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Psychopharmaka ============== = AZM zur Beseitigung oder Abschwächung pathologischer psychischer Syndrome / Krankheiten Dazu gehören: Gruppe Indikation ------------------------- ----------------------------- Antidepressiva Unipolare affektive Störung Stimmung...

Psychopharmaka ============== = AZM zur Beseitigung oder Abschwächung pathologischer psychischer Syndrome / Krankheiten Dazu gehören: Gruppe Indikation ------------------------- ----------------------------- Antidepressiva Unipolare affektive Störung Stimmungsstabilisatoren Bipolare affektive Störung Antipsychotika Schizophrenie Tranquillantien Angststörungen Hypnotika Schlafstörungen Antidementiva Demenz Psychostimulantien Narkolepsie, ADHS Rauschmittel Modellpsychosen Neurologische Grundlagen - Ursache meist Funktionsstörung des Gehirns - Strukturelle Hirnveränderungen - Störungen auf molekularer Ebene Signalübermittlung - Wichtige Transmitter:   - [Biosynthese der Catecholamine] - Tyrosin Dopa Dopamin Noradrenalin Adrenalin - Catecholamine ist eine stoffgruppe, umfassend der Dopamine und Derivate **DOPAMIN** Rezeptoren: [*D*~1/5~  : *G*~*S*~ (*G*~1~]{.math.inline}*-artig) Aktivierung Adenylsynthase* [*D*~2/3/4~  : *G*~*i*~ (*G*~2~]{.math.inline}*-artig) Hemmung Adenylsynthase* *Affinitäten der Rezeptoren:* [*D*~2/3/4~]{.math.inline} *\>* [*D*~1/5~]{.math.inline} *: Agonisten( Dopamin, Apomorphin), Antagonisten (Haloperidol)* [*D*~4~]{.math.inline} *: selektiver Antagonist (Clozapin) selektiv in Dopamin-Rezeptoren, beeinflusst beeinflusst trotzdem andere Rezeptoren* **SEROTONIN** (Gewebshormon) **GABA** (hemmender Transmitter) **NORADRENALIN** (sympathisches NS und ZNS) **GLUTAMAT** (erregender Transmitter) Antipsychotika ============== = AZM zur Behandlung von Schizophrenie oder manischen Episoden (Bipolare Erkrankung) Generelles [Symptomatik] - Minus (Grundsymptome Störung Denken/Sprache, Gleichgültigkeit, Überempfindlichkeit, Persönlichkeitsspaltung) - Plus (dazukommend Halluzinationen, Wahn, Motorikstörung) [Verlauf und Formen ] - Verlauf: schubförmig in Episoden - „ 1/3-Regel" [\$\\frac{1}{3}\$]{.math.inline} Heilung, [\$\\frac{1}{3}\$]{.math.inline} chronischer Verlauf, [\$\\frac{1}{3}\$]{.math.inline} mittelgradiger Verlauf ohne Heilung [Pathogenese] - Dopamin-Hypothese - [*D*~2~]{.math.inline}*-Hyperstimulation im mesolimbischen System Plussymptomatik (durch überaktive Belohnungsbahn)* - [*D*~1~]{.math.inline}*-Hypostimulation im mesokortikalen System Minussymptomatik (zu wenig Dopamin)* - Dopamin- und Glutamat-Hypothese Einteilung AZM +-----------------------------------+-----------------------------------+ | Konventionell | Atypisch | +===================================+===================================+ | - Promethazin, Chlorpromazin, | - Benzamide | | Fluphenazin (Phenothiazine) | | | | - Dibenzepine | | - Haloperidol (Butyrophenone) | | | | | | - Fluspirilen | | | (Diphenyylbutylpiperidine) | | +-----------------------------------+-----------------------------------+ [Konventionelle Antipsychotika:] - Antipsychotische Potenz: antipsychotische Wirkung im Verhältnis zur Dosis - Festgelegt: 1 mg Substanz ≙ x mg Chlorpromazin MERKSPRUCH: HALlo BEN und 3 x FLO - Wichtiger Vertreter: Haloperidol, Promethazin - Wirkungen: - [*D*~2~]{.math.inline}*-antagonistisch: Beeinflusst Plus-Symptomatik, nicht selektiv !!* - Butyrophenone (Haloperodol): Dopamin-Rezeptor selektiv, beeinflusst auch α-Rezep.! - Wirkprofil akute Symptome erfordern sofortige Wirkung (sedierend) Sympathikushemmung = vegetative Störung - Extrapyrimidalmotorische Störungen (EPMS): motorische Störung, zurückzuführen auf [*D*~2~]{.math.inline}*-Antagonisten der Weiterleitung der Nervensignale dauerhaft Aktiviert*  [Atypische Antipsychotika]: - 5- [*HT*~2*A*~]{.math.inline}-Blockade ≥ [*D*~2~]{.math.inline}-Blockade - *Serotonin-Rezeptoren statt Dopamin Verbessert Negativsymptomatik* - *Wichtiger Vertreter:* - *Aripiprazol* - [*D*~2~]{.math.inline}*-Partialagonist/Antagonist* - 5- [*HT*~2*A*~]{.math.inline}-Antagonist - Schwache Wirkung, kaum NW - *Benzamide* - *Selektive* [*D*~2/3~]{.math.inline}*-Antagonisten* - *Cloazapin* - *Ausnahmesubstanz !! (Reserveneuroleptikum)* - *Hochpotenter* [*D*~4~]{.math.inline}*-Agonist, ABER* [*H*~1~]{.math.inline}*, M-Rezeptor-Antagonist !!!!!* Schizophrenie: Therapie Akut: - Minussymptomatik: Niederpotente Substanzen - Plussymptomatik: Hochpotente Substanzen Ausblick: Target Muskarinrezeptoren zur Reduzierung der Dopamin-Freisetzung Antidepressiva ============== = AZM zur Behandlung von unipolaren affektiven Störungen (Depression) oder manisch affektiven Störungen (Bipolarität) Depression - Unklare Pathogenese - Hypothesen: Monoaminmangel, Neurotrophinmangel, Stress, Glutamat [Wirkung AZM:] - Depressionslösend, stimmungsaufhellend, psychomotorisch aktivierend (antriebssteigernd) - Auch unspezifische Rezeptor-Blockade möglich ! [Wichtige Vertreter]: - Nichtselektive Monoamin-Wiederaufnahmehemmer (NSMRI) = Tricyclische Antidepressiva - Blockade Monoamin-Transporter (NAT,SERT) Hemmung neuronale Wiederaufnahme von Noradrenalin + Serotonin - Desipramin \[Pat. Mit DESinteresse aktivierende Wirkung\] - Amitriptylin \[Pat. Auf einem TRIP dämpfende Wirkung\] - Interaktion mit anderen Neurotransmittern unselektiv - Selektive Monoamin-Wiederaufnahmehemmer - Hemmung der neuronalen Wiederaufnahme OHNE Wirkung auf Neurotransmitterrezeptoren - SSRI (Serotonin) Fluoxetin - SSNRI (Serotonin, Noradrenalin) Venlafaxin - MAO-Hemmer - Hemmung Serotonin / Noradrenalin-Abbau OHNE Affinität zu Rezeptoren - Moclobemid: reversible Bindung, MAO-A-selektiv - GEFAHR SEROTONINSYNDROM ! (Serotoninwirkung ↑, akute Lebensgefahr) - [*α*~2~]{.math.inline}*-*Adrenozeptor-Antagonisten (NaSSA) = Tetracyklische Antidepressiva - Präsynapisch: Blockade [*α*~2~]{.math.inline}*-Rezeptor* führt zur höheren Serotonin & Noradrenalin-Ausschüttung in syn. Spalt - Mitrazapin Sedation, Schläfrigkeit Bipolare Störungen [Prophylaktisch] - Lithiumsalze als Stimmungsstabilisatoren - Wirkmechanismus unbekannt - !! gestörter Na+- Haushalt Angststörungen - Einsatz Anxiolytika (=Tranquillanzien) - Beruhigende Wirkung - Benzodiazepine (!!!!!!! Toleranzentwicklung) oder Antidepressiva (SSRI, SSNRI) Antidementiva ============= = AZM zur Behandlung von Demenz Demenz - Störungen des Gedächtnisses + gestörte emotionale Kontrolle - Formen: - Alzheimer - Vaskulär (Bluthochdruck als Auslöser) - Frontotemporal, Parkinson [Alzheimer] - Primär degenerative zerebrale Erkrankung - Plaques als histologisches Merkmal im späten Stadium - Pathogenese: 1. Extrazelluläre β-Amyloid-Plaques (Amyloid-Kaskaden-Hypothese) \[Oligomere (β-Amyloid Oligomer Hypothese)\] 2. Hyperphosphorylierte Tau-Proteine → intrazelluläre Neurofibrillenbündel 3. Verlust von Synapsen, neuronaler Zelltod - Verstärkte Phosphorylierung von Tau-Proteinen Akkumulation gestörte intrazelluläre Transportprozesse - Diagnostik: kognitive und neuropsychologische Testverfahren Antidementiva !! KEINE VERMINDERUNG ODER HEILUNG, nur Verbesserung der kognitiven Leistungen - Acetylcholinesterasehemmer (Galantamin, Donepezil, Rivastigmin) - Bei leicher -- mittelschwerer Demenz - Verbesserung cholinergen Neurotransmission ( Hirnleistung ↑, Verhaltensstörung ↓) - Gala. & Done. Besetzen irreversibel das aktive Zentrum - Riva. verursacht eine verlängerte Inaktivierung des Enzyms - Langsames Aufdosieren notwendig - Nichtkompetitiver NMDA-Antagonist (Memantin) - Bei mittelschwerer -- schwerer Demenz - Hemmung NMDA-Rezeptoren - Überstimulierung NMDA-Rezeptoren intrazelluläre Calcium-Überladung Zelltod - AK gegen beta-Amyloid - Binden an unterschiedliche Formen des beta-Amyloid Verringerung Amyloid-Plaques - Aducanumab, Lecanemab Psychostimulantien ================== = AZM zur Behandlung von ADHS und Narkolepsie Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS) Dopaminerge und noradrenalinerge Signalwege des Aufmerksamkeitssystems betroffen - Methylphenidat (1.Wahl) = Ritalin - Präsynaptische Wiederaufnahmehemmung Dopamin (DAT) & Noradrenalin (NAT) - Keine Abhängigkeit - Amphetamine - Wirkung an noradrenalinen Neuronen - Dexamfetamin (Versikelauflösung von Norardrenalin Vesikeln Freisetzung unabhängig Vesikel möglich) - Atomoxetin - Selektiver Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (Hemmung präsynaptischer NA-Transporter) Narkolepsie Neurologische Erkrankung, gestörte Schlaf-Wach-Regulation Antiepileptika ============== = AZM zur symptomatischen Therapie der Epilepsie-Formen, durch Erhöhen der Krampfschwelle ohne Absetzen der motorischen Erregbarkeit Einteilung +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ | **Phänomenologi | **Ätiologisch** | | | | sch** | | | | +=================+=================+=================+=================+ | **Fokal** | **Generalisiert | **Symptomatisch | **Idiopathisch* | | | ** | ** | * | +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ | - Örtlich | - Ohne | - Schlecht | - Stereotypis | | begrenzt | lokalen | vorhersehba | cher | | | Beginn | r | Verlauf | | - Abnorme | | | | | Exzitations | - Aktivierung | - Nachweisbar | - Erbliche | | steigerung | gesamter | e | Veranlagung | | | Großhirnrin | Schädigunge | vorausgeset | | | de | n | zt | +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ - Chronische Hirnerkrankung, gekennzeichnet durch anfallsartige, zeitlich Begrenzung und unkontrollierter neuronaler Erregung - Klassifikation: - **Tonisch-klonischer Anfall**: Anfälle mit Bewusstseinsverlust - **Absence**: kocht konvulsive generalisierte Anfälle , kurze Bewusstseinspause - **Status epilepticus**: Anfallsform \> 5 min, ohne Wiedererlangen des Bewusstseins Pharmakologie Hauptwirkung: Hemmung spannungsabhängiger Ionenkanäle - Na+: Inaktivierung Na-Kanäle Hemmung erregende Neuronen (Glutamat) - Je häufiger die Depolarisation pro Zeiteinheit, desto mehr AZM werden an Kanalproteinen gebunden und die Hemmung verstärkt Carbamazepin, **Valproat**, Topiramat, **Lamotrigin** - Ca2+: - Gruppe 1: aktiviert bei niedriger Spannung (low voltage Kanäle) Ethosuximid - Gruppe 2: präsynaptische Kanäle ([*α*~2~*δ*]{.math.inline}-Einheit) **Gabapentin**, Pregabalin - Glutamat-Rezeptoren - NMDA-Rezeptorantagonist Felbamat - AMPA-Rezeptorantagonist Topiramat - GABA-Rezeptoren (postsynaptisch) - Erhöhte Öffnungswahrscheinlichkeit: Benzodiazepin Diazepam, Lorazepam - Erhöhte Öffnungsdauer: Barbiturate Phenobarbital Migräne ======= Merkmale Häufigkeit Wechselnd ------------------ ------------------------------------------------ Schmerzdauer 4-72 h Lokalisation Meist einseitig Schmerzstärke Heftige Attacken Schmerzcharakter Pochend, hämmernd Begleitsymptome Übelkeit, Erbrechen, Lichtempfindlichkeit etc. Aura: Wahrnehmungsstörungen Kipppunkt: letzte Möglichkeit zur Gabe eines AZM zur Linderung der Symptomatik Entstehung Entzündung durch Botenstoffe Therapie [Akut] - Analgetika (Unspezifisch) ASS, Paracetamol - Antiemetika (Unspezifisch) für Übelkeit Domperidon - Triptane (hochspezifisch) Agonist an 5-HT[−~1*B*/1*D*~]{.math.inline} - Ditane Agonist an 5-HT[−~1*F*~]{.math.inline} Triptane: - - - - [Prophylaxe] - Beta-Blocker Propranolol \[Vasodilation gestört\] - Ca2+-Kanalblocker Flunarizin \[Signalweiterleitung verhindert\] - Antikonvulsiva Valproinsäure \[Na+-BlockerSignalweiterleitung gestört\] - Monoklonale AK Erenumab \[CGRP-Rezeptor\], Fremanezumab&Glacenezumab \[CGRP\] Atopie & antiallergische Therapie ================================= Atopie =erbliche Veranlagung zu IgE-vermittelten allergischen Rkt. - Mangelnde T-Zellregulation führt zum Ungleichgewicht zwischen Th1- & Th2-Zellen Überwiegende Th2-Immunantwort mit überschießenden Bildung IgE-AK - Th1: Regulation entzündlicher Prozesse, Interaktion mit AG-präsentierenden Makrophagen - Th2:Effektorfunktion für Isotypenswitch der B-Lymphozyten, Sezernierung Zytokine **Exkurs Histamin** **\-\-\-\-\-\-\-\-\-\-\-\-\-\-\-\-\-\-\-\-\-\-\-\-\-\-\-\-\-\-\-\-\-\-\-\-\-\-\-\-\-\-\-\-\-\-\-\-\-\-\-\-\-\-\-\-\-\-\-\-\-\-\-\-\-\-\-\-\-\-\-\-\-\-\-\-\-\-\-\-\-\-\-\-\-\-\-\-\-\-\-\-\-\-\-\-\-\-\-\-\-\-\-\-\-\--** Histamin: Neurotransmitter im ZNS Wirkung in Blut- & Gewebemastzellen: Mediatorsubstanz *4 Typen der Histamin-Rezeptoren:* - [*H*~1~]{.math.inline}*: Entzündung/Hypotonie, zentrale Wirkungen* - Immunsystem, glatte Muskulatur, Nervenzellen, Hormone - Lunge: Bronchokonstriktion - Darm: Peristaltik - Gefäße: Permeabilität, über NO Vasodilation - Haut: Juckreiz - [*H*~2~]{.math.inline}*: Sekretion Magensäure* - Salzsäurebildung, Aufmerksamkeit, Herzqualitäten - Gefäße: direkte Vasodilation - [*H*~3~]{.math.inline}*: Neurotransmission* - Regulierung Histaminumsatz (Autorezeptoren), Kognition (Hertreorezeptoren) - [*H*~4~]{.math.inline}*: Immunmodulation* - Chemotaxis, Immunantwort, Entzündungen Therapie 1. Allergen Immuntherapie (AIT) Hyposensibilisierung: Wechsel von IgE zu IgG durch Gabe AG 2. Inaktivierung IgE Gabe Omalizumab (monoklonaler AK, gerichtet gegen IgE-Fc-Teil), Andocken an Mastzelle verhindert 3. Mastzellstabilisierung Hemmung Ca2+/Cl- Kanäle, Freisetzung Histamin unterbunden 4. Blockade Histamin-Rezeptoren Gabe Cetirizin, Bindung an Rezeptor-Bindungsstelle !!!keine Unterscheidung in Subtypen führen zu vielen NW 5. Blockade Leukotrien-Rezeptoren Antagonist an Rezeptor, kompetitive Bindung verhindert 6. Funktionelle Antagonisten Allergiemediatoren a. Alpha-Sympathomimetika: Bindung Rezeptor direkte Stimulation, lokale Kontraktion der glatten Muskulatur & Vasokonstriktion (Abschwellen Schleimhaut) b. Adrenalin Anwendung: Anaphylaktischer Schock c. β2-Sympathomimetika, Theophyllin, Glucocorticoide Asthma & COPD ============= Asthma bronchiale = Komplexe chronische Entzündung der Atemwege mit Hyperreagibilität des Bronchialsystems +-----------------------------------+-----------------------------------+ | **Formen** | | +===================================+===================================+ | **Extrinsisch** | **Intrinsisch** | +-----------------------------------+-----------------------------------+ | - IgE-Vermittelte | - Hyperreagibilität des | | Überempfindlichkeitsreaktion | Bronchialsystems | | | | | - Allergene induzieren die | - Unspezifische Reize als | | Bildung | Auslöser der Reaktionen | | | | | - Schädigung Bronchialepithel | | +-----------------------------------+-----------------------------------+ [Pathophysiologie] Entzündungsbereitschaft + Trigger führen zur verstärkten Schwellung der Schleimhaut Durchmesser Bronchen verkleinert sich Atemluft kann nicht ungehindert ein-&ausströmen - Asthmaanfall !! Status Asthmaticus (anhaltend schwere Atemwegsobstruktion) [Therapie ] - **Reliever** (Unterbrechung Atemwegsobstruktion) \[AKuttherapie\] - β2-Sympathomimetika (SABA) Salbutamol - **Controller** (Suppression Entzündung) \[Langzeitkontrolle\] - β2-Sympathomimetika (LABA) Salmeterol - Inhalative Corticosteroide (ICS) - Langwirksame Anticholinergika (LAMA) β2-Sympathomimetika (Agonisten am Rezeptor, Indirekte Hemmung der Myosinleichtkettenkinase) SABA: Schnell-agierend LABA: long-acting, zur Prophylaxe, KEINE Monotherapie !!! KEINE langfristige Reduktion der Entzündungspathologie Glucocorticoide (stark antiinflammatorisch) \[Beclometason-dipropionat\] UAW: Heiserkeit, Mundtrockenheit (lokal) Suppression Nebennierenrinde (systemisch) Cysteinyl-Leukotrien-1-Rezeptorantagonisten/Luktase (starke Entzündungsmediatoren) \[Montelukast\] monoklonale AK \[Omalizumab\] Analgetika-Asthma bei Asthma keine ASS-Gabe !!!!!!!!!!! zum Abbau von Arachidonsäure: LOX-Weg aktiv, führt zum Asthma-Anfall COPD = chronische obstruktive Bronchitis [Pathophysiologie] Alveolen werden zerstört und ist NICHT HEILBAR dauerhaftes Entzündungsgeschehen, da Abtransport von Fremdstoffen nicht möglich Husten verstärkt Muskelwachstum, somit Verdickung des Bronchus !!! in schlecht belüftete Lungenarealen wird Durchblutung durch Gefäßverengung gedrosselt Alveolen sind guter Nährboden, bakterielle Infekte als Begleitsymptomatik [Therapie] Bronchodilatoren statt inhalativen Glucocorticoide - Parasympatgolytika (Muscarinrezeptor-Antagonnist) Ipratropiumbromid (M3-Rezeptor) - Stimulation Rezeptor führt zur Konzentration von glatten Bronchialmuskelzellen - Blockade Rezeptoren verhindert Bronchienverengung - β2-Sympathomimetika - Theophylin (mindert Entzündung, wirkt langanhaltend bronchodilatierend) - PDE4-Hemmer (antiinflammatorisch wirksam, hemmt Ausschüttung Entzündungsmediatoren) Unterschied Asthma & COPD -Symptomatik Glaukom & AMD ============= = Erkrankung Sehnerv, eingehend mit Untergang Nervenzellen und Atrophie Sehnervs Antiglaukomatosa (AZM zur Behandlung eines hohen Augeninnendrucks) Glaukom (Grüner Star) Primär: ohne vorausgehende Augenerkrankung Sekundär: Folge einer bestehenden/vorausgegangenen Augen oder Allgemeinerkrankung - Offenwinkelglaukom / Weitwinkelglaukom - Geweiterter Kammerwinkel - Hochdruckglaukom (Augeninnendruck \>21 mmHg) - Normaldruckglaukom (Augeninnendruck Normbereich) - Winkelblockglaukom / Engwinkelglaukom - Angeborener enger Kammerwinkel Drucksteigerung durch Verlegung des Kammerwinkels durch Iriswurzel [Therapie] - Drosselung Kammerwasserproduktion - β-Blocker Timolol - Hemmstoffe Carboanhydrase Dorzolamid - [*α*~2~]{.math.inline}*-Agonisten Clonidin* - *Förderung Abfluss durch Trabekel-Labyrinth* - *Parasympathomimetika (Miotika) Pilocarpin* - Prostaglandinderivate Latanoprost ADM (Altersbedingte Makuladegeneration) = Ausdünnung Pigmentschicht + Zerstören Sehzellen - Trockene Form (Atrophie des Pigmentepithels) Vitalux (Vitamine) - Feuchte Form ( Exsudation aus Kapillaren) Pegaptanib, Ranibizumab *Pegaptanib, Ranibizumab:* VEGF (Wachstumsfaktor für Gefäßneubildung) VEGF-Inhibitoren verhindern Interaktion mit Rezeptoren der Endothelzellen Reduktion Gefäßdurchlässigkeit & Neovaskularisation