La Trasmissione Sinaptica PDF

LA TRASMISSIONE SINAPTICA  La teoria del neurone Camillo Golgi: Teoria reticolare Santiago Ramon y Cajal: Teoria del neurone  LE SINAPSI Charles Sherrington, considerato il fondatore della moderna neurofisiologia, affermava:...

LA TRASMISSIONE SINAPTICA  La teoria del neurone Camillo Golgi: Teoria reticolare Santiago Ramon y Cajal: Teoria del neurone  LE SINAPSI Charles Sherrington, considerato il fondatore della moderna neurofisiologia, affermava: " il neurone stesso é visibilmente un continuum da un capo all'altro, ma non si arriva a dimostrare una continuità là dove si incontrano neurone con neurone, ossia la sinapsi. Qui si può avere un tipo diverso di trasmissione“  LE SINAPSI Sinapsi: zona specializzata di contatto in cui i neuroni comunicano tra loro o con un’altra cellula (cellula di un muscolo o di una ghiandola) La cellula che manda il segnale è definita presinaptica, quella che riceve il segnale è detta postsinaptica. Lo spazio che fisicamente separa le due cellule comunicanti è lo spazio intersinaptico o fessura sinaptica.  LE SINAPSI Sulla base delle strategie di comunicazione le sinapsi vengono suddivise in elettriche e chimiche  LE SINAPSI Sulla base delle strategie di comunicazione le sinapsi vengono suddivise in elettriche e chimiche Neurotrasmettitori sostanze chimiche sintetizzate nel neurone pre-sinaptico che trasmettono l’informazione tra neuroni attraverso sinapsi chimiche.  LE SINAPSI Le sinapsi elettriche e chimiche hanno strutture diverse. Sinapsi elettriche 2-4 nm Giunzione comunicante: Il citoplasma delle due cellule è direttamente connesso  LE SINAPSI Le sinapsi elettriche e chimiche hanno strutture diverse. Sinapsi elettriche Sinapsi chimiche 2-4 nm 20-50 nm Giunzione comunicante: Spazio intersinaptico: Il citoplasma delle due cellule Le due cellule sono completamente è direttamente connesso separate, non sono connesse.  LE SINAPSI ELETTRICHE La sinapsi elettrica si incontra molto di rado nel SN Nella sinapsi elettrica l’onda di depolarizzazione del potenziale d’azione passa da una cellula all’altra attraverso una struttura specializzata, la giunzione comunicante.  LE SINAPSI ELETTRICHE Le giunzioni comunicanti non sono struttura esclusive dei neuroni: si trovano in molti tessuti e serve a coordinare le attività di cellule che lavorano in modo sincrono (cellule epiteliali ciliate delle vie aeree e delle tube di Falloppio, fibre muscolari lisce dell’intestino e fibre cardiache…). Le giunzioni comunicanti tra i neuroni sono denominate sinapsi elettriche in quanto consentono il passaggio della corrente elettrica (flusso degli ioni) in modo diretto.  LE SINAPSI ELETTRICHE Membrane pre- e post sinaptiche molto ravvicinate (elettricamente accoppiate) Presenza di strutture specializzate: i connessoni (formati da 6 connessine) che costituiscono veri e propri ponti citoplasmatici (canale della giunzione comunicante) Il canale è molto più ampio che nei canali ionici e lascia passare tutti i tipi di ioni e anche piccole molecole organiche (nucleotidi, zuccheri, amminoacidi…). Le cellule sono definite un sincizio metabolico.  LE SINAPSI ELETTRICHE La sinapsi è estremamente rapida e bidirezionale (in invertebrati e vertebrati, sono comuni nei neuroni che regolano azioni riflesse). Apertura/ chiusura è modulata dal pH intracellulare, dagli ioni Ca2+ (in grado di isolare completamente le cellule danneggiate dalle cellule circostanti, preservando l’integrità del tessuto).  Nobel Prize in Physiology or Medicine 1936 Otto Loewi per aver dimostrato la natura chimica della trasmissione nervosa.  Premio Nobel per la Fisiologia e la Medicina 1936 Otto Loewi per aver dimostrato la natura chimica della trasmissione nervosa.  LE SINAPSI CHIMICHE La sinapsi chimica è formata da tre elementi: l’elemento presinaptico, lo spazio sinaptico e un elemento postsinaptico.  LE SINAPSI CHIMICHE Le membrane pre-sinaptiche e post-sinaptiche di una sinapsi chimica sono separate dallo spazio intersinaptico (o fessura sinaptica) di circa 20 – 50 nm, ovvero 10 volte più ampio dello spazio che separa le giunzioni comunicanti. Elemento presinaptico = terminale assonico Dendrite Elemento postsinaptico = Soma Assone Sinapsi dedrodendritica  LE SINAPSI CHIMICHE Il terminale assonico contiene delle sferette (circa 50 nm) chiamate vescicole sinaptiche che contengono il neurotrasmettitore. Altre vescicole di dimensioni maggiori (circa 100 nm), chiamate granuli secretori contengono proteine solubili.  LE SINAPSI CHIMICHE Gli accumuli di proteine adiacenti alle membrane e dentro le membrane sono chiamati specializzazioni di membrana MEMBRANA PRE-SINAPTICA Zone attive = proteine sulla membrana interna del terminale pre-sinaptico; sono gli effettivi siti di rilascio del neurotrasmettitore dove si accumulano le vescicole  LE SINAPSI CHIMICHE MEMBRANA POST-SINAPTICA Densità post-sinaptica = proteine sulla membrana post-sinaptica tra cui troviamo i recettori per i neurotrasmettitori. Densità post-sinaptica  LE SINAPSI CHIMICHE Le sinapsi in cui le specializzazioni di membrana sul lato post-sinaptico sono più dense che sul lato pre- sinaptico sono dette asimmetriche o sinapsi del I tipo di Gray e tendenzialmente sono di tipo eccitatorio  LE SINAPSI CHIMICHE Le sinapsi in cui le specializzazioni di membrana sul lato post-sinaptico sono più dense che sul lato pre- sinaptico sono dette asimmetriche o sinapsi del I tipo di Gray e tendenzialmente sono di tipo eccitatorio Le sinapsi in cui le specializzazioni di membrana hanno uno spessore simile sono dette simmetriche o sinapsi del II tipo di Gray e sono generalmente di tipo inibitorio.  LE SINAPSI CHIMICHE Il neurone pre-sinaptico rilascia il messaggero chimico (neurotrasmettitore o NT) che attraversa la fessura sinaptica e va ad agire su proteine specializzate della membrana post-sinaptica (densità post-sinaptica) modificandone la permeabilità agli ioni o attivando diverse vie metaboliche. Quando la modificazione determina un cambiamento del potenziale del neurone post- sinaptico che prende il nome di potenziale post-sinaptico o PPS  LA GIUNZIONE NEUROMUSCOLARE La giunzione neuromuscolare è la sinapsi tra i motoneuroni del midollo spinale e le fibre dei muscoli scheletrici Si tratta di un tipo di sinapsi particolare. L’assone dei motoneuroni in prossimità della fibra muscolare si ramifica dando luogo ad una serie di terminazioni presinaptiche con numerose zone attive.  LA GIUNZIONE NEUROMUSCOLARE La placca motoria (membrana post- sinaptica) contiene pieghe ricche di recettori. Elevata quantità di NT rilasciato su un’ampia superficie di membrana. Ad ogni PA del motoneurone segue un PA nella fibra con conseguente contrazione  I NEUROTRASMETTITORI Le sinapsi chimiche convertono gli stimoli nervosi elettrici, rappresentati dai potenziali d’azione, in stimoli nervosi chimici, consistenti in molecole di neurotrasmettitori. I neurotrasmettitori possono essere distinti in due grandi categorie: Neurotrasmettitori a basso peso molecolare (aminoacidici e amine): in genere mediano reazioni rapide Neurotrasmettitori ad alto peso molecolare (neuropeptide): tendono a modulare funzioni più lente e continue  I NEUROTRASMETTITORI Si legano a recettori sulla I principali neurotrasmettitori Neurotrasmettitori a: membrana postsinaptica e Basso peso molecolare Alto peso molecolare tendono a modificare le proprietà elettriche della cellula post- sinaptica. Sintetizzati in modo diverso Diverse condizioni di rilascio  I NEUROTRASMETTITORI Il ciclo di attività di tutti i neurotrasmettitori è simile e prevede i seguenti passaggi: Sono immagazzinati nelle vescicole presinaptiche o granuli secretori Sono liberati nella fessura sinaptica in seguito ad esocitosi delle vescicole o granuli secretori Interagiscono con recettori specifici sulla membrana postsinaptica Sono rapidamente rimossi o degradati nello spazio sinaptico  SINTESI DEI NEUROTRASMETTITORI AD ALTO PESO MOLECOLARE Sono frammenti di catene polipeptidiche più lunghe che vengono sintetizzate nel reticolo endoplasmatico rugoso. La catena viene scissa dall’azione di enzimi (proteasi) che genearono frammenti più piccoli, alcuni dei quali costituiscono il neuropeptide come tale oppure un suo precursore, che vegono impacchettati in granuli secretori che gemmano dall’apparato di Golgi. Il flusso assonico trasporta i granuli al terminale assonico  SINTESI DEI NEUROTRASMETTITORI A BASSO PESO MOLECOLARE Vengono sintetizzati nel citosol della terminazione presinaptica e, successivamente, mediante trasporto attivo secondario antiporto, sono assorbiti all'interno delle vescicole presenti nel terminale assonico. Gli enzimi necessari alla loro sintesi sono sintetizzati nel soma e trasportati lungo l’assone. I precursori necessari per la sintesi dei neurotrasmettitori (es. Tirosina per dopamina, adrenalina e noradrenalina) derivano da un re-aptake a livello della membrana presinaptica. ACCUMULO VESCICOLARE DEL NEUROTRASMETTITORE Il neurotrasmettitore viene incorporato nelle vescicole sinaptiche grazie a un trasportatore vescicolare presente sulla membrana vescicolare che media un trasporto attivo secondario di tipo antiporto. Queste proteine, fanno entrare il neurotrasmettitore sfruttando il gradiente elettrochimico degli ioni H+ generato e mantenuto da una pompa vescicolare protonica (V-ATPasi), presente sulla membrana vescicolare stessa, la quale provvede ad accumulare H+ all’interno della vescicola sinaptica con dispendio di ATP. Nella terminazione presinaptica si distinguono due gruppi di vescicole DEPOSITO DI RILASCIO Si trovano a ridosso della membrana presinaptica, in corrispondenza delle zone attive e sono disponibili per per l’esocitosi. DEPOSITO DI DEPOSITO DI RISERVA RISERVA Si trovano a maggiore distanza dalla membrana presinaptica. Le vescicole del pool di riserva sono vincolate al citoscheletro. Man mano che le vescicole DEPOSITO DI del deposito di rilascio vengono esocitate, le vescicole del RILASCIO pool di riserva possono essere svincolate dal citoscheletro e indirizzate verso le zone attive per rimpiazzare le vescicole del deposito di rilascio. Il passaggio delle vescicole daL ↑ [Ca2+] DEPOSITO DI RISERVA a quello di DEPOSITO DI RILASCIO è regolato dall’ aumento di Ca2+ RISERVA che provoca anche l’esocitosi delle vescicole. DEPOSITO DI RILASCIO Le vescicole di riserva sono ancorate al citoscheletro attraverso una proteina (SINAPSINA) che ha alta affinità per l’actina. L’ ingresso di Ca2+ al livello del terminale presinaptico determina la fosforilazione della sinapsina. La fosforilazione reduce l’affinità della sinapsina per l’actina, promuovendo, quindi, il distacco delle vescicole associate ai filamenti actinici. SINAPSI CHIMICA 1) Il neurotrasmettitore viene immagazzinato Altri meccanismi di rimozione del neurotrasmettitore SINAPSI CHIMICA 1) Il neurotrasmettitore viene immagazzinato 2) Il potenziale d’azione, generato al livello del cono d’emergenza, propagandosi lungo l’assone, raggiunge la membrana presinaptica. Altri meccanismi di rimozione del neurotrasmettitore SINAPSI CHIMICA 1) Il neurotrasmettitore viene immagazzinato 2) Il potenziale d’azione, generato al livello del cono d’emergenza, propagandosi lungo l’assone, raggiunge la membrana presinaptica. 3) La depolarizzazione della terminazione presinaptica provoca l’apertura dei canali voltaggio-dipendenti del Ca2+. Si genera, un flusso di ioni Ca2+ secondo il Altri meccanismi di rimozione suo gradiente elettrochimico che produce un aumento locale della concentrazione del neurotrasmettitore intracellulare di Ca2+ SINAPSI CHIMICA 1) Il neurotrasmettitore viene immagazzinato 2) Il potenziale d’azione, generato al livello del cono d’emergenza, propagandosi lungo l’assone, raggiunge la membrana presinaptica. 3) La depolarizzazione della terminazione presinaptica provoca l’apertura dei canali voltaggio-dipendenti del Ca2+. Si genera, un flusso di ioni Ca2+ secondo il Altri meccanismi di rimozione suo gradiente elettrochimico che produce un aumento locale della concentrazione del neurotrasmettitore intracellulare di Ca2+ 4) L’aumento della concentrazione intracellulare di Ca2+ innesca l’esocitosi delle vescicole sinaptiche.  MECCANISMO DI RILASCIO VESCICOLARE I meccanismi dell’ esocitosi, mediante i quali le vescicole si fondono con la membrana presinaptica e rilasciano il neurotrasmettitore, coinvolgono l’interazione di proteine associate alla membrana delle vescicole stesse e proteine legate alla membrana plasmatica presinaptica: le proteine SNARE.  MECCANISMO DI RILASCIO VESCICOLARE Le proteine del complesso SNARE delle vescicole e della membrana interagiscono assicurando il corretto posizionamento delle vescicole vicino ai canali Ca2+ voltaggio-dipendenti. Le protein SNARE si distinguono in: proteine v-SNARE (proteine della membrana vescicolare): Sinaptobrevina proteine t-SNARE (proteine della membrana presinaptica a livello delle zone attive: target): SNAP 25, Sintaxina MECCANISMO DI RILASCIO VESCICOLARE Le porzioni citoplasmatiche delle proteine v- SNARE e t-SNARE sono complementari, si legano tra di loro con un reciproco avvolgimento ad elica, sviluppando una potente forza che porta la membrana vescicolare a contatto con la membrana presinaptica. MECCANISMO DI RILASCIO VESCICOLARE La fusione della vescicola con la membrana presinaptica è promossa dal legame del Ca2+ alla sinaptotagmina (una proteina transmembrana che si trova nella membrana delle vescicole sinaptiche). Il legame del Ca2+ alla sinaptotagmina induce un cambiamento della conformazione che le permette di legarsi ai fosfolipidi di membrana determinando la formazione di un poro di fusione.  MECCANISMO DI RILASCIO GRANULI Rilascio per esocitosi con modalità calcio-dipendente ma lontano dalle zone attive. Sono esposti a concentrazioni più basse del Ca2+ e la loro velocità di rilascio è più bassa perchè servono treni di potenziali di azione ad alta frequenza che causano un aumento sostenuto della sua concentrazione. Queste vescicole non sono riciclate perché la formazione dei granuli avviene solo nel soma.  ENDOCITOSI L’ esocitosi delle vescicole viene seguita dalla rimozione della membrana vescicolare, tramite endocitosi mediato dall’intervento delle proteine: clatrina (determina l’incurvamento della membrana e la formazione di una struttura vescicolare rivestita) dinamina (si avvolge attorno al colletto della vesciola e, contraendosi ne provoca lo strozzamento e il distacco dalla membrana)  ENDOCITOSI La vescicola neorformata può essere poi indirizzata verso il deposito di riserva dove viene riempita di neurotrasmettitore ad opera dei trasportatori vescicolari All’interno dello stesso terminale presinaptico possono essere presenti vescicole per un neurotrasmettitore a basso peso molecolare e granuli secretori per un neuropeptide. Sono liberati in condizione di stimolazione differente All’interno dello stesso terminale presinaptico possono essere presenti vescicole per un neurotrasmettitore a basso peso molecolare e granuli secretori per un neuropeptide. Sono liberati in condizione di stimolazione differente All’interno dello stesso terminale presinaptico possono essere presenti vescicole per un neurotrasmettitore a basso peso molecolare e granuli secretori per un neuropeptide. Sono liberati in condizione di stimolazione differente Il rilascio dei neuropeptidi, richiede treni di potenziali d’azione ad alta frequenza in modo che il Ca2+ raggiunga il livello necessario per innescare il rilascio che avviene lontano dalle zone attive. Rilascio più lento rispetto agli altri NT (impiega 50 msec contro 0.2 msec in assone calamaro o i 60 𝜇sec dei NT a basso peso molecolare). SINAPSI CHIMICA 5) Il terminale assonico del neurone presinaptico rilascia il neurotrasmettitore in uno spazio estremamente ridotto, questo diffonde rapidamente attraverso lo spazio sinaptico verso la membrana postsinaptica. Altri meccanismi di rimozione Il neurotrasmettitore si lega ai recettori del neurotrasmettitore presenti nella membrana postsinaptica.  RECETTORI POST-SINAPTICI I recettori sono specifici per il neurotrasmettitore. Pertanto i neurotrasmettitori influenzano solo le cellule che hanno dei recettori specifici. Un neurotrasmettitore si dice che è un ligando per il suo specifico recettore. Un neurotrasmettitore può avere diversi tipi di recettore. Canale ionico chiuso RECETTORI POST-SINAPTICI La trasmissione sinaptica chimica può essere mediate da due tipi di recettori post-sinaptici: Recettori IONOTROPICI: La funzioni di canale ionico e di recettore per il NT sono svolte da un’unica molecola proteica. Responsabili di risposte veloci Canale ionico chiuso RECETTORI POST-SINAPTICI La trasmissione sinaptica chimica può essere mediate da due tipi di recettori post-sinaptici: Recettori IONOTROPICI: La funzioni di canale ionico e di recettore per il NT sono svolte da un’unica molecola proteica. Responsabili di risposte veloci Recettori METABOTROPICI: La funzioni di canale ionico e di recettore per il NT sono svolte da due distinte molecole proteiche. Responsabili di risposte lente.  RECETTORI IONOTROPICI I recettori ionotropici sono costituiti da 4 o 5 subunità (ciascuna formata da 3/4 segmenti transmembrane) che si uniscono a formare un poro. In assenza di neurotrasmettitore il canale è chiuso. Quando il neurotrasmettitore si lega al sito specifico sul recettore, il canale si apre.  RECETTORI IONOTROPICI Hanno selettività diversa rispetto ai canali voltaggio-dipendenti (es. recettore per l’acetilcolina (Ach) sono permeabili sia al Na+ che K+. La variazione di permeabilità ionica, determinate dall’apertura del canale, genera nella membrana post-sinaptica una variazione del potenziale di membrana, detto potenziale post-sinaptico. La velocità con cui I recettori ionotropici agiscono è molto elevata. Essi, mediano pertanto risposte rapide.  RECETTORI METABOTROPICI Sono molecole proteiche costituite da una singola catena polipeptidica comprendente 7 segmenti transmembrana. Hanno anch’essi il dominio recettoriali, tuttavia non formano un canale ionico. Sono accoppiati a una proteina G trimerica: G𝛼, G𝛽, G𝛾. In assenza del ligando (NT), il recettore non interagisce con la proteina G.  RECETTORI METABOTROPICI L’unione con il NT rende possible l’associazione con il recettore che cambia conformazione. La subunità G𝛼 perde la molecola di GDP e ne acquista una di GTP. La proteina G si distacca dal recettore e si dissocia in una subunità G𝛼-GTP e una eterodimero G𝛽-G𝛾 liberi di muoversi lungo la parete intracellulare della membrana post-sinaptica GTP si trasfroma in GDP e si stacca la subunità subunità G𝛼-GDP che si riunisce a G𝛽- G𝛾 ricostiduento la proteina G  RECETTORI METABOTROPICI La proteina G modula l’attività di un’altra proteina (effettore): un canale ionico direttamente, o indirettamente attraverso un enzima e un secondo messaggero. Recettori accoppiati alle proteine G possono innescare diverse risposte metaboliche, attivando enzimi che sintetizzano per secondi messaggeri che diffondono lontano nel citosol. Il potenziale post-sinaptico insorge con maggiore lentezza rispetto a quanto si verifica nelle sinapsi dotate di recettori ionotropici.  RECETTORI METABOTROPICI Nel caso dei recettori che controllano indirettamente i canali ionici, il potenziale post-sinaptico può insorgere dopo decine o centinaia di millisecondi, mentre nel caso dei recettori ionotropici il ritardo sinaptico è di 0.5 millisecondi. Sono responsabili di risposte lente. Alcune sinapsi hanno recettori sia ionotropici che metabotropici (es. sinapsi glutammatergiche, colinergiche…) Altre sinapsi (es. dopaminergiche) hanno solo recettori metabotropici. I neuropeptidi hanno solo recettori metabotropici.  RECETTORI POST-SINAPTICI Lo stesso NT può avere effetti diversi a seconda del recettore a cui si lega ACETILCOLINA: Rallenta la contrazioni ritmiche del cuore. Il recettore è di tipo metabotropico, accoppiato da una proteina G a un canale per il K+ che iperpolarizza le fibre del muscolo cardiaco riducendo la velocità a cui sono generati i potenziali d’azione (recettore muscarinico). Induce la contrazione nel muscolo scheletrico. Il recettore è di tipo ionotropico, permeabile al Na+ che, entrando, depolarizza le fibre muscolari rendendole più eccitabili. (Recettore nicotinico)  RECETTORI POST-SINAPTICI RECETTORI ionotropici RECETTORI metabotropici Sono veloci Agiscono più lentamente L’effetto dei NT è breve L’effetto dei NT è più duraturo Hanno un effetto principalmente Oltre a modificare la permeabilità, hanno sulla permeabilità della un effetto più ampio sul metabolismo membrana cellulare  RILASCIO DEL NEUROTRASMETTITORE Ogni vescicola libera una quantità fissa o «quanto» di neurotrasmettitore. Il numero di vescicole che si fondono con la membrana presinaptica per liberare il neurotrasmettitore dipende dalla concentrazione di ioni Ca2+ nel terminale. Una maggiore concentrazione di ioni Ca2+ determina la fusione di un numero maggiore di vescicole e la liberazione di più neurotrasmettitore nella fessura sinaptica.  RILASCIO DEL NEUROTRASMETTITORE La concentrazione di Ca2+ nel citoplasma dipende dalla frequenza di potenziali d’azione nel neurone presinaptico.  RILASCIO DEL NEUROTRASMETTITORE La concentrazione di Ca2+ nel citoplasma dipende dalla frequenza di potenziali d’azione nel neurone presinaptico. Dopo l’arrivo del potenziale d’azione, il rilascio del neurotrasmettitore si arresta in pochi millisecondi, in quanto i canali voltaggio dipendenti del Ca2+ si chiudono immediatamente dopo l’apertura e il Ca2+ viene attivamente pompato all’esterno del terminale assonale (trasporto attivo primario).  RILASCIO DEL NEUROTRASMETTITORE La concentrazione di Ca2+ nel citoplasma dipende dalla frequenza di potenziali d’azione nel neurone presinaptico. Dopo l’arrivo del potenziale d’azione, il rilascio del neurotrasmettitore si arresta in pochi millisecondi, in quanto i canali voltaggio dipendenti del Ca2+ si chiudono immediatamente dopo l’apertura e il Ca2+ viene attivamente pompato all’esterno del terminale assonale (trasporto attivo primario). Quanto maggiore è la frequenza di potenziali d’azione in arrivo al terminale presinaptico, tanto maggiore sarà la concentrazione di Ca2+ nel terminale e, di conseguenza, tanto maggiore sarà la quantità di neurotrasmettitore rilasciato.  GLI AUTORECETTORI In molte sinapsi, sul neurone presinaptico sono presenti recettori per il NT simili a quelli che si trovano nella membrana post-sinaptica. Essi sono chiamati autorecettori, hanno di solito funzione inibitoria (inibiscono il rilascio del NT o la sintesi) servono come metodo di controllo della liberazione del neurotrasmettitore  INATTIVAZIONE DEL NEUROTRASMETTITORE Il neurotrasmettitore rilasciato nella fessura deve essere continuamente rimosso per permettere una successiva trasmissione sinaptica. In caso contrario andrebbe accumulandosi impedendo al neurone post-sinaptico di percepire (attraverso le variazioni nella liberazione di NT) l’attività del neurone pre- sinaptico  INATTIVAZIONE DEL NEUROTRASMETTITORE Il NT rilasciato nella fessura sinaptica viene continuamente rimosso tramite tre meccanismi: Ricaptazione Inattivazione enzimatica Diffusione Ricaptazione Inattivazione RICAPTAZIONE DEL NEUROTRASMETTITORE In alcune sinapsi il neurotrasmettitore viene ricaptato (riassorbito) dallo spazio sinaptico con un meccanismo di trasporto attivo secondario simporto, Na+/neurotrasmettitore, che sfrutta il gradiente elettrochimico del Na+, generato e mantenuto dalla Na+-K+ATPasi. Esempio: dopamina, noradrenalina, serotonina… Ricaptazione Inattivazione Normalmente i metaboliti del NT vengono poi riassorbiti dalla cellula presinaptica dove di norma vengono utilizzati per rigenerare le molecole di NT Ricaptazione Inattivazione Normalmente i metaboliti del NT vengono poi riassorbiti dalla cellula presinaptica dove di norma vengono utilizzati per rigenerare le molecole di NT Diffusione Intervengono cellule gliali  AGONISTI E ANTAGONISTI DEI RECETTORI PER I NEUROTRASMETTITORI Il curaro è un veleno estratto da diverse piante della foresta amazzonica che agisce da ANTAGONISTA DEL RECETTORE per l’Acetilcolina. Si lega al recettore del neurotrasmettitore nelle cellule del muscolo scheletrico, blocca l’azione dell’acetilcolina e impedisce la contrazione del muscolo (letale). Derivati del curaro sono usati in farmacologia. L’Atracurio è un miorilassante utilizzato durante le procedure chirurgiche condotte in anestesia generale che richiedono rilassamento della muscolatura scheletrica. AGONISTI E ANTAGONISTI DEI RECETTORI PER I NEUROTRASMETTITORI La nicotina è un agonista dell’acetilcolina nel muscolo scheletrico (recettori nicoticini per l’acetilcolina). ATtiva i recettori e induce depolarizzazione. Elevata concentrazione di nicotina causa un blocco da depolarizzazione dovuto alla persistente attivazione dei recettori del Na+ voltaggio dipendenti diventano refrattari.  POTENZIALE POSTSINAPTICO Le variazioni di permeabilità ionica, determinate dall’apertura o chiusura di canali ionici in seguito al legame del neurotrasmettitore con il suo specifico recettore determinano una variazione del potenziale di membrana della cellula postsinaptica, detto potenziale postsinaptico (PPS). Il potenziale postsinaptico è un fenomeno graduato in quanto rigorosamente proporzionale alla quantità di neurotrasmettitore rilasciato dalla membrana presinaptica.  POTENZIALE POSTSINAPTICO PPSE Potenziale post-sinaptico Eccitatorio Depolarizza la cellula (rende il potenziale meno negativo e pertanto lo avvicina al valore di soglia per il potenziale PPS d’azione) PPSI Potenziale post-sinaptico Inibitorio Iperpolarizza la cellula (rende il potenziale più negativo e pertanto lo allontana dal valore di soglia per il potenziale d’azione)  POTENZIALE POSTSINAPTICO Ritardo postsinaptico: Il tempo che intercorre tra la comparsa di un potenziale d’azione nel terminale assonico e la genesi del potenziale postsinaptico.  POTENZIALE POSTSINAPTICO Ritardo postsinaptico: Il tempo che intercorre tra la comparsa di un potenziale d’azione nel terminale assonico e la genesi del potenziale postsinaptico. Normalmente è di circa 0.5 ms (nel caso di una sinapsi ad azione rapida, con recettore iototropico). È dovuto principalmente alla diffusione del neurotrasmettitore nella fessura sinaptica.  POTENZIALE POSTSINAPTICO I potenziali postsinaptici sono variazioni temporanee del potenziale di membrana evocati chimicamente. Hanno un’ampiezza minore dei potenziali d’azione (una decina di mV al massimo) Sono dei potenziali locali (la corrente che entra si diffonde nel dendrite e soma fino al cono di emergenza) Sono graduati e sommabili  SINAPSI ECCITATORIE A livello delle membrana post-sinaptica si genera una depolarizzazione, il potenziale postsinaptico eccitatorio (PSSE), che determina un aumento della probabilità di generare un potenziale d’azione nel neurone postsinaptico. Nelle sinapsi eccitatorie ad azione rapida (recettore ionotropico) il neurotrasmettitore, generalmente, causa l’apertura di canali cationici attraverso i quali Na+ e K+ fluiscono secondo il loro rispettivo potenziale elettrochimico. NEL COMPLESSO si ha una DEPOLARIZZAZIONE  SINAPSI INIBITORIE Nelle sinapsi inibitorie il neurotrasmettitore promuove sulla membrana postsinaptica l’apertura di canali ionici per il K+ o il Cl-. Come conseguenza si verifica iperpolarizzazione del potenziale di membrana post-sinaptico,e diminuzione della probabilità di generare un potenziale d’azione nel neurone postsinaptico  POTENZIALE POSTSINAPTICO Ogni vescicola libera una quantità fissa di neurotrasmettitore, detto «quanto». In molte sinapsi l’esocitosi delle vescicole avviene anche in assenza di stimolazione presinaptica anche se poco frequentemente. La risposta al rilascio spontaneo di NT viene misurata elettrofisiologimante e si chiama potenziale post-sinaptico minitatura o mini. Ciascun mini è generato dal NT contenuto in UNA SOLA VESCICOLA.  POTENZIALE POSTSINAPTICO Lampiezza del PPS causato dal potenziale presinaptioco è un multiplo intero (1x, 2x, 3x, ecc.) dell’ampiezza dei mini Comparando l’ampiezza dei PPS mini con quella dei PPS evocati, si può risalire a quante vescicole sinaptiche rilasciano neurotrasmettitore. Nella giunzione neuromuscolare, un potenziale d’azione innesca l’esocitosi di circa 200 vesciole sinaptiche (PPSE di 40 mV). In molte sinapsi del SNC, in risposta a un potenziale d’azione presinaptico viene rilasciato il contenuto di una singola vesciola (PPS pochi decimi di mV)  LE SINAPSI CHIMICHE Alcuni NT sono esclusivamente eccitatori (ad esempio il Glutammato). Altri sono esclusivamente inibitori (ad esempio il GABA e la Glicina). Molti NT possono essere eccitatori in certe sinapsi e inibitori in altre a seconda del tipo di recettore o canale ionico presente nella membrana post-sinaptica (es. acetilcolina nel muscolo cardiaco o scheletrico)  LA COSTANTE DI SPAZIO L’efficacia di una sinapsi eccitatoria di produrre un potenziale d’azione dipende da: Quanto lontana è la sinapsi rispetto al cono di emergenza dell’assone Le proprietà del dendrite Man mano che la corrente si allontana dalla sinapsi, l’ampiezza del PPSE diminuisce a causa della perdita di corrente ionica attraverso i canali di membrana. Ampiezza della depolarizzazione diminuisce esponenzialmente con la distanza.  LA COSTANTE DI SPAZIO Questo decadimento può essere descritto matematicamente usando la seguente equazione: Vx = V0/ex/𝜆 x = distanza dalla sinapsi λ = costante di spazio V0 = depolarizzazione nel sito di origine Vx= depolarizzazione alla distanza x dal sito di origine e = base dei logaritmi naturali A distanza 𝜆, costante di spazio, la depolarizzaizone è circa il 37% di quella originaria. La costante di spazio dice quanto lontano la depolarizzazione può diffondersi lungo un dendrite o assone prima di dissiparsi.  LA COSTANTE DI SPAZIO La costante di spazio dipende da: Resistenza interna (ri): resistenza al fluire della Rm Rm corrente longitudinalmente dentro al dendrite Rin Rin Resistenza di membrana (rm): la resistenza al fluire della corrente che attraversa la membrana223  INTEGRAZIONE SINAPTICA Ogni neurone è connesso sinapticamente con una molteplicità di altri neuroni:  INTEGRAZIONE SINAPTICA Ogni neurone può ricevere un migliaio o più di input sinaptici, ma fornisce un solo output che è il risultato dell’integrazione dei segnali eccitatori e inibitori che riceve. La risultante delle correnti elettrotoniche, derivanti dall’insieme dei potenziali postsinaptici, influenza il potenziale di membrana a livello del cono di emergenza determinando la formazione del potenziale d’azione e la sua frequenza.  INTEGRAZIONE NEURONALE Le modalità con cui i diversi PPS vengono integrati tra loro a determinare l’attività elettrica del neurone postsinaptico è regolata da due processi: SOMMAZIONE SPAZIALE SOMMAZIONE TEMPORALE SOMMAZIONE SPAZIALE E’ la somma dell’effetto di input sinaptici multipli in punti diversi del soma e dei dendriti della cellula. Tre stimuli eccitatori sotto-soglia (PPSE) possono, se sommati, dare una depolarizzazione che arriva a soglia. SOMMAZIONE SPAZIALE E’ la somma dell’effetto di input sinaptici multipli in punti diversi del soma e dei dendriti della cellula. Tre stimuli eccitatori sotto-soglia (PPSE) possono, se sommati, dare una depolarizzazione che arriva a soglia. Due stimuli eccitatori sotto-soglia (PPSE) e uno inibitorio (PPSI) sommati non provocano una depolarizzazione sufficiente ad arrivare a soglia. SOMMAZIONE TEMPORALE Integra i potenziali postsinaptici che vengono generati nello stesso luogo (stessa sinapsi) in rapida successione. In questo modo, un PPS non ha il tempo di dissiparsi prima dell’arrivo del successivo. I PPS si sovrappongono.  Sommazione spaziale Inibizione presinaptica (il neurone modulatore inibitore ridurrà il quantitativo di neurotrasmettitore rilasciato da A, diminuendo l’entità del potenziale presinaptico). La stimolazione eccitatoria induce una corrente post-sinaptica in entrata che si diffonde verso il corpo cellulare ove può essere registrata come PPSE. La stimolazione eccitatoria induce una corrente post-sinaptica in entrata che si diffonde verso il corpo cellulare ove può essere registrata come PPSE. Quando la sinapsi inibitoria è attiva (entra Cl-), la corrente depolarizzante si disperde prima di raggiungere il corpo cellulare (corrente negativa entra e corrente positiva esce)