LEUCEMIE MYELOIDE CHRONIQUE.docx

**LEUCEMIE MYELOIDE CHRONIQUE** **PR KOFFI GUSTAVE ** **TEL : 07082833/ mail [[guskof1\@yahoo.fr]](mailto:[email protected])** **INTRODUCTION** La Leucémie Myéloïde Chronique (LMC) est une hémopathie maligne caractérisée par une prolifération médullaire monoclonale prédominante sur la lignée gran...

**LEUCEMIE MYELOIDE CHRONIQUE** **PR KOFFI GUSTAVE ** **TEL : 07082833/ mail [[guskof1\@yahoo.fr]](mailto:[email protected])** **INTRODUCTION** La Leucémie Myéloïde Chronique (LMC) est une hémopathie maligne caractérisée par une prolifération médullaire monoclonale prédominante sur la lignée granuleuse. Il s'agit d'une atteinte de la cellule souche Totipotente qui s'accompagne dans plus de 99% des cas d'une anomalie chromosomique dénommée Chromosome Philadelphie (NOWELL ET HUNGERFORD 1960) (Ph1), résultant de la translocation réciproque t (9 ; 22) qui met en contact un site oncogénique (ABL) situe sur le chromosome 9 et une région particulière du chromosome 22 (BCR). La LMC appartient aux groupes des syndromes myéloprolifératif chronique. Cette affection évolue en trois phases distinctes et liées : - Phase Chronique qui dure 4 ans en moyenne - Phase dite d'accélération qui dure 6 mois - Phase dite d'acutisation ou de transformation en Leucémie Aigue **Intérêt** : - Pathogénique : Oncogène BCR-ABL - Thérapeutique : Inhibiteur de la tyrosine kinase I. **[GENERALITES]** La LMC est une hémopathie rare aux U.S.A. Son incidence annuelle est de 1,4 pour 100.000 habitants. Son incidence annuelle est voisine des statistiques européennes qui rapportent 1 cas pour 100.000 habitants. **2. Age** La LMC est une maladie de l\'adulte jeune entre 20 et 50 ans mais on peut la rencontrer à tout âge y compris aux deux extrêmes de la vie, où elle est cependant plus rare**.** **3. Sexe** La LMC atteint les deux sexes ; on note une prédominance masculine avant 30 ans avec un sex-ratio de 2, selon les statistiques européennes**.** Cette prédominance masculine existe aussi bien avant qu\'après 30 ans selon la plupart des séries africaines. **4- Les facteurs étiologiques** La cause de la LMC comme celle des autres leucémies n\'est pas connue, mais divers facteurs étiologiques peuvent favoriser l\'apparition de la maladie. Parmi les facteurs physico-chimiques d\'environnement, la radiation ionisante et le benzène peuvent être retenus comme facteurs favorisants. Le rôle leucémogène des radiations ionisantes a été clairement établi par l\'existence au début du siècle, de radio-leucémies chez les physiciens et les radiologues, plus récemment par les explosions atomiques d\'Hiroshima et de Nagasaki. A ce titre la LMC est considérée comme une maladie professionnelle indemnisable. **I.2 [PATHOGENIE PHYSIOPATHOLOGIE]** 1. **[Pathogénie]** ***L\'origine monoclonale de la maladie*** Le chromosome Philadelphie élément de la translocation t (9 ; 22), est retrouvée au caryotype humain dans tous les cas. Il est observé dans les autres lignées myéloïdes monoblastiques érythroblastiques, mégacaryocytaires et aussi dans les lymphocytes B**.** A l'exception des lymphocytes T. La transformation aiguë de la LMC peut se faire vers une forme myéloblastique ou lymphoblastique (60% leucémie aiguë myéloblastique, 30% leucémie aiguë lymphoblastique. ***Existence de l'anomalie cytogénétique*** Le chromosome Philadelphie est une translocation réciproque entre le chromosome 9 et le 22 t (9,22) (q34q11). A l'échelon moléculaire on sait 1984, grâce aux travaux de l'équipe de ROTTERDAM, que la t(9;22) juxtapose l'oncogène C.ABL du chromosome 9 et une région relativement atteinte du chromosome 22 appelée BCR formant le proto-oncogène BCR-ABL transcrit en un ARNm chimérique plus long que l'ARNm normal. L'ARNm chimérique est traduit en une protéine hybride, plus grande (210 kd) que la protéine normale (145 kd). Cette protéine hybride possède une activité tyrosine-kynase qui est à l'origine de la pathogénie de la L.M.C. 2. **[Physiopathologie]** II existe une hyperplasie myéloïde globale avec prolifération cellulaire excessive au niveau du compartiment des granulocytes, cette prolifération étant en rapport avec une anomalie de régulation. Ce phénomène va s\'accompagner d\'un envahissement du sang et de la rate par les cellules médullaires se traduisant par une métaplasie myéloïde splénique responsable de la splénomégalie L\'envahissement du sang par ces cellules médullaires définit myélémie. Il existe une hyperviscosité sanguine en rapport avec l\'hyperleucocytose mais également avec la thrombocytose pouvant entraîner des accidents thrombotiques. L\'existence d\'une thrombopathie acquise par anomalie de répartition des glycoprotéines à laquelle s\'associe un trouble de la synthèse de la thromboxane A2 et une réduction des granules denses et alpha, peut entraîner un risque hémorragique malgré l\'hyperplaquettose. On note également une anomalie fonctionnelle des polynucléaires neutrophiles : il s\'agit d\'un trouble de la bactéricidie. Au plan métabolique, on note : - - - - **II[- DIAGNOSTIC]** **II-1- [DIAGNOSTIC POSITIF]** **II-1-1 [TDD: LMC dans sa phase Chronique de l'adulte jeune]** **1[- Clinique]** ***a- Circonstance de découverte*** - Hypochondre gauche à type de pesanteur douloureuse ou non en rapport avec la splénomégalie. - Complication : infarctus splénique, manifestation neurologiques, crise de goutte , thrombose veineuse, phlébite , manifestations hémorragiques au décours d\'interventions chirurgicales priapisme, etc. - Découverte fortuite suite à un hémogramme systématique d'une hyperleucocytose ***b- Examen clinique*** **Signes généraux** A la phase chronique ou myélocytaire, l\'état général du malade est le plus souvent conservé. **Signes physiques** La splénomégalie est le principal signe retrouvé à l\'examen physique ; elle est de type variable, parfois très volumineuse. Elle a les caractères suivant : le bord antérieur crénelé, la surface lisse, la consistance ferme, mobile à la respiration et non douloureuse classiquement. Elle est isolée, sans hypertension portale. Dans certains cas cependant, une hépatomégalie modérée peut s\'observer. [ **2- Diagnostic biologique**] Le diagnostic positif de la LMC repose sur deux (02) examens essentiels : - L'hémogramme, - La cytogénétique et/ou La biologie moléculaire dans le cas échéant. ***a- L\'hémogramme*** - **Globules blancs** - *La numération globulaire* Elle montre une hyperleucocytose très forte, en moyenne 100,000 à 300.000 GB/mm^3^. *Au frottis sanguin* Cette forte hyperleucocytose est associée à une myélémie correspondant au passage dans le sang d\'éléments granuleux immatures. C\'est une **myélémie importante et polymorphe** dont la formule est la suivante : - Myéloblastes : 1 à 5%, - Promyélocytes : 2 à 10%, - Myélocytes : 10 à 20%, - Métamyélocytes : 10 à 25%, - Polynucléaires neutrophiles : 30 à 40% - Polynucléaire Eosinophile 2-10% - Polynucléaire Basophile 0-5% - **Globules rouges** - *La numération globulaire* Elle montre une anémie fréquente, modeste, normochrome, normocytaire, arégénérative. Elle est parfois plus intense ou absente, son intensité est proportionnelle à la leucocytose. - **Plaquettes** - *La numération plaquettaire* Elle montre une augmentation du taux des plaquettes. Ce taux allant de 400.000 à 800.000 plaquettes/mm^3^. Elles sont parfois très élevées au-delà de 1.000.000/mm^3^ et cela semble avoir une valeur péjorative. ***b- L\'étude Cytogénétique*** La réalisation du caryotype humain permet d\'affirmer le diagnostic de la LMC par la mise en évidence du chromosome Philadelphie (Ph1). Le Ph1 est retrouvé à toutes les phases évolutives de la maladie y compris à la phase accélérée et à la phase de transformation aiguë. Nous obtenons ainsi des résultats suivants : - La t (9 ; 22) (q34 ; q11) simple - - ***c- La biologie moléculaire*** Elle confirme la présence du gène de fusion bcr-abl en RT-PCR. Elle utilise la méthode en FISH sur cellules interphasiques et/ou métaphasiques pour identifier la fusion génique bcr-abl, car dans certains cas, la translocation résulte d'un réarrangement complexe ou n'est pas décelable en cytogénétique conventionnelle (Ph1, masqué). ***d- Les autres examens*** - ***Le myélogramme*** II affirme l\'existence d\'une hyperplasie granuleuse considérable (80 à 90%) sans hiatus ni blocage de maturation, avec prédominance d\'éléments matures : myélocytes métamyélocytes. Les mégacaryocytes sont nombreux tandis que les érythroblastes sont relativement diminués (moins de 5 à 10%).. - Elle s\'intéresse aux dosages des phosphates alcalins leucocytaires (P.A.L.) qui sont des enzymes présents dans toutes cellules de la lignée granuleuse. Elles sont mises en évidence par une coloration spéciale sur frottis. Sur ce frottis on apprécie de cellules contenant l\'enzyme. Chez le sujet normal, il varie entre 20% et 80%. Dans la LMC, ce score est effondré, inférieur à 5%. - En phase chronique, la biopsie ostéo-médullaire n\'est pas nécessaire pour le diagnostic. Néanmoins, elle met en évidence une hyperplasie myéloïde. - **Etude de l\'hémostase** Elle n\'est pas systématique, elle montrerait fréquemment des anomalies : - - - **Dosage de l\'uricémie et de l\'uricurie** L\'uricémie et l\'uricurie sont augmentées en raison de la lyse spontanée des cellules granuleuse. - **Dosage de la vitamine Bl2** Son augmentation est en rapport avec l\'hyperleucocytose (elle est liée à la synthèse des transcobolamine I, II et III par les granulocytes). - **Dosage de l\'histaminemie** Son élévation est en rapport avec l'augmentation des polynucléaires basophile. - **Dosage des lactodeshydrogenases (LDH)** Son élévation accompagne surtout les formes très hyperleucocytaires. **II.1.2 [FORMES CLINIQUES]** **1- [Formes hématologiques]** a. ***Formes à leucocytose modérée \< 50.000 GB/mm^3^*** Elles correspondent à des formes de début de la maladie, mais parfois, certaines LMC évoluent avec leucocytose modérée. ***b- Formes cytologiques*** - LMC à polynucléaires neutrophiles Elles se caractérisent par une hyperleucocytose très forte, une absence de myélémie et une augmentation des Polynucléaires neutrophiles. Le diagnostic est très difficile et repose essentiellement sur le caryotype. - LMC à polynucléaires éosinophiles Elle est caractérisée par une hyperleucocytose avec très forte élévation des polynucléaires éosinophiles. - LMC à polynucléaires basophiles Elles sont exceptionnelles. Il existe une hyperleucocytose modérée avec très forte élévation des polynucléaires basophile. **[2- Formes selon le terrain ]** ***a- Forme de l\'enfant*** La LMC est exceptionnelle avant 4 ans et de très mauvais pronostic. Au-delà de 4 ans, elle reste rare, ne représentant que 10%. Elle ne présente pas de particularité évolutive par rapport à celle de l\'adulte. Les signes liés à la leucostase sont cependant plus fréquents chez le sujet jeune du fait d\'une hyperleucocytose souvent plus importante. ***b- Forme du sujet âgé*** Après 75 ans, la maladie devient exceptionnelle ; elle est sans particularité clinico-biologique. Elle évoluerait plus rarement**.** **[3- Formes sans chromosome Philadelphie]** Elles sont très rares, environ 1% des cas, si on exige des critères de définition rigoureux. Elles se différencient des LMC à Phi par l\'âge avancé des malades, la leucocytose moindre, souvent associée à une thrombopénie et des P.A.L moins souvent effondrées. Leur pronostic reste plus mauvais. **II-2 [DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL]** **[1- Les réactions leucémoïdes]** II s\'agit d\'hyperleucocytose avec myélémie pouvant simuler une LMC. Ce symptôme est observé dans certaines infections bactériennes graves, au cours de la tuberculose des organes hématopoïétiques, au moment de la régénération médullaire après une phase d\'aplasie et parfois au cours des grandes hémolyses ou hémorragies. Une tumeur néoplasique qu\'elle soit ou non métastatique de la moelle peut être responsable d\'une grande hyperleucocytose. Mais souvent, l' hyperleucocytose est surtout à polynucléaires neutrophiles et la myélémie proportionnellement plus modeste que dans la LMC. Un syndrome tumoral fait d\'adénopathie est souvent associé. Le score de PAL est normal de même que le caryotype médullaire. ***a- Thrombocytémie essentielle*** Syndromes MP prédominant sur la lignée mégacaryocytaire. Les signes cliniques étant dominés par des hémorragies et des thromboses. La leucocytose es modeste de même que la myélémie ; par contre l\'hyperplaquettose est habituellement supérieure 1.000.000/mm^3^. La biopsie de moelle note une hyperplasie mégacaryocytaires avec des formes dystrophiques. Le score des PAL est normal ou augmenté et il n\'y a pas de chromosome Philadelphie. ***b- Maladie de Vaquez*** Syndromes MP prédominant sur la lignée érythrocytaire. Les manifestations fonctionnelles sont liées au syndrome d\'hyperviscosité. Là aussi, la leucocytose est légèrement augmentée (10.000 à 12.000/mm3), on a une polyglobulie avec augmentation du taux d'HB, des GR et de l'hématocrite. La myélémie est discrète. Le score des PAL est souvent augmenté et l\'absence de Phi permet d\'éliminer une forme polyglobulique de leucémie myéloïde chronique. ***c- Splénomégalie myéloïde*** Ssyndrome myéloproliferatif du sujet âgé. Le syndrome clinique majeur est représenté par la splénomégalie, souvent très importante voire monstrueuse. La leucocytose est modeste avec petite myélémie. L\'anémie est fréquente avec surtout dystrophie et érythrocytaire. Les plaquettes sont normales ou diminuées. Le diagnostic est généralement fait avec la biopsie de moelle qui montre au début une hyperplasie réticulinique diffuse, et à un stade plus évolué une fibrose médullaire. Le score des PAL est habituellement augmenté et le caryotype, s\'il est possible, ne trouve pas de Ph1. ***d- Leucémie myélomonocytaire chronique*** Elle associe typiquement une splénomégalie et une hyperleucocytose avec forte monocytose sanguine associées à des gammapathies, monoclonales. Le score des PAL est habituellement augmenté et le caryotype, s\'il est possible, ne trouve pas de Ph1. **III**- **[PRONOSTIC ET COMPLICATIONS]** **III-1 [COMPLICATIONS ]** On distingue deux grands types de complications : - Les complications évolutives, - Les complications non évolutives. **[1- Les complications évolutives]** ***a- Pendant la phase chronique*** La maladie évolue lentement et la chimiothérapie permet de maintenir une rémission certes complète mais de qualité. Elle normalise le volume de la rate et fait diminuer le nombre des globules blancs. Cette phase dure en moyenne 4 ans. Néanmoins, les complications infectieuses, hémorragiques ou thrombotiques sont possibles. ***b- La phase d\'accélération*** Elles surviennent au terme de trois ans d\'évolution en moyenne. Le traitement devient alors moins efficace, tandis que surviennent une altération de l\'état général, une fièvre et une thrombopénie, l\'hyperleucocytose réapparaît avec élévation de basophiles. Au myélogramme, les blastes augmentent (sans toutefois atteindre 20% pour les myéloblastes et les promyélocytes). On est souvent amené à augmenter les doses des médicaments ou à en utiliser d\'autres, mais ces mesures sont le plus souvent inefficaces ne pouvant empêcher la survenue de la crise blastique. ***c- La transformation aigüe ou phase d'acutisation*** Il s\'agit de la transformation de la LMC en \'une leucémie aiguë qui peut être myéloblastique (LAM) ou lymphoblastique (LAL); elle est souvent accompagnée de nouvelles anomalies chromosomiques : Les traitements, quels qu\'ils soient, sont peu ou transitoirement efficaces à ce stade, avec une survie moyenne de trois mois. La plupart des malades meurent dans la période de transformation aigüe. **[2- Les complications non évolutives]** A coté des complications évolutives inéluctables de la LMC des complications non évolutives peuvent survenir et aggraver le pronostic. ***a- Les complications métaboliques*** - **L\'hyperuricémie** crise de goutte ou de lithiase rénales - **Le syndrome de lyse** Le syndrome de lyse tumoral regroupe tous les désordres métaboliques secondaires à la lyse cellulaire brutale sous l\'effet de la chimiothérapie, le catabolisme accru des acides nucléiques aboutit à une hyperuricémie avec hyperuraturie. - **L\'hypercalcémie** Son diagnostic repose sur le dosage de la calcémie devant des signes évocateurs tels que l\'anorexie, les nausées et les vomissements, les douleurs abdominales, les polyuries, la somnolence et la confusion mentale. ***b- Les complications hématologiques*** - **Les thromboses** Elle réalise divers tableaux qu\'il faut savoir rechercher cliniquement et confirmer par des examens paracliniques tels que l\'échodoppler et le scanner ce sont : - Une thrombose d\'une veine périphérique qui peut se compliquer d\'une thrombophlébite. - Une thrombose au niveau de la veine sus hépatique réalisant le syndrome de BUDD-CHIARI. - Une thrombose des corps caverneux entraînant un priapisme. - **Les hémorragies cutanéomuqueuses et/ ou viscérales** ***c- Complications rhéologiques*** - **La leucostase** Elle s\'observe dans les formes très hyperleucocytaires de la LMC en phase myélocytaire chronique.. - **Les infarctus et les ruptures de rate** La rupture de rate est rare et se traduit par un abdomen aigu chirurgical type hémopéritoine. L\'indication chirurgicale ne se discute pas. Les infarctus se manifestent par des douleurs aigues ou subaiguës de l\'hypochondre gauche. **III-2 [PRONOSTIC]** ***La classification de TURA*** - Splénomégalie dépassant de 15 cm le rebord costal, - Hépatomégalie dépassant de 6 cm le rebord costal, - Thrombopénie \< 150 10^9^ plaquettes/mm^3^, - Globules blancs \>100 10^9^ mm^3^, - Pourcentage de promyélocytes et de myélocytes dans le sang périphérique \>20%, - Les blastes périphériques \> 5%. Les malades sont classés en trois groupes : - ***Bon pronostic*** : Absence ou présence d\'un seul des critères précités. - ***Pronostic intermédiaire*** : Présence de deux ou trois critères, - ***Mauvais pronostic*** : Présence de 4 à 5 critères de mauvais pronostic. Les durées de survie sont respectivement de 68 ; 46 et 28 mois dans les trois groupes. **IV-** **[TRAITEMENT]** **IV-1 [BUTS]** Obtenir une rémission hématologique rapide et surtout l\'éradication si possible complète des cellules porteuses de la translocation t (9 ; 22) (Rémission cytogénétique). Plusieurs moyens sont disponibles. **IV-2 [MOYENS THERAPEUTIQUES]** **[1. La chimiothérapie]** ***a- Les monochimiothérapies*** **HYDROXYUREE (Hydrea® capsule à 500mg)** Utilisée à la dose initiale de 30 à 40mg/kg pendant 15 à 21 jours, l\'Hydrea (HU) entraîne une dépression médullaire rapide. - **Les autres mono chimiothérapies** - - ***b-La polychimiothérapie*** Elle associe souvent alcaloïdes de la pervenche, anthracyclines, cytosine-arabinoside et corticoïdes. **2[-Immunothérapie]** **Interféron alpha (introna® ; roferon®)** Les IFN-alpha sont prescrits à la dose de 5.10^6^Ul/m^2^/J par voie sous-cutanée. **3-[Inhibiteurs de la Tyrosine Kinase]** - **ITK1 Imatinib Mésylate (Glivec^®^, STI 571^®^. gélule à 100mg).** C'est le premier anticancéreux de la catégorie des anti tyrosines kinases. - **ITK2** **Dasatinib et Nilotinib** Il s'agit de l'**allogreffe de moelle osseuse (**elle a pour but l'éradication complète de la population tumorale du receveur et le remplacement de la moelle par les cellules souches provenant du donneur)**..** **5- [Autres moyens thérapeutiques]** **- La leucophérèse** \- **URATE-OXYDASE (Uricozyme®) est alors indiquée, le relais étant pris par l'allopurinol.**