Pharmakokinetik Lernzettel

Pharmakokinetik =============== - Zeitverläufe von Arzneimittel- und Metabolitkonzentrationen in verschiedenen Körperflüssigkeiten - **LADME-Konzept**: Liberation (Freisetzung), Absorption (Resorption), Distibution (Verteilung), Metabolism (Metabolismus), Excretion (Exkretion) Res...

Pharmakokinetik =============== - Zeitverläufe von Arzneimittel- und Metabolitkonzentrationen in verschiedenen Körperflüssigkeiten - **LADME-Konzept**: Liberation (Freisetzung), Absorption (Resorption), Distibution (Verteilung), Metabolism (Metabolismus), Excretion (Exkretion) Resorption ---------- - Resorptionsgeschwindigkeit und -quote sind abhängig von mehreren Parametern - Physikalischen Eigenschaften, Teilchengröße, Arzneiform, Hilfsstoffe, Applikation, Durchblutung, etc. - Resorption kann man steigern / verringern oder beschleunigen / verzögern - Magen-Darm-Trakt wird als Resorptionsort umgangen !!!! [Applikationsarten]: - **Intravenös (i.v.)** - 100 % Dosis im System - Schneller Wirkungseintritt - **Intraateriell (i.a.)** - **Intramuskulär (i.m.)** - **Subkutan (s.c.)** - Durchblutung des Gewebes beeinflusst Resorptionsgeschwindigkeit erheblich - **Inhalation** / pulmonale Resorption - Teilchengröße bestimmt Eindringtiefe in Respirationstrakt - Lokale Therapie - **Oral** / Verdauungstrakt - Übertritt Arzneistoff über Magen-Darm-Schleimhaut und Aufnahme in Blutbahn - Lipophilie entscheidend für Resorption ! - Magen (eher geringe Resorption durch sauren pH-Wert und kleine Oberfläche) - Dünndarm (Hauptresorptionsort, Arzneistoff **MUSS GELÖST VORLIEGEN** zur Resorption !!!! - Nasal (lokale Wirkung) - Bukkal oder Sublingual (Umgehung Leberpassage) - Rektal (Umgehung Leberpassage) - Okular (lokale Wirkung) - Transepidermal oder Transfollikulär - Lokale Wirkung: Dermatika muss in Haut eintreten können -\> hydrophil - Systemische Wirkung: Dermatika muss Haut durchdringen können -\> lipophil ### ### Verteilung - Äußere Schranken - Darmbarriere - Respirationstrakt - Mundschleimhaut (Desosomen zur Stabilisation) - Haut - Innere Schranken - Blut-Hirn-Schranke - Herzmuskel / Leber / Pankreas: Kapillarendothel - Plazenta-Schranke - Blut-Hoden-Schranke - Verschlusskontakte (Tight junctions) bilden eine kontinuierliche Barriere zwischen den Zellen [Verteilungsräume ] - Je schlechter die Durchblutung in Geweben, desto länger dauert es bis die Arzneimittelkonzentration im GG mit der Blutkonzentration befindet - Plasmaproteinbindungen: - Bindung an Plasmaproteine bestimmt Konzentration im Gewebe und am Wirkort - Freie Konzentration eines Pharmakons = pharmakologisch wirksame Konzentration - Beteiligte Proteine: Albumin, β-Globulin, α1-saures Glykoprotein - Arzneistoff-Protein-Komplex erhöht Molekulargewicht - Konzentration freier Anteil bestimmt Wirkstärke und Geschwindigkeit der Elimination [Membrandurchtritt] - Diffusion - Aktiver Transport - Primär - Sekundär - Passiver Transport - Transzytose - Rezeptorvermittelte Endozytose Elimination ----------- Ausscheidung eines Pharmakons durch verschiedene Organe oder chemische Umwandlung [Wichtige Organe zu Ausscheidung]: - Leber - Zentrales Stoffwechselorgan - Produktion lebenswichtiger Organe - Niere [Biotransformation] - Phase I - Oxidation - Reduktion - Hydrolyse - Hydratisierung - Phase II - Glucuronidierung Glucuronosyltransferase - Sulfatierung Sulfotransferase (SULT) - Methylierung Methytransferase - Acetylierung N-Acetyltransferse (NAT) - Konjugation Aminosäure AS-Transferase - Konjugation Glutathion Glutathion-S-Transferase (GST) - Wichtige Enzyme: - Cytochrom-P450 (CYP450) - Wichtig für oxidative Phase I - Individuelle Unterschiede möglich - Aminooxidasen (bspw. Monoaminooxidasen) - Alkoholdehydrogenase (ADH) - Aldehyddehydrogenase (ALDH) - Reduktasen - Esterasen und Epoxidhydrolasen [First-pass-Effekt ] Anteil eines Stoffes, der bei erster Leberpassage metabolisiert oder von der Leber zurückgehalten wird [Enterohepatischer Kreislauf]  [Enzymhemmung ] - Kompetitive Hemmung - Nicht-Kompetitive Hemmung - Suizidinhibitoren (besondere Form der irreversiblen Enzymhemmung) [Arzneistoffmetabolismus durch CYP 450]  [Elimination durch Exkretion] - Renale Ausscheidung - Niere als wichtigstes Ausscheidungsorgan von polaren + wasserlöslichen Fremdstoffen - durch glomeruläre Filtration, tubuläre Sekretion und tubuläre Resorption - Biliäre Exkretion - Arzneistoffaufnahme in Hepatozyt und Exkretion in Gallengänge - Intestinale Sekretion - Aktive Barriere im Darm (ABC-Transporter notwendig) um Fremdstoffe zurück ins Darmlumen zu transportieren - Pulmonale Ausscheidung - Exhalation von Gasen - Mit abnehmender Löslichkeit im Blut nimmt die pulmonale Ausscheidung zu Modelle & Parameter ------------------- [Pharmakokinetische Parameter]: - Area under the curve (AUC) \[µg/ml\*h\] - Maß für insgesamt resorbierte Substanzmenge - Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve - Bioverfügbarkeit (F) - Ausmaß, womit der wirksame Bestandteil freigesetzt, resorbiert und verfügbar gemacht wird - [\$F = \\frac{\\text{AU}C\_{\\text{oral}}}{\\text{AU}C\_{\\text{i.v.}}}\*100\\ \\lbrack\\%\\rbrack\$]{.math.inline} - *Stoff ist bei i.v.-Gabe 100 % verfügbar* - *Je rascher die Invasion, desto kürzer Zeit bis zum Erreichen des Plasmaspiegelmaximums ABER desto früher der Beginn des Abfalls* - *Bioäquivalenz* - *Betrachtung AUC und C(max)* - *Zur Einschätzung, ob identische AZM auch wirkungsgleich sind Akzeptanzbereich 80-125 %* - *Verteilungsvolumen (V) \[l oder l/kg\]* - *Raumgröße, in der sich die Substanz verteilt* - [\$V\_{\\text{app}} = \\frac{\\text{Dosis}}{c\_{o}}\$]{.math.inline} - *Clearance (CL) \[ml/min oder l/h\]* - *Blutvolumen, das pro Zeit von der Substanz befreit wird* - [\$CL = \\frac{\\text{Dosis}}{\\text{AUC}}\\ \\ oder\\ CL = CL\_{R} + CL\_{H} + CL\_{X}\$]{.math.inline} [Wirkstoffkonzentration im Körper abhängig von der Zeit ] - *Eliminationskinetik:* - *0. Ordnung (Alkoholelimination)* - *fast ausschließlich enzymatisch* - *Ausscheidung von immer gleicher Dosis* - *1. Ordnung fast alle Pharmaka* - [\$t\_{1/2} = \\ln{\\left( 2 \\right)\*\\frac{V\_{\\text{app}}}{\\text{Cl\\ }}}\$]{.math.inline} - Plasmakonz. Fällt konstant über die Zeit ab (die Hälfte) - HWZ kürzer, je kleiner das Verteilungsvolumen - *2. Ordnung* - *Blutspiegelverlauf beschrieben per Bateman-Funktion* - *Modell zur Invasion, Verteilung und Elimination in Abhängigkeit der Zeit* - *Regelmäßige Anwendung führt zu einem steady state* - *Kumulationsgeschwindigkeit: Zufuhr & Ausscheidung im Applikationsintervall gleich* - *Meist nach 5 HWZ-Abständen erreicht* - *Bei unregelmäßiger Einnahme: Plasmaspiegelniveau sinkt ab* - *Kumulation entscheidend durch Dosis und Dosisintervall* - *Eliminationskinetik kann sich durch zusätzliche Substanzen verändern\ * *[Pharmakokinetik bei Erkrankungen ]* *Beeinflussende Faktoren: Niereninsuffizienz, Nephrosen, Alter, Leberzirrhose, Herzinnsuffizienz* *Bei Säuglingen und Kindern deutlich veränderte Pharmakokinetik* - *Magenmilieu neutral* - *Wassermenge pro kg höher* - *Passage von Nahrungsmitteln verlangsamt* - *Erhöhte Stoffwechselrate*