Hipolipemiki PDF

Biosinteza holesterola Hipolipemiki Prof. dr. Marko Anderluh 17. December 2024 Holesterol Biosinteza v jetrih 1g/dan (sinteza) Dnevni vnos s hrano: 0,2-0,3 g 37 stopenj! Izločanje z žolčem Biosinteza holesterola Holesterol Fiziološka vloga 1. Uravnavanje fluidnosti in prepustnosti fizi...

Biosinteza holesterola Hipolipemiki Prof. dr. Marko Anderluh 17. December 2024 Holesterol Biosinteza v jetrih 1g/dan (sinteza) Dnevni vnos s hrano: 0,2-0,3 g 37 stopenj! Izločanje z žolčem Biosinteza holesterola Holesterol Fiziološka vloga 1. Uravnavanje fluidnosti in prepustnosti fizioloških membran 2. Sintezno izhodišče za steroidne hormone 3. Sintezno izhodišče za žolčne kisline  1. Vpliv holesterola na fosfolipidno membrano: dodatek “razvleče” temperaturo faznega prehoda S holesterolom HO brez holesterol holesterola Temperatura 2. Holesterol kor prekurzor za steroidne hormone O ž. hormon holesterol progesteron HO O OH OH m. hormon ž. hormon testosteron estradiol O HO O CH2OH O OH kortizon O  3. Holesterol kot prekurzor za žolčne kisline enterohepatični krvni obtok negativna povratna zveza vrnitev v jetra → ↓ aktivnost 7α- hidroksilaze Lipoproteini – prenos holesterola in TG LDL – transport endogenega holesterola (iz jeter, v jetra) HDL – transport endogenega holesterola (nazaj v jetra) VLDL – transport “endogenih” trigliceridov Hilomikroni – transport eksogenih trigliceridov in holesterola Transport in metabolizem lipoproteinov eksogena pot: vnos hrane, ki vsebuje maščobe endogena pot: biosinteza v jetrih  ↑ potreba celic po holesterolu → ↑ biosinteza LDLR  Negativna povratna zveza: ↑ holesterol v hepatocitih ↓ aktivnost HMG-CoA reduktaza ↓ biosinteza LDLR  Lipoproteini – struktura holesterol fosfolipidi sredica s trigliceridi in estri holesterola  solubilizacija  asociacija  prenos po krvi apolipoproteini  strukturna opora  vezava na receptorje (omogoči endocitozo)  vloga kofaktorjev   nizka gostota  veliki agregati Lipoproteini  separacija glede na gostoto (preparativna centrifugacija) VLDL LDL HDL gostota [g/mL] 0,95-1,006 1,006-1,063 1,063-1,210 sestava [%m/m] proteini 10 23 55 fosfolipidi 18 20 24 holesterol 7 8 2 estri holesterola 12 37 15  visoka gostota trigliceridi 50 10 4  majhni agregati Mejne vrednosti holesterola nižje od 5.2 mmol/L NORMALNE VREDNOSTI 5.2 - 6.2 mmol/L MEJNE VREDNOSTI nad 6.2 mmol/L PREVISOKE VREDNOSTI Holesterol LDL HDL trigliceridi v krvi holesterol holesterol Ugodno < 3,0 > 1,0 < 1,7 < 5,2 Mejne 3,5 do 4,5 0,9 do 1,1 1,7 do 2,2 vrednosti 5,2 do 6,2 Previsoko > 4,5 < 0,9 > 2,3 > 6,2 Vplivi hormonov na raven holesterola Estrogeni: LDL, HDL Progestini: HDL  Androgeni: HDL  Glukokortikoidi: TG , holesterol  Tiroidni hormoni: lipidi  Hiperlipidemija nenormalno zvišana koncentracija ene lipidne frakcije ali več lipidnih frakcij v krvni plazmi hiperholesterolemija, hipertrigliceridemija, kombinirana Fredricksonova delitev hiperlipidemij: http://en.wikipedia.org/wiki/Hyperlipidemia Hiperlipidemija Delitev hiperlipidemij Nevarnost hiperlipidemij áteroskleróza -e ž; pogosta oblika arterioskleroze, pri kateri se v intimi aorte, arterij, včasih tudi ven ter v srčnih zaklopkah najprej naredijo ateromi, ki pozneje sklerozirajo (Slovenski medicinski slovar)  Razvoj ateroskleroze „fatty streak“ – 1 nalaganje LDL- maščobna leha holesterola oksidacija, fagocitoza makrofagi 2 aterosklerozna leha/plak = aterom fibrozno vezivno tkivo razmak plasti gladkih mišičnih celic zadebelitev sten, zmanjšanje lumna žil nestabilen aterom 3 kalcifikacija veziva zlepljanje trombocitov trombus (krvni strdek) miokardni infarkt Ateroskleroza na molekularnem nivoju Ateroskleroza - posledice Angina pektoris žile v srcu tako zožene, da postane prekrvitev srčne mišice nezadostna; bolečine ob telesnih obremenitvah, pozneje pa tudi v mirovanju Srčni infarkt zamašitev koronarke, neprekrvljeni del srčne mišice odmre Možganska kap Zamašitev žil v možganih Periferna arterijska bolezen nog arterije spodnjih okončin slabše prehodne ali povsem zaprte Gangrena zamašitev žil, ki prehranjujejo roko, nogo, črevo...; odmre tkivo = gangrena https://www.youtube.com/watch?v=OHE1ig4k64M Hipolipemiki fibrati (analogi fenoksi- adsorbenti žolčnih izobutirne kisline) kislin statini (inhibitroji HMG-CoA reduktaze) nikotinska kislina ezetimib Prijemališča hipolipemikov Statini Fibrati Nikotinska kislina Ezetimib Adsorbenti žolčnih kislin Biosinteza holesterola Večinoma v jetrih, tudi v ostalih tkivih Sestavljen iz izoprenskih enot Mevalonatna pot Mevalonatna pot Tarčni encim: HMG-CoA reduktaza Encim, ki določa hitrost biosinteze holesterola Inhibicija biosinteze, ne vnosa s hrano HMG-CoA sintaza O HO CH3 O HO CH3 O HMG-CoA reduktaza + 2H + CoASH CoA S O HO O (S)-HMG-CoA (R)-Mevalonat 2NADPH 2NADP Katalitični mehanizem HMG-CoA 2x NADPH O O NADPH H O NADPH + H H OH +H R S CoA R S CoA R H R H NADP NADP Mevaldil-CoA Mevaldehid Mevalonat HMG-CoA + CoASH HMG-CoA reduktaza (makromolekulska tarča) Odkritje statinov Odkritje prvih statinov MEVASTATIN (Penicilium citrinum) -zaviralec hidroksimetilglutaril-koencim A reduktaze (HMG-CoA reduktaza) -Akira Endo (1971) med iskanjem antimikotikov: glivice izločajo inhibitorje 1.000- HMG-CoA kot obrambo 10.000x afiniteta -Michael Brown, Joseph Goldstein: substrata inhibicija endogene HMG-CoA -> inhibicija biosinteze holesterola IC50 = 24 nM Prva generacija statinov Lovastatin iz Aspergillus terreus (1987, Merck) Simvastatin – polsintezni analog Pravastatin – biotransformacija mevastatina Lovastatin Simvastatin Pravastatin IC50 = 24 nM IC50 = 24 nM IC50 = 19000 nM BU> ↓ holesterol ↓ VLDL, ↑ HDL, ↑/↓LDL aktivirajo specifične transkripcijske dejavnike iz naddružine jedrnih hormonskih receptorjev (PPARα) – agonisti jedrnih receptorjev PPARα! (1) inducirajo sintezo apolipoproteinov apoA-I in apoA-II ↑ HDL → ↓ holesterol (2) stimulirajo β-oksidacijo, zavirajo sintezo trigliceridov MK → Ac-CoA (3) inhibirajo sintezo apolipoproteina apoC-III ↓ inhibitor lipoproteinske lipaze → ↑ aktivnost → ↓ VLDL (4) stimulirajo izločanje žolča ↑ turnover holesterola, ↑ izločanje holesterola z blatom Prijemališča hipolipemikov Fibrati Klofibrat Bezafibrat Gemfibrozil Fenofibrat Etofibrat  izobutirna kislina (ključna!) Fibrati - SAR pKa ≈ 3,5 para-sub. Cl ali Cl-vsebujoči obroč: metabolna obstrukcija, ↑ t1/2 i-propilni distančnik: ↑ aktivnost, ↑ lipofilnost metilne skupine: ↑ lipofilnost, metabolizem, ↓ t1/2 aromatski distančnik: ↑ lipofilnost izopropilni ester: predzdravilo, ↑ lipofilnost, ↑ t1/2 logP = 3,9; BU = 90% logP = 5,24; BU = 60-90%  Fibrati METABOLIZEM fenofibrat: hitra hidroliza → aktivna fenofibrinska kislina predzdravilo ostali: bioaktivacija ni potrebna (že v aktivni obliki) 1) OKSIDACIJA: izocim CYP3A4 2) KONJUGACIJA R glukuronat FK lastnosti fibratov Ezetimib V uporabi od oktobra 2002 Reducira serumski LDL, in TG, poveča HDL Preprečuje absorpcijo holesterola iz hrane – vezava na “Niemann-Pick C1-Like 1” (NPC1L1) protein OH OH S N F O F “Problem” – niacin (nikotinska kislina, vitamin B3) veliko bolj učinkovit!  Nikotinska kislina pKa = 4,76 MEHANIZEM: inhibicija lipolize v adipocitih → ↓plazemske konc. trigliceridov in holesterola ↑HDL LogP = –0,20 PROBLEM? pKa = 2 t1/2 = 1h → pogosta aplikacija / FO s podaljšanim sproščanjem Adsorbenti žolčnih kislin selektivna vezava (adsorpcija) žolčnih kislin in povečano izločanja z blatom zniževanja plazemskega holesterola holestiramin, holestipol, holesevelam (anionsko-izmenjevalne smole) selektivnost: različne afinitete vezave anionov na kationske centre veliki (M > 1000 kDa), higroskopni in v vodi netopne polimeri kvarterne amino skupine: permanentni naboj prim., sek., terc.: pKa = 9-10,5 (ionizirane pri fiziološkem pH) Adsorbenti žolčnih kislin v lumnu vežejo konjugirane žolčne kisline glikoholna kislina preprečijo njihov ponovni vstop v enterohepatični obtok zmanjšana vrnitev v jetra → ↓ negativna povratna zveza ↑ pretvorba holesterola v žolčne kisline tavroholna kislina Kompenzacija:  biosinteza LDL-receptorjev  aktivacija HMG-CoA reduktaze blato  sinteza holesterola  ne izniči delovanja adsorbentov Alternative Naravni hipolipemiki – monakolin K? = lovastatin! https://www.vitalia.si/blog/rdeci-kvasni-riz-holesterol/ https://www.efsa.europa.eu/en/efsajournal/pub/5368 http://www.zerochol.ie/ HATS preizkušanje (simvastatin + niacin): http://clinicaltrials.gov/show/NCT00000553 , tudi do 90% zmanjšanje incidence kardiovaskularnih zapletov  Primer izpitnega vprašanja a) Pojasnite mehanizem delovanja spojine 7. (2) 7 8 b) Spojina 8 je strukturni analog spojine 7 s kvalitativno enakim, a šibkejšim terapevtskim učinkom. Razložite, kateri strukturni fragmenti spojine 7 bi lahko bili odgovorni za njen močnejši učinek? (2) c) Pojasnite, ali in kako se spojini 7 in 8 razlikujeta v acidobazičnih lasnostih. (2) d) Spojina 8 ima v primerjavi s spojno 7 visoko pojavnost neželenih učinkov. Pojasnite to dejstvo. (2)  Literatura predavanj Foye’s Principles of Medicinal Chemistry, 6. izdaja: 30. poglavje