LES OPIOIDES 2024 TT.pptx

LES OPIOIDES Turgay TUNA Système opioïde endogène Années 60 et 70 : découverte de récepteurs morphiniques - substance grise périaqueductale - bulbe ventral - moëlle épinière => implication de l’existence de ligands naturels pour ces récepteurs. A PARTIR DE QUAND ? La sécré...

LES OPIOIDES Turgay TUNA Système opioïde endogène Années 60 et 70 : découverte de récepteurs morphiniques - substance grise périaqueductale - bulbe ventral - moëlle épinière => implication de l’existence de ligands naturels pour ces récepteurs. A PARTIR DE QUAND ? La sécrétion d'opioides endogènes a été mise en évidence dès la 11ème semaine de la vie foetale mais les endorphines et les voies impliquées dans la régulation, l'inhibition médullaire des influx nociceptifs apparaissent fonctionnels au moins trois mois après la naissance. LES RÉCEPTEUR S OPIOÏDES Trois types de récepteurs opioïdes: m, d, k. largement distribués dans: SNC: CPM, centres bulbaires, thalamus, cortex En périphérie: SNP, fibres musculaires lisses, œil, bronches, tube digestif, tractus urinaire… m, d, k. ACTIVITÉ INTRINSÈQUE DE L’OPIACÉ Opioid agonist and antagonists agonist drug e.g. endogenous opioid diamorphine binds to m receptor mimics action of endogenous m receptor opioid produces reaction antagonists such in cell as naloxone bind to m receptors and block action of endogenous and exogenous opioids antagonist produces no reaction in cell En pratique OMS VARIABILITÉ GÉNÉTIQUE ▪ A. PM poor metabolizer, absent or greatly reduced ability to clear or activate drugs. ▪ B. IM intermediate metabolizer. Heterozygotes for normal and reduced activity genes. ▪ C. EM Normal Metabolizer. The norm. ▪ D. UM Ultra Metabolizer. Greatly increased activity accelerating clearance or activation ▪ POPULATION FREQUENCY OF CYTOCHROME P450 (CYP) GENOTYPES ▪ Gene PM IM EM UM ▪ CYP2D6 10% 35% 48% 7% ▪ CYP2C9 4% 38% 58% N/A ▪ CYP2C19 3-21% N/A 79-97%N/A ACTIVATION OF COMMON ANALGESICS BY CYP 2D6 Inactive Metabolized form Increase in prodrug receptor binding potency Codeine Morphine 300 - 7000 Oxycontin Oxymorphone 14 - 64 Hydrocodone Hydromorphone 7-33 Dihydrocodeine Dihydromorphine 67 Bell J. Nature 2004; 429: 453-456. 32. Wolf C, et al. Br Med J 2000; 320: 987-990. ▪ Polymorphisms within two other genes, CYP2D6 (encoding for cytochrome P450 enzyme involved in metabolism of opioids) and ABCB1 (encoding for the P- glycoprotein transporter) have been associated with increased side effects following opioid administration. Rakvag TT, Ross JR, Sato H, Skorpen F, Kaasa S, Klepstad P. Genetic variation in the catechol-O-methyltransferase (COMT) gene and morphine requirements in cancer patients with pain. Mol Pain 2008;4:64. Chou WY, Yang LC, Lu HF, Ko JY, Wang CH, Lin SH, Lee TH, Concejero A, Hsu CJ. Association of mu-opioid receptor gene polymorphism (A118G) with variations in morphine consumption for analgesia after total knee arthroplasty. Acta Anaesthesiol Scand 2006;50:787-92. Liem EB, Joiner TV, Tsueda K, Sessler DI. Increased sensitivity to thermal pain and reduced subcutaneous lidocaine efficacy in redheads. Anesthesiology 2005;102:509- 14. Samer CF, Daali Y, Wagner M, Hopfgartner G, Eap CB, Rebsamen MC, Rossier MF, Hochstrasser D, Dayer P, Desmeules JA. The effects of CYP2D6 and CYP3A activities on Rakvag TT, Klepstad P, Baar C, Kvam TM, Dale O, Kaasa S, Krokan HE, Skorpen F. The the pharmacokinetics of immediate release oxycodone. Br J Pharmacol 2010;160:907- Val158Met polymorphism of the human catechol-O-methyltransferase (COMT) gene may 18. influence morphine requirements in cancer pain patients. Pain 2005;116:73-8.  PALIER II LES ANALGESIQUES CENTRAUX = antalgiques opioides faibles pour D+ modérées à intenses CODEINE TRAMADOL TILIDINE + NALOXONE PALIER II ANTALGIQUES OPIOIDES FAIBLES ET ASSOCIATIONS CODEINE alcaloïde naturel de l’opium affinité Réc faible: pouvoir antalgique moyen 10 à 20 moins efficace que M+ effet antalgique MAX avec 60 mg si > 60 mg: effet = mais E/S ­ Per Os: métabolisée (hépatique) en morphine 7 à 15% de « non métabolisateurs » DAFALGAN CODEINE ® (500mg et 30mg) CODICONTIN ®: 60 mg diffusion lente: 2 x/j TRAMADOL Mécanismed’action: L’effet antalgique du tramadol résulte d’effets de type morphinique mais aussi d’autres types : monoaminergique (noradrénergique). Efficacité: douleur spontanée, allodynie mécanique, paresthésies Précautions : Adaptation des doses si insuffisance rénale ou hépatique Prudence chez la personne âgée Contre-indications: Insuffisance respiratoire ou hépatique sévère. Epilepsie non contrôlée Effets secondaires: Etourdissements , vertiges, hypotension orthostatique, nausées, vomissements, constipation, céphalées, somnolence, prurit, troubles mictionnels, convulsions/abaissement du seuil épileptogène Interactions médicamenteuses : Association aux agonistes- antagonistes morphiniques et aux IMAO - antidépresseurs, sérotoninergiques (en cas d’utilisation concomitante d’autres médicaments sérotoninergiques, par exemple les ISRS, un syndrome sérotoninergique peut survenir). PALIER II ANTALGIQUES OPIOIDES FAIBLES TRAMADOL ▪ DOLZAM®,CONTRAMAL®,TRADONAL®,TRAMAPHAR® agoniste partiel Réc morphiniques et action syst. monoaminergique caps (50mg) gouttes: 100mg/ml (1ml= 40 gouttes) ampoule: 100mg/2ml suppo:100mg (Dolzam, Contramal) Associé au Paracetamol (Zaldiar) ▪ Posologie: PO: 400mg, IV: 600mg (effet plafond) DOLZAM UNO 150, 200, 300, 400 mg (1X/J) TRAMIUM 100,150,200 DOLZAM RETARD 75,100,150, 200(2X/j) CONTRAMAL RETARD, TRADONAL RETARD 100, 150, 200mg (2X/J) etc.. PALIER II ANTALGIQUES OPIOIDES FAIBLES ET ASSOCIATIONS TILIDINE + NALOXONE ▪ VALTRAN® 10gttes = 25mg de Tilidine ▪ 10 à 20 gttes jusqu’à 4X/j ▪ VALTRAN RETARD® 2X/j: Comp: 50, 100 et 150 mg ▪ 100 à 600 mg /j ▪ perte d’activité si dose + élevée DEXTROPROPOXYPHENE ANALGÉSIQUES (PALIER II) Les opiacés majeurs Le palier III PALIER III OPIACES MAJEURS ANTALGIQUES POUR D+ INTENSES À TRÈS INTENSES MORPHINE Dérivé naturel de l’opium MORPHINE A DIFFUSION LENTE et RAPIDE MS CONTIN®-MS DIRECT® OXYCODONE OXYCONTIN®, OXYNORM INSTANT® HYDROMORPHONE PALLADONE® (SR et IR) FENTANYL DUROGESIC PATCH®, MATRIFEN PATCH®  PALIER III OPIACES MAJEURS REGLES D’OR CHOISIR LA VOIE D’ADMINISTRATION LA PLUS ADAPTEE AU PATIENT ( la voie orale le plus longtemps possible ) NE JAMAIS ECRASER ou COUPER LES FORMES A DIFFUSION LENTE (MS CONTIN®) EVITER D’ASSOCIER LA MORPHINE AVEC LE PALIER II Règles fondamentales Le passage d’ un palier à un autre uniquement ✵ quand le traitement correctement prescrit et administré est insuffisant. Ne ✵ pas s’ attarder plus de 24 à 48 h à un palier qui s’avère inefficace Eviter ✵ associations médicamenteuses PALIER II et PALIER III Palier ✵ I + palier II: OK Palier ✵ I + palier III: OK MORPHINE Pic d’action = 1/2h Durée d ’action = 4h Posologie: 5 mg à …..pas de maximum!! Titration : 5 à 10 mg de bolus, attendre 30min entre chaque bolus, prévoir un MAX/4h+évaluation après une 1/2h Entre-dose: 1/6 de la dose totale en solution de M +/ 24h Si pas d’effet endéans la ½ h Þ donner la ½ de l’entre- dose MORPHINE ▪ Solution orale de morphine 1 mg / 1ml Solution n°1 Solution n°2: avec Haldol ▪ Ms Direct Co.10mg ▪ Stellorphine® amp 10mg/1ml ▪ 1 DOSE DE MORPHINE PO= 1/2 DOSE EN SC= 1/3 DOSE EN IV ▪ DIMINUTION DES DOSES CHEZ IRC/IRA MS CONTIN ®CO Durée d’action : 12 H soit 2 prises Posologie : dose totale en solution de morphine / 24 h 2 = la dose de MS Contin®/ 12h Entre-dose : dose = 1/6 de la dose totale de M +/ 24h OXYCONTIN = Oxycodone, dérivé de la thébaïne ; - Utilisé dans le cadre de douleurs intenses ou rebelles aux antalgiques de niveau inférieur ; - 1,5 à 2 fois plus puissante que la Morphine ; - Métabolisation hépatique, élimination / voies urinaires. OXYCONTIN / OXYNORM INSTANT - Oxycontin = forme lente, prise / 12 heures - dosage : 5, 10, 20, 40 mg - Oxynorm instant = forme rapide, prise toutes les 6 heures ; - dosage = 5, 10, 20 mg TARGINACT - Oxycodone / Naloxone - 5/2,5 – 10/5 – 20/10 – 40/20 - Avantages : réduction significative du risque de constipation.  HYDROMORPHONE Intérêt lors de résistance ou intolérance aux autres opiacés Absence de métabolite actif (contrairement à la morphine) Min 12ans (en Belgique, et 7 ans en France Sophidone©) Dose équi- analgésique Morphine / Hydromorphone: - 7.5/ 1 - 7.5/ 1.5 - 5.3/ 1 - entre 10/1 et 5/1 Faible liaison protéique (8%) Moins d’interactions médicamenteuses FENTANYL FENTANYL EN PATCH TRANSDERMIQUE DOULEUR CHRONIQUE DEBUT DU TRAITEMENT: Obligatoirement titration au sirop de M+ pendant au moins 24h puis convertir en dose de Fentanyl patch Début de l’action = 12h après la pose et dure 48 à 72h ⇨ continuer le sirop de morphine toutes les 4 h pendant les 12 premières heures et ajouter entre- dose si nécessaire FENTANYL EN PATCH TRANSDERMIQUE DUROGESIC ® EN PRATIQUE... Absorption ­si exposé au soleil, si t° !! Si transpiration: se décolle,…¯ absorption® sevrage Si le patient demande plus de trois fois une entre–dose /j, avant ­ le patch d’abord vérifier si entredose correcte et adhésion du patch Lorsqu’on l’enlève: agit encore 17h !! 17h pour que concentration de fentanyl diminue de 50% Tellement pratique,…que certains patients oublient de le signaler… PALIER III : BUPRÉNORPHINE BUPRENORPHINE TEMGESIC® agoniste partiel m (très forte affinité) et k inefficacité de Naloxone 0,4mg équi-analgésique à 10 mg IM M+ effet plafond (effet analgésique n’­pas si dose­) durée d’action 6 à 8 h SL: 0,2mg 1 à 2 X / 6 à 8 h IM: 0,3 mg/6h TRANSTEC ® 35mg/h, 52,5 mg/h, 70 mg/h M+30-60mg