Essai clinique en simple aveugle ou simple insu  Médecin sait, patient ignore 3- Essai clinique en ouvert  Médecin et patient savent A prendre en compte pour éviter tout biais de jugement ex: médicaments psychotropes: placebo actif sur 50% des malades - Evaluation du critère principal Méthodes objectives (ex: baisse pression art. avec antihypertenseur) Résultats – interprétation statistique  2- Mise au point d’un nouveau médicament Phase 1 (1 an): Tolérance et innocuité Une ou plusieurs formes galéniques sur des volontaires sains*. *dans certains cas, par exemple lorsqu'un nouveau médicament est testé pour le traitement d'une maladie terminale comme le cancer, il peut être testé chez des volontaires malades. - Etude pharmacocinétique complète A.D.M.E. absorption distribution métabolisation élimination - Evaluation de la tolérance à doses progressives (dose maximale tolérée) Phase 2 (2 ans): Efficacité du produit sur de petites populations de patients homogènes et recherche de dose Une ou plusieurs formes galéniques sur un petit nombre de malades - Vérification des propriétés du médicament sur un organisme malade - Détermination de la dose minimale efficace, c’est-à-dire celle pour laquelle l’effet thérapeutique est le meilleur pour le moins d’effets secondaires - Interactions pharmacodynamiques avec d’autres PA ou aliments  2- Mise au point d’un nouveau médicament Phase 3 (3 ans): Élargissement des études dans des conditions proches de celles d’utilisation ultérieure du produit sur un groupe plus importante de malades. L’efficacité et la sécurité sont étudiées de façon comparative au traitement de référence ou à un Placebo  Démontrer l’intérêt thérapeutique du nouveau traitement et évaluer le rapport bénéfice/risque Pendant la phase 3 (aussi): - Mise au point des méthodes de production - Définition de BPF et des contrôles en cours de fabrication et sur le produit fini - Fin de la mise au point des méthodes analytiques (doivent être spécifiques) - Etude de marché Effectuer pendant ce temps (purement commercial), évaluation des Coûts  projet poursuivi ou abandonné  2- Mise au point d’un nouveau médicament  demande de l’autorisation de mise sur le marché (A.M.M.) et demande de remboursement (sécurité sociale) Pour être commercialisé, tout médicament fabriqué industriellement doit faire l'objet d'une AMM afin de garantir la Qualité, la Sureté et l’Efficacité du médicament. Lors de la rédaction de l’AMM, un Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) sera rédigé et ensuite publié dans le Vidal Le RCP comprend - la dénomination du médicament - la composition qualitative & quantitative - la forme pharmaceutique - les données cliniques (indications thérapeutiques, posologie et mode d'administration, contre-indications, mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi…) - les propriétés pharmacologiques (propriétés pharmacodynamiques, propriétés pharmacocinétiques, données de sécurité préclinique) - les données pharmaceutiques (liste de excipients, incompatibilité, durée de conservation…) …  2- Mise au point d’un nouveau médicament L’AMM est délivrée par les autorités compétentes européennes ou nationales selon deux types de procédures: 1- Procédure communautaire: Pour commercialiser le médicament dans plusieurs Etats membres de la Communauté Européenne: La procédure centralisée (obligatoire ou optionnelle) : dépôt du dossier de demande d'enregistrement à l'Agence Européenne pour l'Évaluation des Médicaments (EMA)  2- Mise au point d’un nouveau médicament L’AMM est délivrée par les autorités compétentes européennes ou nationales selon deux types de procédures: 1- Procédure communautaire: Pour commercialiser le médicament dans plusieurs Etats membres de la Communauté Européenne: La procédure centralisée (obligatoire ou optionnelle) : dépôt du dossier de demande d'enregistrement à l'Agence Européenne des Médicaments (EMA) Condition: Le médicament ne doit pas déjà être enregistré dans un des pays de l’union Champ obligatoire: - Médicament dérivé des biotechnlogies - Médicament innovant à usage vétérinaire - Médicament à usage humain contenant une nouvelle substance active et destiné au traitement du VIH, des maladies virales, des cancers, des maladies neurodégénératives, du diabète et des maladies auto-immunes et autres dysfonctionnements immunitaires - Médicament désigné comme médicament orphelin  2- Mise au point d’un nouveau médicament L’AMM est délivrée par les autorités compétentes européennes ou nationales selon deux types de procédures: 1- Procédure communautaire: Pour commercialiser le médicament dans plusieurs Etats membres de la Communauté Européenne: La procédure de reconnaissance mutuelle (si le médicament n’est pas dans le champ obligatoire de la procédure centralisée) : dépôt du dossier de demande d'enregistrement dans l'un des Etats membres et ensuite peut être étendue en cas d’autorisation aux autres Etats membres par une procédure de reconnaissance mutuelle La procédure décentralisée (si le médicament n’est pas dans le champ obligatoire de la procédure centralisée) : dépôt du dossier de demande d’enregistrement simultanément dans tous les Etats membres. L’évaluation est menée par un Etat choisi comme Etat membre de référence. Si l’autorisation est accordée, elle l’est dans les autres Etats membres en même temps.  2- Mise au point d’un nouveau médicament 2- Procédure nationale: Destinée aux médicaments qui ne sont pas commercialisés dans plus d’un Etat membre de la Communauté Européenne: En France, le dossier est déposé à l’ANSM + Procédure d’enregistrement à l’extérieur de l’UE: Si Les laboratoires pharmaceutiques souhaitent commercialiser leurs produits hors Union Européenne, ils doivent à nouveau déposer des dossiers de demande d'enregistrement auprès des autorités nationales des pays concernés. Par exemple : - Food and Drug Administration (FDA) aux Etats-Unis - Kosheisho pour le Japon Processus d'harmonisation mondiale : ICH (International Conference on Harmonization): uniformisation du dossier AMM (CTD)  2- Mise au point d’un nouveau médicament Format du dossier AMM: CTD « Common Technical Document » Le CTD = Common Technical Document est un format de dossier servant à la soumission des demandes d'autorisation de mise sur le marché (AMM) d'un médicament par exemple. Comme son nom l'indique ("document technique commun"), le CTD a pour principal intérêt d'être commun pour la soumission d'un dossier de demande d'AMM. Le CTD a été mis au point par l'Agence européenne du médicament EMA, la FDA et la Kosheisho. Il est géré par l'ICH. Module 1: Informations administratives: module régional Module 2: Table des matières, introduction et résumé des aspects «qualité, Sécurité, Efficacité » Module 3: Données pharmaceutiques Module 4: Données précliniques Module 5: Données cliniques  2- Mise au point d’un nouveau médicament Pharmacovigilance La pharmacovigilance permet de détecter des effets indésirables très rares qui n'ont pu être mis en évidence lors des autres phases d'essai. Tout accident de santé lié à la prise de médicament est signalé dans un délai obligatoire aux instances réglementaires. Les entreprises remettent également un rapport sur le suivi du médicament tous les 6 mois pendant les deux premières années de la vie du médicament, puis tous les ans pendant les 3 années suivantes, enfin tous les 5 ans tant que le médicament est commercialisé. Elle est présente et organisée sur tout le territoire en un réseau constitué de 31 centres régionaux de pharmacovigilance répartis de façon à favoriser les échanges de proximité avec les professionnels de santé (laboratoires, médecins, pharmaciens, infirmiers…). Exemple d’Incident clinique: Molécule BIA 10-2474 : troubles de l'humeur et de l'anxiété ainsi que les troubles moteurs liés aux maladies neurodégénératives (comme Alzheimer ou Parkinson). ANSM autorisé l’essai le 26 juin 2015 et le CPP de Brest a donné un avis favorable le 3 juillet 2015 Début essai: 9 juillet 2015, CHU de Rennes Phase 1: 1- huit doses uniques administrées à huit groupes de volontaires sains (8 / groupe, 64 volontaires sains au total). le groupe 8 a reçu 100 mg le 9 octobre 2015 2- Dans une phase suivante : 5 doses croissantes de 2,5 mg à 50 mg ont été testées pendant dix jours chez 5 groupes de 8 volontaires. Aucun effet indésirable n’est signalé jusqu’au démarrage des tests chez le cinquième groupe, le 6 janvier 2015. Au cinquième jour à la dose quotidienne de 50 mg, dimanche 10 janvier, un volontaire est hospitalisé. Le volontaire tombe dans le coma et est déclaré en état de mort cérébral. 5 autres volontaires seront hospitalisés. Toxicité due à la molécule qui est non spécifique et s’accumule au niveau cérébrale  2- Mise au point d’un nouveau médicament Durée recherche de base jusqu’à la mise sur le marché: 10 à 15 ans Rentabilité de la recherche: sur 10 000 molécules synthétisées 100 en phase préclinique 10 en phase clinique 1 deviendra médicament Domaine publique: Génériques 2- Mise au point d’un nouveau médicament 2- Mise au point d’un nouveau médicament  3- Méthodes thérapeutiques Hippocrate indiquait qu’il ya deux façons de traiter une maladie: - Soit par les contraires (loi des contraires) - Soit par les semblables (loi des semblables) 3.1 Allopathie Repose sur la loi des contraires: contraria contraribus curantur Un remède doit manifester des effets opposés aux symptômes de la maladie: Ex 1: administrer un hypothermisant contre la fièvre, hypoglycémiant contre la diabète, hypotenseurs contre hypertension Ex 2: contre une maladie provoquant une vasodilatation administrer un vasoconstricteur  3- Méthodes thérapeutiques D’autres méthodes sont rattachées à l’allopathie comme la phytothérapie, l’aromathérapie et l’opothérapie Phytothérapie: Utilisation des plantes en nature sous forme de tisanes: - infusion - décoction solvant: eau (surtout pour automédication) Température 100°C Décoction Tambiante Infusion Durée  3- Méthodes thérapeutiques Prescriptions médicales des phytothérapeutes - différentes formes galéniques: - Poudre de plantes finement broyée - (gélules) - Teinture préparation alcoolique obtenue par traitement extractif par l’alcool éthylique de titre variable sur une plante sèche - Alcoolature comme teinture mais sur plante fraîche grossièrement broyée  moins concentrée que la teinture - Extrait fluides, secs, le plus concentré en PA, obtenus par dessiccation des teintures grande concentration en PA, toxicité… - Nébulisat obtenu par dessiccation instantanée à haute température (ex: 180°C) d’extraits aqueux ou alcooliques  forte teneur en PA  3- Méthodes thérapeutiques Aromathérapie L’utilisation des huiles essentielles fait l’objet d’une branche dérivée de la phytothérapie: aromathérapie Les huiles essentielles sont des mélanges complexes de substances volatiles contenus dans certains végétaux Entraînable: - par la vapeur d’eau = hydrodistillation - pression à froid (ex: citron, orange) 3 types d’activité thérapeutique: - activité antiseptique via à vis des germes / bactéries pathogènes (ex: thym, eucalyptus) - activité irritante cellulaire expectorante / diurétique (ex: térébenthine) - spasmolytique et sédative préférentiellement sur le système digestif ou neurovégétatif  3- Méthodes thérapeutiques - l’administration de quelques gouttes est suffisante (très concentrées en PA) - beaucoup de huiles essentielles ont une toxicité élevée Les poudres, nébulisats, teintures, alcoolatures, extraits et huiles essentielles peuvent être incorporés en présence d’excipients dans différentes formes galéniques destinées à différentes voies d’administration: voie orale: gélules voie cutanée: solutions, pommades voie rectale: suppositoires voie vaginale: ovules  3- Méthodes thérapeutiques 3.2 Homéopathie Méthode thérapeutique qui met en application clinique la loi de similitude et qui utilise les substances médicamenteuses à doses infinitésimales Principes de base: - loi de similitude - loi d’individualisation - loi d’infinitésimalité A) Loi de similitude - Hippocrate: « similia similibus curatur » - Hahnemann (1755-1843): « Il semblerait que les médicaments soient capables de guérir des symptômes analogues à ceux qu’ils peuvent eux-mêmes produire »  3- Méthodes thérapeutiques 3 propositions pour la loi de similitude: - toute substance pharmacologiquement active provoque chez l’individu sain un ensemble de symptômes, caractéristique de la substance employée - tout individu malade présente un ensemble de symptômes morbides caractéristiques de sa maladie - la guérison du malade peut être obtenue par la prescription à dose faible ou infinitésimale de la substance dont les symptômes expérimentaux chez le sujet sain sont semblables à ceux du malade Exemple: Chacun sait que le café est un puissant excitant et qu'il ne favorise généralement pas le sommeil. Or le café à dose infinitésimale provoquera le sommeil chez un insomniaque...  3- Méthodes thérapeutiques B) Loi d’individualisation - faire coïncider le tableau symptomatique de la pathogénésie* d’une substance avec le tableau symptomatique clinique du malade - conséquence: individualisation du malade, conception globale de l’individu, thérapie personnalisée C) Loi d’infinitésimalité - définie par la hauteur de la dilution (décimale ou centésimale) - règles de posologie homéopathique - plus la similitude est grande, plus la dilution à employer est élevée - l’effet thérapeutique d’une dose homéopathique augmente avec sa dilution - on parle des dilutions basses, moyennes, hautes - médicament homéopathique atoxique, action qualitative, non quantitative * la pathogénésie d’une substance est l’ensemble des symptômes qu’elle induit chez un individu sain  3- Méthodes thérapeutiques Formes médicamenteuses utilisées en homéopathie: Matières premières: souches définition: substances, produits ou préparations utilisés comme point de départ pour la fabrication des préparations homéopathiques (généralement des teintures mères ou des macérats) Origine: - végétale, chimique et minérale, ou animale - animale: exemptés de tout agent pathogène, dilution à partir de 4 CH, dossier de sécurité virale est exigé pour toute nouvelle demande d’AMM Déconcentrations: - dilutions (souches liquides, véhicule alcool 70%, décimale ou centésimale, méthode de Hahnemann, méthode de Korsakoff) - triturations (souches solides, véhicule lactose, trituré au mortier et pilon)  3- Méthodes thérapeutiques Méthode d’Hahnemann Au centième, en flacons séparés  3- Méthodes thérapeutiques Méthode de Korsacoff En flacon unique Au lieu de changer de flacon à chaque dynamisation, ce procédé vide simplement le flacon après chaque dynamisation, en considérant qu'il demeure environ un centième du volume initial (ce qui est probablement approximatif). Cette méthode a permis d'automatiser le procédé, et a conduit à l'obtention de dynamisations très poussées, jusqu'à un million de fois (MM Korsakov)  3- Méthodes thérapeutiques Autres formes possibles: teintures mères gouttes ampoules collyres pommades suppositoires granulés globules (petites sphères de lactose / saccharose, imprégnées par des dilutions)  3- Méthodes thérapeutiques 3.3 Autres médecines alternatives: - Acupuncture Traitement qui consiste à introduire une ou plusieurs aiguilles très fines dans les tissus, pour obtenir la guérison de certaines maladies (incomplète, car l’acupuncture est basée sur une conception philosophique chinoise – rapport entre la maladie et la santé L’équilibre entre santé (yang, positif) et maladie (yin, négatif) est détruit - Mésothérapie - Auriculothérapie - Chromothérapie - Chiropractie etc…  4- Éléments constitutifs d’un médicament 4.1 Matières premières 4.1.1. Matières premières d’origine biologique A- Matières premières végétales Historique: - vieux!! Plus de 3000 av J-C (plantes), Pharmacopée chinoise - déclin de la phytothérapie a commencé au début du XVIII siècle - accéléré au XIX siècle parallèlement aux progrès de la médecine et de la chimie (allothérapie) Les plantes: - nombreuses plantes utilisées – étudiées en pharmacognosie - toutes ces matières premières (plante entière, des parties, d’exsudats) sont désignées sous le nom de drogue - drogue végétale est une matière première brute (minimum de manipulation)  4- Éléments constitutifs d’un médicament Sources: - récoltées à l’état sauvage (homéopathie) ou cultivées (tendance industrie) Conservation: - activité des plantes dépend du pourcentage des PA dans les plantes (pour des PA fragiles: éviter leur dégradation) - principaux agents d’altération : enzymes contenus dans les plantes et l’eau - procédés de conservation utilisés ont pour but de supprimer l’eau  dessiccation - séchage à l’air libre - séchage à l’air chaud (sous vide?) Contrôles: - contrôles botanique - contrôle physicochimiques (pureté, quantité de PA) - contrôles biologiques (activité thérapeutique)  4- Éléments constitutifs d’un médicament Préparations (galéniques) à base des plantes: il s’agit des produits obtenus en traitant les plantes de façon à réunir sous un volume réduit leurs constituants actifs Justifié par: - activité faible  grande quantité - PA peu soluble  utilisation sous forme de tisane impossible  4- Éléments constitutifs d’un médicament Sous forme de Poudres: - plante ou les parties de plante réduits en poudre par un moyen approprié ex: poudre de digitale (PA: digitaline: cardiotonique) Préparations extractives - les teintures En traitant des plantes sèches par l’alcool (éthanol 50 à 70%) - Les extraits Obtenus en traitant les plantes par l’eau ou l’éthanol suivi par l’évaporation de la majorité du liquide. Trois types possibles: - extraits fluides - extraits mous - extraits secs (atomisats ou nébulisats)  4- Éléments constitutifs d’un médicament Préparations d’expression - par pression d’un végétal frais – obtention d’un suc - les sucs de fruits (aromatisation) - les sucs huileux (excipients pharmaceutiques: ricin, olive, etc.) Produits de distillation Huiles essentielles (liquides volatiles souvent odorant) Préparés en traitant les plantes par l’eau bouillante ou la vapeur d’eau: L’essence volatile est entraînée par la vapeur et se sépare après condensation (l’eau et l’essence ne sont pas miscibles)  4- Éléments constitutifs d’un médicament Extraction des substances chimiques définies -Exemples de substances actives: - alcaloïdes. Morphine Les alcaloïdes de l'opium (issue du pavot somnifère): Naturels : Morphine (analgésique) Semi-synthétiques : héroïne (diacetyl-morphine) Synthétiques : Méthadone Heroine - Hétérosides Cardiotonique: stimule l’activité cardiaque (digitale, laurier-rose, muguet de mai) Anthracénique: propriétés laxatives et purgatives (bourdaine, rhubarbe)  4- Éléments constitutifs d’un médicament 4.1.2. Matières premières animales Historique: - parallèle à celui des plantes - déclin de l’utilisation thérapeutique des animaux vers la fin du XIX siècle - préparation des poudres ou extraits (isoler le PA, même tendance pour les plantes) Trois types de produits utilisés: - glandes (ex: thyroïdes) - organes (ex: rate, foie) - tissus (ex: sang, cornée) préparés par dessiccation  poudres - un grand nombre de précautions!!!!  4- Éléments constitutifs d’un médicament Obtention: A) choix des animaux: - sains - grand rendement (taille de l’organe) - prélèvement facile (anatomie) - Importance de l’âge (ex: thymus du veau disparaît chez l’animal adulte) B) prélèvement - immédiatement après l’abattage - surveillance vétérinaire C) Conservation - congélation précoce, rapide et profonde D) Composition comme les drogues, les glandes / organes contiennent des constituants actifs (hormones, enzymes) et substances banales (inactifs sur le plan thérapeutique)  4- Éléments constitutifs d’un médicament E) Contrôles - essais d’identité et de pureté - contrôle de conservation Préparations à partir de matières premières animales: - Poudres et préparations extractives Obtenues par lyophilisation (congélation, suivi par sublimation – glace-vapeur) - Substances d’origine animale hormones enzymes  4- Éléments constitutifs d’un médicament 4.1.3. Matières premières microbiologiques Distinction entre les microorganismes eux même (champignons, bactéries, virus) et les produits élaborés par ces microorganismes (antibiotiques, toxines, vitamines, enzymes): A) Microorganismes - champignons (levure de bière) - bactéries (les probiotiques: bactérie lactique – rétablir la flore intestinale) - bactéries et virus (vivants atténués ou morts – production des vaccins) confère à l’homme une immunité contre les infections correspondantes B) Produits élaborés par les microorganismes - antibiotiques (empêchant plus ou sélectivement la croissance d’autres microorganismes) - toxines élaborées par les bactéries (endo- ou exotoxines dépend de la localisation des toxines;ex: diphtériques, tétaniques)  4- Éléments constitutifs d’un médicament 4.1.4. Matières premières d’origine minérale Origine des produits minéraux: - Produits naturels (talc, NaCl, soufre) - Produits élaborés (réactions chimiques) Exemple: Le procédé à l'ammoniac produit du carbonate de sodium (Na2CO3) à partir de sel et de craie. Ce carbonate de sodium donne du bicarbonate de soude selon la réaction suivante : Na2CO3 + H2O + CO2 → 2 NaHCO3 Utilisation: -PA (bicarbonate – correcteur de l’acidité gastrique) - excipients (talc, silice)  4- Éléments constitutifs d’un médicament 4.1.5. Matières premières organiques de synthèse Définition: Substances définies (chimiquement) à squelette hydrocarboné, élaborées de toutes pièces par des réactions chimiques variées. Principes guidant leur élaboration: - reproduction par synthèse des constituants actifs d’origine biologiques (camphre C10H16O, réserpine C33H40N2O9) - amélioration d’un composé naturel en le modifiant (prodrogue) - préparer des séries chimiques et faire les essais pharmacodynamiques (ex: sulfamides) Les sulfamides sont des para-amino-phényl sulfonamides  4- Éléments constitutifs d’un médicament 4.2. Les Matériaux de Conditionnement 4.2.1. Description et rôle Rôle du conditionnement assure la protection et la conservation doit faciliter l’emploi doit permettre d’identifier et d’informer L’emballage d’un médicament est constitué de trois éléments : le récipient l’étui la notice Propriétés résistance physique et légèreté Imperméabilité et isolation inertie avoir une innocuité totale  4- Éléments constitutifs d’un médicament Le récipient ou emballage primaire, Description: - est directement au contact avec le produit pharmaceutique. - fait partie intégrante du médicament et en est indissociable. - son comportement doit être étudié très rigoureusement, en matière de compatibilité contenant -contenu, de stabilité Rôle: - protection contre contamination microbienne, poussières, oxygène, rayons UV, protection mécanique, pH etc. - facilite l’emploi du médicament L’étui constitue l’emballage secondaire et contient la notice, le médicament et les mentions obligatoires. Fonctions essentielles sont: - former l’unité de vente - la protection de l’emballage primaire - identification - l’habillage du produit pour sa présentation au consommateur  4- Éléments constitutifs d’un médicament 4.2.2. critères de choix d’un conditionnement - Quantité de produit par unité de vente (nombre de capsules par boite) - Volume d’un flacon de sirop ou de gouttes Facteurs à prendre en compte: - la classe thérapeutique du médicament (produit destiné à des malades chroniques: diabète) - la forme pharmaceutique et de la voie d’administration (absorption) - l’activité thérapeutique (l ’efficacité selon la dose) - la posologie (nécessité pour le malade d’emporter sur lui un certain nombre de prises pour la journée)  4- Éléments constitutifs d’un médicament La réalisation du conditionnement devra tenir compte certains facteurs: - caractéristiques physicochimiques du produit (ex: chaleur, humidité, etc.)  aspect: conservation - caractéristiques mécaniques du produit (ex: fragilité des comprimés, granulés) - Interactions entre médicament et le conditionnement doivent être étudiées  aspect: compatibilité - autres facteurs (prix de vente, image de marque, etc.) En général on retrouve trois types de matériaux pour les emballages pharmaceutiques, répondant le mieux aux exigences et à l’absence d’interaction avec le contenu: - le verre - les plastiques - l’aluminium Les deux premiers matériaux répondent aux monographies de la Pharmacopée Européenne. Le troisième répond aux réglementations des denrées alimentaires.  4- Éléments constitutifs d’un médicament Selon la Pharmacopée, un récipient est un article qui contient ou qui est destiné à contenir un produit et qui est, ou peut être, en contact avec celui-ci. La fermeture fait partie du récipient Le récipient est conçu pour permettre le prélèvement du contenu de façon appropriée à l'emploi auquel il est destiné. Dossier d’AMM : dans la partie " emballage ", il faut justifier le choix et les caractéristiques des matériaux d’emballage. Les réglementations qui s’appliquent aux matériaux au contact avec des produits pharmaceutiques dépendent du type de produit conditionné. Dans tous les cas, il faut vérifier les interactions contenant-contenu et les phénomènes de migration pouvant altérer les propriétés du produit  étude de la stabilité  4- Éléments constitutifs d’un médicament 4.2.3. Les différentes matériaux utilisés pour le conditionnement Le verre En pharmacie il constitue le 1er matériau de conditionnement du fait de ses propriétés particulières: - rigidité, transparence, stabilité, inertie chimique, nettoyage facile à contrôler malgré ses défauts: fragilité, densité (poids) A- composition chimique Le verre ordinaire se compose d’éléments de base: Silice (SiO2)  élément vitrifiant Na2CO3 / Na2SO4 (Na2O)  élément fondant (CaO)  élément stabilisant : alcalino terreux + Fe2O3 - pour verre teinté + alumine (Al2O3) retarde la dévitrification -  résistance mécanique / chimique + décolorants / opacifiants / colorants  4- Éléments constitutifs d’un médicament B- Structure Le verre a une structure semi-organisée: "réseau" tridimensionnel, semblable à celui d'un cristal, mais dans lequel seul l'ordre à courte distance est conservé (réseau cristallin: les distances et les angles des liaisons sont constants). Le verre est constitué de formateurs de réseau, qui sont des petits ions métalliques, de valence élevée provenant de substances vitrifiables (Si sous sa forme oxydée SiO2, le bore B sous sa forme oxydée B2O3).Ils forment des liaisons mi-covalentes, mi-ioniques avec les atomes d’oxygènes, formant des polyèdres de SiO4 et de BO4. Ces polyèdres sont liés par leurs sommets et forment le réseau vitreux. Il existe des modificateurs de réseau (ou non-formateurs)qui ne peuvent pas former de verre à eux seuls. Ils sont plus volumineux que les formateurs de réseau et faiblement chargés. Leurs liaisons avec les atomes d’oxygène sont plus ioniques que celles établies par les formateurs.  4- Éléments constitutifs d’un médicament Rupture d’un pont Si-O-Si par adjonction d’une molécule de modificateur de réseau Na2O dans un verre d'oxydes  4- Éléments constitutifs d’un médicament C- Propriétés physiques: Fragilité aux chocs aux variations de la température (coeff. de dilatation et faible conductibilité thermique) si chocs thermiques (lyophilisation): Transparence permet d’observer des changements d’aspect (altération) D- Propriétés chimiques: Produits organiques (solvants) pratiquement sans action sur les verres mais sensible aux réactifs minéraux tels que l’eau, les acides, les bases  4- Éléments constitutifs d’un médicament La stabilité chimique est exprimée par la résistance hydrolytique. On entend par résistance hydrolytique celle offerte par le verre à la cession de substances minérales solubles dans l'eau, dans des conditions déterminées de contact. Cette résistance est évaluée par le titrage de l'alcalinité de la solution. Verre neutre ou borosilicaté est un verre borosilicaté contenant des quantités importantes d'oxyde borique, d'oxyde d'aluminium ou d'oxydes alcalino-terreux  très forte résistance hydrolytique et résistance aux chocs thermiques. Verre calco-sodique est un verre silicaté contenant des oxydes de métaux alcalins, principalement de l'oxyde de sodium, et des oxydes alcalino-terreux,,  résistance hydrolytique modérée.  4- Éléments constitutifs d’un médicament Action de l’eau: - l’eau dissout complètement les silicates alcalins (ajouter alcalinoterreux!!) - Il y a toujours des échanges chimiques entre l’eau et verre Résistance hydrolytique: l’ eau peut dissoudre les cations, cette attaque est augmentée par la chaleur et provoque une alcalinisation qui n’est pas sans conséquences sur les PA - Isomérisation - Précipitation due à la recristallisation - Précipitation des bases faibles (alcaloïdes) à partir des sels - Saponification des esters (dégradation) - Oxydation des substances – formations des produits inactifs  4- Éléments constitutifs d’un médicament Actions des acides - Hydrolyse des liaisons Ca/MG - O  couche silice hydratée insoluble Les acides attaquent liaison oxygène-métal. Les éléments minéraux entant dans la composition du verre peuvent être cédés au soluté Silicium Barium Bore Aluminium +++ Arsenic +++ Actions des bases - Destruction des liaisons Si - O qui forment le réseau - Il y a formation possible d’une pellicule d’oxyde à la surface. Passage de faibles quantités de base soluble forme un film de silice hydratée qui peut aussi se détacher de la surface et former des paillettes de 20µm et amorce la cristallisation des PA. Cette destruction est lente mais totale  4- Éléments constitutifs d’un médicament E- Classification des récipients de verres pour usage pharmaceutique (5.1.2. Pharmacopée Européenne 7.3): Type Verre Composition Résistance Usage hydrolytique Type I (neutre) Borosilicaté élevée Préparations parentérales et non oxyde borique, oxide parentéral, pour le sang humain et d’aluminium, et/ou oxydes pour les produits du sang. alcalino-terreux) Type II Calco-sodique élevée Préparations aqueuses acides et oxydes de sodium , oxydes de neutres pour usage parentéral ou non calcium + traitement de surface approprié Type III Calco-sodique Moyenne préparations en véhicule non-aqueux oxydes de sodium, oxydes de pour administration parentérale, pour calcium les poudres pour administration parentérale (sauf préparations lyophilisées) et pour des préparations pour administration non parentérale  4- Éléments constitutifs d’un médicament F- Contrôles résistance hydrolytique de surface Méthode sur poudre de verre Méthode de surface sur récipient traité Récipients destinés au sang humain : Résistance aux chocs thermiques Résistance à la centrifugation  4- Éléments constitutifs d’un médicament G- types de récipients en verre : ampoules, flacons, seringues La Pharmacopée Européenne différencie deux types de récipients : - les récipients en verre pour préparations injectables - les récipients en verre pour usage pharmaceutique Types : Ampoules Flacons, seringues et carpules Récipients destinés à contenir le sang humain et les produits du sang Ampoules: Ce sont des récipients de verre, à paroi mince et dans lesquels la fermeture, après remplissage, est obtenue par fusion du verre. Le contenu est prélevé en une seule fois après rupture de l'enveloppe de verre.  4- Éléments constitutifs d’un médicament Flacons, seringues, carpules. Ce sont des récipients à paroi plus ou moins épaisse dont la fermeture est de verre ou d'un autre matériau, par exemple matières plastiques ou élastomères. Le contenu est prélevé en une ou plusieurs fois.  4- Éléments constitutifs d’un médicament H- Conclusions Avantages Inconvénients Transparent Fragile au choc et chaleur Protection Dense Imperméable Rigide Composition bien connue Résistance hydrolytique variable  4- Éléments constitutifs d’un médicament Les matières plastiques A Définition L’élasticité est l’aptitude que possède une matière solide à subir des déformations réversibles (Les matières plastiques sont peu élastiques). Cette propriété est due aux possibilités de glissement des macromolécules (interaction intermoléculaire) La matière de base est constituée de macromolécules ou polymères organiques ou semi-organiques à caractère résineux, résultant d’une réaction naturelle ou artificielle de polymérisation ou de polycondensation. Polymère: n Monomère Homopolymère  4- Éléments constitutifs d’un médicament Copolymère: 2 monomères différents Copolymère alterné: Copolymère à blocs: Copolymère statistique: Exemple de polymérisation: polymère de polyéthylène: Polymérisation Ethylène Polyéthylène  4- Éléments constitutifs d’un médicament Structure linéaire Structure ramifiée Structure réticulée  4- Éléments constitutifs d’un médicament B- Composition a) Résine ou polymère de base b) Adjuvants - plastifiants (technique: souplesse; économique: moins cher) - stabilisants (s’oppose à la transformation du polymère) - anti-oxydants - pigments - colorants - lubrifiants (facilite le moulage) - émulsifiants (meilleur mélange des différentes composants) Propriétés physiques: - perméabilité - pouvoir adsorbant / désorbant - vieillissement  4- Éléments constitutifs d’un médicament Pharmacopée Européenne Les récipients en matières plastiques sont fabriqués à l’aide de matériaux constitués d’un ou plusieurs polymères, ainsi que d’additifs éventuels. Ces matériaux ne comportent pas dans leur composition des substances qui pourraient être extraites par le contenu du récipient dans des proportions entraînant pour ce dernier une altération de son efficacité ou de sa stabilité ou une augmentation de sa toxicité. La nature des additifs et leur quantité sont fonction du type de polymère utilisé, du procédé de transformation du récipient et de l’usage du récipient. Ces additifs sont des antioxygènes, des stabilisants, des plastifiants, des lubrifiants, des colorants, des renforceurs mécaniques. Les agents antistatiques et de démoulage ne sont utilisés que pour des récipients pour des préparations à usage oral ou usage externe pour lesquels ils sont autorisés. Des additifs acceptables sont indiqués dans la formulation type de chaque matériau décrit dans la pharmacopée.  4- Éléments constitutifs d’un médicament Récipients inscrits à la pharmacopée Récipients en matière plastique destinés au conditionnement des solutions aqueuses pour solution de perfusion parentérale. Récipients stériles en matière plastique pour sang humain et produit du sang Récipients vides et stériles en matériau à base de PVC plastifié pour le sang humain et produit du sang. Récipients vides et stériles en matériau à base de PVC plastifié pour le sang humain renfermant une solution anticoagulante.  4- Éléments constitutifs d’un médicament C- Fabrication Préparés en 3 étapes: polycondensation d’un monomère en polymère en présence d’un catalyseur. adjonction d’adjuvants : plastifiant, colorant, charge, stabilisant, etc..... => poudre à mouler. moulage chez un transformateur ou dans l’usine. a) Thermoplastiques La fabrication part de poudres, de granulés, ou de semi-finis (plaques, films). Un apport de calories par chauffage ou frottement fait passer la matière de l'état solide à l'état plastique, la mise en forme est alors possible dans un moule ou une filière… L'objet est ensuite figé dans la forme voulue par un système de refroidissement. Mais il est possible de changer ultérieurement la forme ou l'état de la pièce. Le processus est réversible.  4- Éléments constitutifs d’un médicament polyéthylène basse densité (haute pression : 150°C, 1500 Atm PM 10-30 000) et haute densité (basse pression 40 Atm PM 50-100000) - solide blanchâtre, imputrescible, résiste +/- aux solvants organiques et huiles, perméable aux gaz, certain corps s’adsorbent. - s'emploie presque pur - utilisée pour la fabrication de tubes, blisters, flacons - impression après traitement de surface - destruction difficile. Polypropylènes - résistent mieux aux graisses et aux gaz - quelques adjuvants.  4- Éléments constitutifs d’un médicament PVC - résiste aux acides et bases, corps gras et solvants organiques mais dissous par ester, cétone et attaqué par hydrocarbures aromatiques - rigide - nombreux adjuvants pour utilisation (50%) - destruction complexe pour environnement (chlore). Polystyrènes - résistent bien aux acides et bases - sensibles aux solvants organiques, essences,... Polystyrène expansé - protection objets fragiles, chaud/froid,... Polyamides - bonne résistance - imperméables.  4- Éléments constitutifs d’un médicament b) Non-thermoplastiques Dérivés cellulosiques - cellulose régénérée ou cellophane, mince film qui se déshydrate à la chaleur, peu perméable aux gaz - nitrocellulose vernis + camphre = celluloïd - acétate de cellulose : film transparent. Silicones (voir les élastomères)  4- Éléments constitutifs d’un médicament c) Thermodurcissables Les produits de base sont livrés à la transformation à l'état de polymérisation partielle. Celle-ci s'achève dans le moule - alors que la matière est déjà mise en forme - sous l'action de catalyseurs, mais aussi d'accélérateurs, voire même de chaleur. Le démoulage n'intervient que lorsque la polymérisation est assez avancée pour que le produit présente les propriétés requises. La mise en forme définitive est irréversible. Exemples: phénoplaste type bakélite (utilisé quelquefois pour le bouchage) aminoplastes type urée-formol (utilisés quelquefois pour le bouchage) polyester (utilisé comme protecteur) polyuréthannes (vernis ou mousses pour câblage)  Éléments constitutifs d’un médicament D- Contrôles Fonction du type de récipient plastique exemple : Résistance à la centrifugation. Résistance à la traction. Etanchéité Perméabilité à la vapeur Vidange sous pression. remplissage Vitesse de remplissage. Absence d’influence sur le pH Résistance aux variations de température. Transparence. Matières extractibles. Effets hémolytiques dans des systèmes tamponnés. Stérilité Pyrogènes Toxicité anormale.  4- Éléments constitutifs d’un médicament E- Intérêts une meilleure prévention des risques d'infection. La grande révolution qu'ont apportée les plastiques au matériel médical est la conception du " jetable " (seringues, thermomètres, cathéters…). De nouveaux plastiques " bio-matériaux " sont développés pour le secteur médical. Ils doivent présenter d'exceptionnelles qualités mécaniques et chimiques, car ils sont en contact avec le sang et doivent rester stables dans le temps.  4- Éléments constitutifs d’un médicament Les Elastomères Origine naturelle ou synthétique. Doivent subir une vulcanisation pour être plus élastiques (hors silicones). Caoutchouc naturel - retiré du latex de certains arbres - contient toujours des impuretés - gonfle dans de nombreux solvants organiques - doubles liaisons très réactives - il faut ajouter de nombreux adjuvants : plastifiant, charge, colorant, antioxygène, etc...  4- Éléments constitutifs d’un médicament Caoutchoucs synthétiques - plus résistants - composition plus constante - divers types: butyle, chlorobutyle, nitrile, etc... Caoutchoucs silicones - polymères de diméthylsiloxane - très stables à chaleur, au froid, hydrophobes - perméables aux gaz dont eau - résistance limite aux solvants Emplois : bouchons, joints, biberons, tubes, préservatifs, appareils de transfusion. Les fermetures en caoutchouc peuvent être classées selon 2 types : les fermetures de type I répondent aux exigences les plus sévères, à utiliser de préférence les fermetures de type II possèdent les caractéristiques mécaniques convenant à des usages spéciaux (perforations multiples)  4- Éléments constitutifs d’un médicament Les Métaux léger, résistant (grâce à une fine couche naturelle d’alumine), inerte, inoffensif à priori, étanche (sauf si micro trous), opaque et réfléchissant (pour chaleur). couche d’alumine amphotère peut être attaquée par des acides, on peut la renforcer chimiquement. peut être vernis ou additionné de polyéthylène. Tube Film (blister) Récipients pressurisés Bagues de fermeture  4- Éléments constitutifs d’un médicament Revêtements: modifier les propriétés initiales silicates plastiques vernis peintures silicones Paraffine Complexes: composés multicouches exemple type : aluminium polyéthylène. De plus, quelque soit le type de matériau employé, les encres et vernis utilisés doivent être classés " alimentaires ".  5- Biodisponibilité La biodisponibilité est une caractéristique d’un médicament administré à un système biologique intact, qui indique simultanément selon quelle cinétique et selon quelle proportion par rapport à la dose administrée, un PA atteint la circulation. Ce paramètre permet ainsi de comparer deux ou plusieurs formes galéniques de principes actif administrés ou non par la même voie et contenant ou non la même dose. Une étude de biodisponibilité évalue 2 caractéristiques: la vitesse et la quantité de l’absorption du PA  5- Biodisponibilité Effet thérapeutique - L’effet thérapeutique intervient à la fin d’une séquence d’évènements qui constitue le « devenir » in-vivo du PA. Cette série d’étape définit le système LADME: Libération, Absorption, Distribution, Métabolisme, et Excrétion. Libération: Le principe actif contenu dans le médicament est libéré. Absorption: Le PA est transporté de son site d'administration vers la circulation sanguine en traversant les membranes de l'organisme.  5- Biodisponibilité Distribution: - Circulation dans le sang - Une partie libre (en solution) et une partie liée à des transporteurs: protéines de nature diverse: albumine, globuline érythrocytes (globules rouges) - forme libre est directement utilisable, forme liée est un réservoir (équilibre!) - PA est apporté à tous les organes - Distribution se fait en fonction des: caractères physicochimiques du PA taux de liaison protéique affinité tissulaire Au terme de cette étape le PA atteint ses récepteurs spécifiques placés dans les différents tissus  5- Biodisponibilité Métabolisme: Modification chimique du PA en composés plus facile à éliminer par l'organisme - s’effectue par l’intermédiaire d’enzymes présentes dans tous les organes et tissus: dans les microsomes des cellules hépatiques, aussi dans les reins, poumons, tube digestif - métabolites peuvent avoir une action identique ou supérieure à celle du PA - Dérivés toxiques sont possibles (toxicité hépatique) - Variations interindividuelles - facteurs génétiques (ex: isoniazide): acétyleurs lents et rapides  modification du rythme d’administration est nécessaire - facteurs pathologiques: chez l’insuffisant hépatique  réduction de la dose - interactions pharmacologiques (ex: phénobarbital): inducteur enzymatique  augmentation de la dose - influence des conditions de vie: alcool: inhibiteur (prise unique) chronique (prise répétée) Excrétion: Elimination rénale, biliaire et pulmonaire du PA non modifié ou des métabolites. Si le PA est administré par voie orale ou rectale, le PA va traverser le foie (1er passage hépatique) et les reins ou il sera métabolisé et excrété.  5- Biodisponibilité La biodisponibilité peut être influencée par l’individualité du malade  variations interindividuelles Le devenir du médicament dans l’organisme comporte trois phases d’actions mettant en jeu des facteurs différents: 1ère phase: biopharmaceutique. Elle est composée des trois étapes suivantes: Libération, Dissolution et Absorption. Le PA est libéré de sa forme pharmaceutique et va se dissoudre dans les liquides de l’organisme. Il pourra alors être absorbé et franchir les membranes biologique afin d’atteindre la phase aqueuse ultra-filtrable du sang (plasma sanguin)  5- Biodisponibilité 2ème phase: pharmacocinétique Elle représente le devenir du PA après sa libération et sa dissolution et comporte 4 phases: Absorption, Distribution, Métabolisme et Excrétion (ADME) Protèines Tiss us plas matiques Cible thérapeutique Site Phase aqueuse Elim ination d'administration ultrafiltrable du sang Absorption Métabolisme Distribution + Excrétion 3ème phase: pharmacodynamique Le PA dans le sang, va être véhiculé jusqu’à l’organe cible où il pourra exercer son action pharmacologique et/ou biochimique  réponse clinique  5- Biodisponibilité Phase biopharmaceutique Phase pharmacocinétique Désagrégation Distribution Libération Dissolution Com primé Métabolisation Élimination Inte stin Vein e porte Réponse Effet thérapeutique ou pharmacologique Foie Circulation gén érale Meta bolism e Elim ination hepati que prem ier pa ssage Elim ination inte stinale  5- Biodisponibilité 5-1 Notion de volume de distribution Q : quantité de PA administrée ( g ) C : concentration plasmatique (g / L) Vd : volume de distribution ( L ) Vd = Q / C Volume apparent de distribution (Vd) Volume théorique dans lequel le PA devrait se distribuer pour être à la même concentration que celle du plasma. Le Vd permet d’estimer la façon dont se distribue un PA dans l’organisme et sa valeur varie selon: * la nature du PA * la dilution dans les tissues organiques  5- Biodisponibilité 5-1 Notion de volume de distribution - fonction de la nature du PA - fonction des pertes d ’absorption - fonction de la dilution dans les tissus organiques - fonction du métabolisme initial (premier passage hépatique et voie orale) Ex.: Théophylline: Dose IV = 0,4 g concentration plasmatique = 0,0013 g/l Vd = 0,4 / 0,0013 = 308 litres  5- Biodisponibilité 5.2 Notion de cinétique d ’élimination [C] Co = Q / Vd temps Décroissance cinétique exponentielle : Vitesse (V) = dC / dt = -K. C K : Constante d ’élimination C : Concentration plasmatique résiduelle C = Co. e -Kt  5- Biodisponibilité 5-3 Notion de temps de demi-vie [C] Co C = Co. e -Kt 1/2 Co t 1/2 temps Si C = 1/2 Co donc Co / 2 = Co. e - Kt simplifié 1/2 = e - Kt en retournant en log - Ln 2 = - Kt -------> t = Ln 2 / K t 1/2 = 0,693 / K  5- Biodisponibilité 5-3 Notion de temps de demi-vie Le temps de demi vie rend compte de la durée de présence du PA dans le plasma Exemples: Vitamine C = 385 heures epinephrine = 30 secondes caféine = 4 à 24 heures selon individu  5- Biodisponibilité 5-4 Phase biopharmaceutique Schéma de la désagrégation et dissolution Comprimés capsules Désagrégration Dissolution Absorption primaire Granules Médicament Médicament agrégats en solution dans le sang Désagrégation Dissolution secondaire Particules fines  5- Biodisponibilité Libération - le médicament est un dépôt de PA. - suivant le support galénique (forme) utilisé, la libération sera +/- rapide et complète - Libération dépend de l’influence du milieu biologique (quantité de liquide) et des conditions du site d’administration (péristaltisme intestinal) Dissolution - Formation d’une solution moléculaire ou ionique aqueuse - Extraction en cas d’une solution huileuse Absorption - Termine l’étape biopharmaceutique - Dépend de nombreux paramètres: - voie d’administration - forme médicamenteuse - formulation 5- Biodisponibilité 5- Biodisponibilité  5- Biodisponibilité Voie orale: La voie orale est la voie standard Deux cinétiques sont présentes: Cinétique d ’absorption intestinale : dQ /dt = + Kabs. Q Cinétique d ’élimination plasmatique dC/ dT = - Kel. C  5- Biodisponibilité Absorption intestinale vers le plasma [C] Maximum plasmatique théorique Temps  5- Biodisponibilité Elimination depuis le plasma [C] Maximum plasmatique théorique Temps  5- Biodisponibilité La biodisponibilité peut être déterminée à partir des courbes de taux sanguin: Concentration Maximum plasmatique théorique plasmatique du PA Cmax AUC Aire sous la courbe Tmax Temps Zone d ’absorption Zone d ’élimination prépondérante prépondérante Tmax = tps nécessaire pour atteindre la concentration maximale  Variable vitesse AUC = quantité totale de PA disponible représente donc le reste = quantité administrée - pertes  Variable quantité  5- Biodisponibilité Tps de latence Durée de l’effet Tps pour atteindre la concentration maximum ou l’effet maximum  5- Biodisponibilité Biodisponibilité du PA contenu Biodisponibilité du PA contenue dans 3 formes galénique différentes: dans une même forme galénique - Tmax  administrée à trois doses différentes: - AUC = - Tmax =  Même variable quantité mais - AUC  variable vitesse différente  Même variable vitesse mais variable quantité différente  5- Biodisponibilité Phase Pharmacodynamique L’étude de l’action d’un PA sur l’organisme et leur mécanisme d’action = effet thérapeutique ! (≠ pharmacocinétique : action de l’organisme sur le PA) Seuil toxique max Concentration Seuil d’activité Paramètre Pharmacodynamique: thérapeutique Index ou marge thérapeutique min Zone de cc Index faible ??? inefficace Temps 23  5- Biodisponibilité Phase Pharmacodynamique 24  5- Biodisponibilité Phase Pharmacodynamique Paramètre Pharmacodynamique: Mécanisme d’action Le médicament qui se fixe sur le récepteur (clé/serrure) – Déclenchement ou stimulation d’un phénomène physiologique : action agoniste Ex.: hormones, corticoïdes – Suppression ou dépression d’un phénomène physiologique : action antagoniste Ex.: antihistaminiques, bêtabloquants 25  5- Biodisponibilité Phase Pharmacodynamique 26  5- Biodisponibilité Biodisponibilité absolue / Biodisponibilité relative La biodisponibilité absolue: Une forme extravasculaire est comparée à la forme de référence qui est le médicament administré par voie intraveineuse. Exemple biodisponibilité absolue voie orale : Fraction biodisponible F (%)= AUC orale / AUC i.v. x 100 Pour une même dose administrée pour les deux voies OU F (%) = AUC orale x dose i.v. / (AUC i.v. x dose orale) x 100 Pour 2 doses administrées différentes Biodisponibilité relative: 2 formulations (ou de 2 voies d’administration pour la même formulation) sont comparées sans faire référence à la voie IV: Détermination de La fraction absorbée relative (FR)  5- Biodisponibilité Médicaments génériques : Lorsqu'un laboratoire met au point un médicament, il garde l'exclusivité de sa commercialisation jusqu'à l'expiration du brevet et jusqu'à l'expiration de la durée de protection des données de l'AMM (10 ans en France); une copie du produit original peut ensuite être développée et commercialisée par un autre laboratoire. On l'appelle médicament générique. Une définition légale a été introduite dans le Code de la Santé Publique depuis 1996 (article L.5121-1 CSP) : on entend par spécialité générique d'une autre spécialité, une spécialité qui a la même composition qualitative et quantitative en principes actifs, la même forme pharmaceutique, et dont la bioéquivalence avec la spécialité de référence a été démontrée par des études appropriées de biodisponibilité…..  5- Biodisponibilité Bioéquivalence / médicaments génériques : La bioéquivalence est démontrée sur la base des courbes de concentrations plasmatiques en fonction du temps, où l’on compare le taux et la vitesse d'absorption du/des principe(s) actif(s) du médicament testé (Cmax et Tmax) et du médicament de référence chez un certain nombre de sujets sains ainsi que la surface sous la courbe de concentration (SSC) en fonction du temps. La bioéquivalence est prouvée si les intervalles de confiance de ces paramètres pharmacocinétiques sont inclus dans la fourchette de 80-125%. L’intervalle toléré de bioéquivalence (-20% / +25%) résulte d’une ligne directive de l’EMEA (European Medicines Agency ) basée sur un consensus scientifique. Cet intervalle peut être réduit pour raison de sécurité lorsque le principe actif présente une " marge thérapeutique étroite " ou qu’il est de maniement thérapeutique complexe. Le dossier requis par l’ANSM pour l'enregistrement de cette copie est substantiellement facilité par rapport à celui du produit original.  5- Biodisponibilité Médicaments Biosimilaires (médicament biologique similaire): (article L.5121-1 CSP) Un médicament biosimilaire est un médicament biologique de même composition qualitative et quantitative en substance active et de même forme pharmaceutique qu’un médicament biologique de référence mais qui ne remplit pas les conditions pour être regardé comme une spécialité générique en raison de différences liées notamment à la variabilité de la matière première ou aux procédés de fabrication et nécessitant que soient produites des données précliniques et cliniques supplémentaires dans des conditions déterminées par voie règlementaire Exemples de médicaments biosimilaires: Hormones comme l’insuline, l’érythropoïétine ou l’hormone de croissance, qui sont utilisées pour suppléer le déficit de ces éléments endogènes ; Enzymes de remplacement, comme dans les maladies de Fabry (déficit génétique en alpha-galactosidase) Facteurs de coagulation de remplacement (facteurs VIII et IX recombinants), pour les patients hémophiles ; Cytokines comme les interférons et les facteurs de croissance hématopoïétiques (G-CSF), ces derniers stimulent la production de globules blancs par la moelle osseuse; Anticorps monoclonaux utilisés comme traitement dans les maladies autoimmunes (blocage du facteur de nécrose tumorale TNF-alpha, blocage de certains lymphocytes) ou dans les cancers (blocage du récepteur HER2 dans les cellules de cancers du sein) Anticoagulants : les héparines, utilisées telles quelles ou modifiées  5- Biodisponibilité Concentration plasmatique du PA Zone de concentrations toxiques Zone de concentrations thérapeutiques Zone de concentrations inactives Temps  5- Biodisponibilité Adaptation de l’administration [C] Concentration plasmatique NOAEL (No Observable Adverse Effect Level) Marge NOEL (No Observed Effect Level) Temps Activité initiale Maintien après une seconde prise Notion Posologie La posologie est l’étude des doses auxquelles doivent être administrés les médicaments La posologie dépend de nombreux facteurs: -Le nature du PA (aspirine 0.5g, sulfate de sodium 5g) -La voie d’administration (les doses les plus faibles sont administrées par la voie IV et doses plus élevées par voie orale) -La nature de la maladie à traiter (migraine: 0.5g d’aspirine/j, rhumatisme articulaire aigu: 5g/j) - Facteurs individuels (âge, sexe, poids, tolérance liée à la sensibilité du sujet)  Notion Posologie Il est nécessaire de connaitre la dose thérapeutique nécessaire pour obtenir l’effet thérapeutique souhaité et la dose toxique, qui déclenche les effets toxiques. A partir de ces deux doses, on détermine: - La dose par prise (qté totale du médicament administrée en une seule fois) -La dose par 24h (qté totale du médicament prise en un jour soit en dose unique soit en dose fractionnée) - Les doses maximales par prise et par 24h constituent une limite de sécurité (valeurs à ne pas dépasser sans autorisation expresse et écrite du médecin) - La dose par traitement : multiple de la dose par 24h en fonction du nombre de jours de traitements. Notion Posologie La réponse clinique obtenue dépend non seulement de la réponse pharmacodynamique mais également de facteurs liés au sujet receveur. Effet Pharmacologique Effet clinique Paramètres pharmacologiques: Paramètres cliniques: Interactions PA-récepteurs Environnement Phénomènes de compétition Effets psychologiques Mécanismes d’action Diagnostique imprécis Action sur la chimie du corps Maladie associée Toxicologie Rémission spontanée Interactions médicamenteuses  5- Biodisponibilité Conclusions:  6- Voies d’administration / formes galéniques 6-1 Introduction La possibilité de mettre un PA directement en contact avec l’organe ou tissu est assez rare et difficile alors: l’organe devra être atteint par une des voies d’administration Pharmacologue + Galéniste déterminent la meilleure parmi les différentes voies Important: quantité et vitesse d’absorption et de diffusion est différente pour les différentes voies (ex: paracétamol 500mg oral, 1000mg rectal)  action différente, dégradation différente En plus: il ne suffit pas d’administrer une dose en PA pour avoir un effet, il faut que la forme pharmaceutique libère le PA dans des limites de temps bien définies (ex: problème de bioéquivalence pour les génériques)  6- Voies d’administration / formes galéniques Voies sans effraction voie orale, voie sub-linguale, voie rectale Voie pulmonaire Voie percutanée Voies locales (œil, oreille, peau,...) Voies avec effraction Voies parentérales voie intraveineuse, voie musculaire, voie sous cutanée  6- Voies d’administration / formes galéniques inhalation per sub- os linguale intra- veineuse poumon cœur digestif poumon tube v. porte foie système cave a o r t rectale e v. hémorroïdale inférieure sous-cutanée intra-musculaire transdermique  6- Voies d’administration / formes galéniques 6-2 La voie parentérale Administration du médicament par injection, effraction à travers la peau Dépôt du principe actif directement dans le tissu visé Instruments : aiguilles – seringues 2 modes d’administration : - Bolus (seringue prête à l’emploi, ampoule) → Injection directe du contenu du produit en 1 seule fois - Perfusions (cathéters)→dilution du contenu ds un gd volume de soluté (Cathéter ds veine) pdt tps assez long à débit particulier  6- Voies d’administration / formes galéniques 6-2 La voie parentérale Voies d’administration Intraveineuse (IV): veine (coude), très Intramusculaire Intraveineuse 25° rapide 90° Sous-cutanée (SC): hypoderme (ventre, épaule), lent Intradermique: dans le derme, lent Intramusculaire (IM): tissue musculaire profond (fesse), intermédiaire Autres: Intracardiaque, intra-artérielle, Epidermes intrarachidienne Derme Tissue sous-cutanée Action systémique principalement Muscle Sous-cutanée 45° Intradermique 10°-15° 43  6- Voies d’administration / formes galéniques Avantages Rapidité d’action (IV plus rapide / IM) Administration directement au niveau de l’organe désiré Action secondaire des médicaments au niveau du tube digestif écartée Pas de destruction par les sucs digestifs et le foie Absence de goût odeur saveur Absorption intégrale du médicament administré Conditionnement en unités d’administration exactement dosées Longue conservation Inconvénients Appareillage approprié, personnel compétent Douleur Difficulté de répéter l’administration au même endroit Risques liés à l’injection Sélection de principes actifs non irritants Sélection de médicaments liquides de faible viscosité  6- Voies d’administration / formes galéniques Préparations injectables Solutions aqueuses ou huileuses, suspensions aqueuses ou huileuses, ou émulsions stériles d’un volume inférieur à 100 ml Les préparations injectables sont en général unidoses mais elles peuvent se présenter sous forme multidoses Poudres pour injection, réparties dans leur récipient définitif. Dissolution effectuée au moment de l’emploi Préparations pour perfusion Solutions ou émulsions stériles d’un volume au moins de 100 ml Destinées à être administrées en grand volume (goutte à goutte) par voie IV chez adulte, en SC chez les nourrissons ou les enfants  6- Voies d’administration / formes galéniques Implants Préparations solides, stériles, de taille et de forme appropriées à l’implantation parentérale et assurant une libération des principes actifs sur une longue durée  6- Voies d’administration / formes galéniques INJECTION Forme pharmaceutique Intraveineuse (IV) Solutions aqueuses, liquide de perfusion, émulsions Intramusculaire (IM) Solutions aqueuses ou huileuses, suspensions aqueuses ou huileuses Sous cutanée (SC) Solutions aqueuses (petits volumes), liquides de perfusion (goutte à goutte chez des nourrissons) Intradermique (ID) Vaccins, préparations pour tests d’allergie ou de sensibilisation Intra arterielle (IA) Opacifiants radiologiques  6- Voies d’administration / formes galéniques Exigences Véhicule : Eau pour préparation injectable Stérilité (chaleur, filtration stérilisante) Absence de substances pyrogènes Limitation du nombre et de la dimension des particules étrangères. pH proche de celui du sang soit 7,4 (tampon) Isotonie par rapport aux hématies. Même pression osmotique que le plasma sanguin pour éviter plasmolyse ou hémolyse (addition de NaCl) Conditionnement des formes parentérales Récipients unitaires en verre (verre neutre de type I+II) Forme ampoule bouteille avec bague de cassure Seringues préremplies jetables (ampoules-seringues) avec ou sans aiguille Bouteilles de perfusion : flacons en verre ou plastique, poches souples en plastique Flacons multidoses ponctionnables obturés par un bouchon en élastomère et une cape d’aluminium  6- Voies d’administration / formes galéniques Les vaccins Les vaccins peuvent être constitués par des organismes infectieux tués (inactivés), des organismes vivants mais atténués, des antigènes extraits des organismes ou sécrétés par ceux ci ou préparés par génie génétique. Introduits dans l’organisme, ils créent une immunité active spécifique en incitant certaines cellules à former des anticorps spécifiques. Solutions aqueuses colloïdales, suspensions, lyophilisats Maintien de la chaîne du froid  6- Voies d’administration / formes galéniques 6-3 Voie orale Administration du médicament par la bouche per os - Activité locale au niveau du tractus - Activité systémique après absorption à travers la membrane - Voie orale  voie buccale (perlinguale - sublinguale) Bouche → œsophage → estomac → duodénum → jéjunum → iléon → colon Passage estomac - duodénum : vidange gastrique Intestin grêle : zone d’absorption de la plupart des principes actifs  6- Voies d’administration / formes galéniques Durée de transit variable fonction de l’alimentation jeun + rapide /alimentation type d’alimentation hyperglucidique, hyperlipidique fonction du péristaltisme intestinal Milieux du tractus différents fonction du niveau dans le tractus Estomac Intestin grêle Côlon fonction de heure et alimentation  6- Voies d’administration / formes galéniques 6-3 Voie orale Administration du médicament par la bouche per os - Activité locale au niveau du tractus - Activité systémique après absorption à travers la membrane - Voie orale  voie buccale (perlinguale - sublinguale) Bouche → œsophage → estomac → duodénum → jéjunum → iléon → colon Passage estomac - duodénum : vidange gastrique Intestin grêle : zone d’absorption de la plupart des principes actifs  6- Voies d’administration / formes galéniques Durée de transit variable fonction de l’alimentation jeun + rapide /alimentation type d’alimentation hyperglucidique, hyperlipidique fonction du péristaltisme intestinal Milieux du tractus différents fonction du niveau dans le tractus Estomac Intestin grêle Côlon fonction de heure et alimentation  6- Voies d’administration / formes galéniques A. Estomac pH acide sécrétions gastriques mucus protecteur liquides (chauds – froids) Vidange gastrique Taille limite Estomac zone de faible absorption B. Intestin grêle variation de pH (4,5 → 6,8) mucus zones recouvertes de villosités et microvillosités flore (peu) enzymes sels biliaires  6- Voies d’administration / formes galéniques Zone importante d’absorption diffusion à travers la membrane pour atteindre la circulation générale Zones préférentielles d’absorption pour certains principes actifs Mécanismes d’absorption spécifiques 2 1 4 3 )  6- Voies d’administration / formes galéniques C. Côlon Gros intestin toujours plein de matières Présence d’une flore (beaucoup) pH > 6,8 Temps de transit 4 à 5 h Zone d’absorption pour certains PA Les stratégies thérapeutiques: Effet local : action sur un endroit précis Pas d’absorption du PA Antiacide, antiparasitaire, produits de diagnostic... Effet systémique : action générale Absorption obligatoire du PA Antalgiques, antihypertenseur, anxiolitiques, hypocholestérolémiants...  6- Voies d’administration / formes galéniques Avantages: Facilité d’administration Administration de doses importantes avec un petit volume Administration de doses importantes avec une forme facilement administrable Multiplicité des formes administrables Modulation de l’absorption Inconvénients Sécrétions du tract