La LCA pour les Nuls aka Moi - PDF

LCA La LCA pour les nuls aka moi Introduction à la recherche clinique, biais : 1°) Formuler une question de recherche PECO : P = Population cible E = Evaluation → facteur de risque, nouveau ttt, test diagnostique C = Comparaison → population de référence O = Critère de jugement principal 2°)...

LCA La LCA pour les nuls aka moi Introduction à la recherche clinique, biais : 1°) Formuler une question de recherche PECO : P = Population cible E = Evaluation → facteur de risque, nouveau ttt, test diagnostique C = Comparaison → population de référence O = Critère de jugement principal 2°) Différents types d’études observationnelles et interventionnelles Etude transversale : collecte de données réalisée à un moment unique pour chaque patient, non suivis dans le temps, observés qu’une fois. Patients pas nécessairement recruté en même temps Etude longitudinale : collectes de données à de multiples reprises sur une période donnée. Patients suivis dans le temps. → Etude de cohorte ou étude prospective → Enquête étiologique, étude pronostique, essai clinique, étude rétrospective Etude prospective : au début de l’étude, les patients n’ont pas encore été suivis, les données seront collectées dans le futur. → Etude interventionnelle Etude rétrospective : au début de l’étude, les patients ont déjà été suivis. Les données sont collectées sur des sources déjà existantes, ou les patients sont interrogés sur des faits passés. 3°) Biais Définition : une erreur dans la conception et le design/la collecte/l’analyse/l’interprétation/le rapport/la publication d’une étude, conduisant à des résultats ou des conclusions qui sont systématiquement différents de la vérité Biais de sélection : lié à la constitution de l’échantillon ou des groupes de comparaison Etude à visée descriptive : → Population source non représentative de la population cible pour des caractéristiques liées à la maladie → Echantillon inclus non représentatif de la population source → Echantillon analysé non représentatif de l’échantillon inclus Etude à visée comparative : → mauvais choix du groupe de référence Biais de mesure : biais de classement, biais d’information, biais dans la mesure de l’élément soumis à évaluation ou du critère de jugement. → on ne classe pas bien les sujets en exposés/non exposés ou en malades/non malades → biais de mémoire dans les études cas-témoin : les cas se souviennent davantage de l’exposition que les témoins → biais lié à l’interviewer dans les études cas-témoin → biais de suivi dans les études de cohorte : les patients exposés sont mieux suivis que les patients non exposés Biais de confusion : présence d’un ou plusieurs facteurs de confusion non controlés Facteur de confusion : facteur qui perturbe l’association entre l’exposition au facteur étudié et la maladie → Peut entrainer une surestimation ou une sous estimation de l’association (OR et/ou RR) → Possible de contrôler ce biais en utilisant des modèles multivariables qui s’ajustent sur les facteurs de confusion potentiels et permettent de corriger l’estimation des OR ou RR. → études observationnelles +++ , essais randomisés Biais de vérification : fait de ne pas effectuer le test de référence chez tout les patients mais seulement une partie 4°) Validité interne Définition : fait qu’un résultat soit le bon reflet de la réalité et qu’il n’est pas du à un biais → recherche des défauts méthodologiques et étude des biais potentiels 5°) Validité externe Définition : transposabilité des résultats à la pratique courante → caractéristiques des patients inclus dans l’étude : est elle représentative de la population cible → caractéristique des centres : les résultats des études monocentriques sont moins généralisables que les résultats des études multicentriques → caractéristiques des pays → caractéristiques des interventions dans les essais -------------------------------------------------------------------------------------------------------- Etudes descriptives 1°) Définition Objectif d’une étude descriptive : mesurer la fréquence d’un phénomène Besoin : définir ce qu’est un “cas” de la maladie → diviser la population en 2 classes : les atteints et non atteints → calculer le pourcentage de patients considérés comme des cas 2°) Prévalence Définition : proportion de personnes vérifiant les critère pour être des cas dans la population à un moment donné Prévalence instantanée : proportion de la population à risque présentant la caractéristique de l’étude à un instant t donné Prévalence sur un temps donné : proportion de la population à risque présentant la caractéristique à l’étude à n’importe quel moment compris dans une période d’intérêt Prévalence vie entière : proportion de la population qui, au cours de sa vie présentera la caractéristique de l’étude 3°) Taux d’incidence Définition : nombre de nouveaux cas de malades qui surviennent dans la population pendant une période de temps donnée. Peut être calculer dans de façon exacte dans les études de cohortes avec la formule : PT = nombre de personne temps à risque cumulé sur la période, c’est à dire la somme de nouveaux cas cumulée des durées pendant lesquelles les non-malades sont “à risque” de devenir malade Le taux d’incidence nécessite de préciser sur quelle période de temps le compte est fait. Il mesure une vitesse moyenne d’apparition de nouveaux cas sur l’ensemble de sujets des la population et de la durée totale de leur suivi. -------------------------------------------------------------------------------------------------------- Etudes de cohortes/cas témoin 1°) Généralités Les études étiologiques évaluent l’association entre l’exposition à un ou plusieurs facteurs de risque et la survenue d’une maladie. 2°) Etude de cohorte Etudes de cohorte : recrutement de sujets indemnes de la maladie qui sont exposés à un ou plusieurs facteurs de risque et fin les suit dans le temps afin d’évaluer s’ils deviennent malades → prospective ou rétrospective Population d’étude : 2 possibilités cohortes en population : l’échantillon peut être plus ou moins représentatif de la pop cible → sondage à partir d’une pop source correspondant à la pop cible cohortes exposés/non-exposés : recrutement de 2 cohortes → une cohorte d’individus exposés à un facteur de risque et une cohorte d’individus non-exposés au facteur de risque (/!\ ne permet pas d’évaluer simultanément plusieurs facteurs de risque) Recueil de l’exposition : au moment de l’entrée dans l’étude et éventuellement pendant le suivi Recueil du critère de jugement : au cours du suivi pour chaque patient (/!\ risque de biais de mesure : si l’évaluation de la maladie n’est pas faite en aveugle de l’exposition au facteur de risque; risque de variabilité et d’erreurs de mesure entre évaluateurs → standardisé la définition de la maladie, former les évaluateurs , évaluation double voir centralisé) Attrition dans les études de cohortes prospectives : le suivi des sujets exposés doit être identique au suivi des sujets non-exposés → définir une durée de suivi suffisante pour observer la maladie /!\ perdus de vue : patient ø de données sur leur suivi → perte de puissance si perte équivalente dans les ≠ groupes → biais d’attrition = biais de sélection des patients inclus dans l’analyse Prise en compte des facteurs de confusion potentiels A priori : appariement → sélectionner des paires de sujets qui sont comparables sur un ensemble de caractéristiques A postériori : ajustement → réaliser un modèle de régression multivariable prenant en compte les facteurs de confusion 3°) Etudes cas-témoin Etudes cas-témoin : recrutement de malades et de témoins indemnes de la maladie et on recherche s’ils ont été exposés dans le passé à certains facteurs de risque → forcement rétrospective Population d’étude : sélection des cas et des témoins doit être indépendante des facteurs de risque étudiés → sans connaitre les éventuelles expositions à des facteurs de risque Sélection des cas : représentatifs de la pop donnée distinction des cas incidents (inclus quand deviennent malades) et des cas prévalents (déjà malades), (/!\ biais de survie sélective) Choix des patients : indépendant de l’exposition représentatif de l’ensemble des sujets non-malades Recueil de l’exposition : nécessairement rétrospectif est soumis à un biais de mémoire → les cas vont avoir tendance à exagérer leur exposition à un facteur de risque et les témoins à la minimiser Prise en compte des facteurs de confusion potentiels : mesurer l’association entre le acteur et le critère de jugement, indépendamment des autres facteurs potentiellement impliqués → prendre en compte les facteurs de confusion potentiels A priori : appariement → sélectionner des paires de sujets qui sont comparables sur un ensemble de caractéristiques A postériori : ajustement → réaliser un modèle de régression multivariable prenant en compte les facteurs de confusion 4°) Avantages et inconvénients des études de cohortes/cas-témoin 5°) Critères de Hill Internes à l’étude existence d’une association statistique entre l’exposition et la maladie forte intensité de l’association existence d’une relation de type dose-effet entre l’exposition et la maladie spécificité de la relation entre l’exposition et la maladie  minimisation des biais de sélection et de classement + prise en compte correcte de l’ensemble des facteurs de confusion connus absence d’ambiguïté temporelle Externes à l’étude concordance des résultats d’étude plausibilité biologique concordance avec les expérimentations menées in vitro oui chez l’animal gradients géographiques parallèles de l’exposition et de la maladie diminution de l’incidence de la maladie lorsque l’exposition est supprimée ou réduite -------------------------------------------------------------------------------------------------------- Bases quantitatives 1°) Différents types de variable Quantitative : résultat plus grand/petit qu’un autre, notion de grandeur Discrète : nombre limitée de valeurs Continue : nombre infini de valeurs 2°) Analyse descriptive → description de l’ensemble des variables étudiées : calcul des fréquences et des pourcentages, paramètre de position, paramètre de dispersion Paramètres de position : moyenne, médiane Paramètre de dispersion : écart-type, variance, intervalle interquartile 3°) Tests statistiques Hypothèse nulle : H0 : il n’y a pas de différence entre les deux groupes Hypothèse alternative : H1 : il y a une différence entre les deux groupes Risque alpha : risque de conclure à une différence alors qu’il n’y en a pas, 5%, probabilité d’accepter H1 si H0 est vraie Risque beta : probabilité de ne pas mettre en évidence une différence qui existe, 1-puissance, probabilité d’accepter H0 quand H1 est vraie Puissance : probabilité de mettre en évidence une différence qui existe en réalité, probabilité de rejeter H0 si H1 vraie, supérieure à 80%  H0 vraie H1 vraie Accepter H0 Risque beta Accepter H1 Risque alpha Puissance Degré de signification : probabilité que le hasard puisse expliquer à lui tut seul une différence au moins aussi grande que celle observée → indication avec certitude qu’on peut conclure à une différence significative Si p0,05 → on ne peut pas conclure à une différence significative /!\ ne veut pas dire qu’il. n’y a pas de différence entre les 2 groupes 4°) Mesure de l’association entre 2 variables E+ E- M+ a b m1 M- c d m0 n1 n0 n Risque relatif : proportion de, malades chez les exposés et de malades chez les non exposés RR=(a/n1)/(b/n0)=(malades exposés/exposés)/(malades non exposés/non exposés) Odds ratio : intensité de l’association entre deux facteurs, fréquemment utilisé quel que soit le type d’étude OR= ad/bc Intervalle de confiance : donner une idée de la précision de l’estimation, déterminer si une différence est statistiquement significative ` 5°) Modèle de régression → prédire la valeur d’une variable (variable à expliquer) qui est le critère de jugement en fonction d’autres variables (variables explicatives) OR brut : une seule variable explicative → régression univariée OR ajustés : plusieurs variables explicatives → régression multivariée → prise en compte des facteurs de confusion Principaux modèles de régression -------------------------------------------------------------------------------------------------------- Essais thérapeutiques 1°) Introduction Evaluation thérapeutique : évaluation de l’efficacité d’une intervention thérapeutique dans l’intérêt de prescrire cette intervention à large échelle si elle est efficace et bien tolérée Intervention thérapeutique : Médicament / association médicamenteuse  Stratégies thérapeutiques Thérapeutiques non médicamenteuses Chirurgie, dispositifs médicaux, radiothérapie Conseils hygiène-diététiques, exercices physiques... Essai controlé randomisé = référence pour évaluer l’efficacité d’une intervention → limite les biais + apporte le niveau de preuve scientifique le plus élevé → limiter au max le risque de biais : double aveugle avec analyse en intention de traiter → essai monocentrique ou multicentrique (csq sur la validité externe de l’étude) Equipoise = clause d’ambivalence = incertitude sur la meilleure prise en charge des patients 2°) Comparateur Si aucun ttt n’a fait l preuve de son efficacité : groupe contrôle = groupe témoin = groupe placebo Si ttt ayant fait preuve de son efficacité : ce ttt est le comparateur → comparaison entre 2 ttt et recherche du meilleur 3°) Randomisation = Allocation aléatoire d’une intervention → si elle est bien faite : assure la comparabilité initiale des groupes pour tous les facteurs pronostiques connus et inconnus afin que toute différence entre 2 groupes ne puisse être attribuée qu’au ttt réçu Qualité de la randomnisation = élément clef pour évaluer la validité interne d’un essai randomisé, repose sur la génération de la séquence de randomisation l’allocation secrète Séquence de randomisation : allocation totalement aléatoire → table de nombre aléatoire générée par ordinateur, lancé de dé, lancer de pièces, ø randomisation alternée, ø basée sur une caractéristique du malade, ø basée sur le jour d’inclusion, ø toute méthode comportant une attitude décisionnelle systématique Si ratio allocation groupe A/groupe B = 1:1 → randomisation équilibrée Si ratio allocation groupe A/groupe B = 2:1 → randomisation déséquilibrée Si la randomisation est basée sur une simple séquence de nombre → randomisation simple Randomisation par blocs : évite un déséquilibre quantitatif → dans chaque blocs, il y a autant de patients randomisé dans le groupe A que dans le groupe B → méthode adéquate et adaptée en cas de faible effectif Stratification de la randomisation : limite le risque de déséquilibre quantitatif entre les groupes, assure l’équilibre des facteurs pronostiques importants de la maladie Allocation secrète : Randomisation centralisé Enveloppes contenant l’information sur le groupe de randomisation opaques ter scellées Médicaments préparés par la pharmacie dans des conteneurs identiques 4°) Maintien de la comparatibilité des groupes pendant l’essai → double aveugle + analyse en intentions e traiter → maintien de la compatibilité des groupes pendant le suivi et l’analyse, + limiter les biais Double aveugle : Définition : effet dit en double aveugle si ni le patient, ni le médecin ne connaissent le groupe de randomisation du patient tout au long du suivi. Il permet de maintenant la compatibilité des groupes randomisés au cours du suivi. Le patient du groupe contrôle doivent recevoir un placebo, soit dans le cas où le comparateur est un ttt actif d’apparence différente ou un mode d’administration différente, un double placebo pour que l’essai soit bien en double le aveugle. Eviter un impact sur le critère de jugement, éviter de biaiser l’estimation et l’effet de l’intervention → sans double aveugle : risque de biais de performance ou de suivi RQ : le double aveugle n’est pas toujours possible : chirurgie Analyse en intention de traiter : Définition : tous les patients randomisé sont analysés et ce, dans le groupe dans lequel ils ont été randomisés, quel que soit le ttt effectivement reçu, qu’ils aient ou non terminé ou même commencé le ttt et quel que soit leur suivi. On les analyse comme ils auraient du être traités et non comme ils ont été traités réellement. → permet de maintenir la comparabilité des groupes randomisés au moment de l’analyse → méthode d’analyse de référence des essais randomisés (de supériorité) → risque de biais d’attrition car les patients perdus de vue ou qui ont arrêté le ttt l’on peut être fait en raison d’un manque d’efficacité oui d’effets secondaires Choses à vérifier : le diagramme de flux : le nombre de patients analysés en bas du diagramme de flux doit correspondre au nombre de patients randomisés les résultats : le dénominateur doit correspondre au nombre de patients randomisés → obligation de stratégie de gestion des données manquantes Imputation multiple : analyse statistique permettant de remplacer les valeurs manquantes du critère de jugement en fonction des acarctéristiques des patients perdus de vue Méthode du pire scénario : considéré les données manquantes du bras expérimental comme des échecs (ou des non-réponse) et les données manquantes du bras contrôle comme des succès (ou des réponses) Méthode LOCF : prendre la dernière valeur disponible pour le patient avant qu’il ne sorte de l’essai → Analyse per protocole : seuls les patients compilants au protocole, c’est à dire ayant reçu le ttt ou le placebo pendant toute la durée de leur suivi sont considérés. → Dans les essais controlés randomisés de supériorité, seule l’analyse en intention de traité est recommandée. 5°) Critères de jugement → le critère de jugement principal doit être identifiable, pré-spécifié dès le protocole et ne change pas durant l’étude → un seul critère de jugement + risque alpha 5% → la conclusion porte sur le critère principal Critères pertinents : mortalité tout évènement clinique (IM, infection...) douleur qualité de vie incapacités et handicaps Critères intermédiaires : mesures cliniques (TA), biologique (clairance créatinine), ou radiologique (densité minérale osseuse) → critères intermédiaires et pertinences pas forcement corrélés Critères composites : critères composés de plusieurs évènements Objectivité : évaluation du critère de jugement objective si évaluation incontestable et non sujette à des interprétations différentes selon la personne qui évalue → mortalité toutes causes confondues, examens biologiques sans interprétation par un biologiste Subjectivité : critères rapportés par le patient → douleur, qualité de vie, niveau d’incapacité → très important d’utiliser le double aveugle pour limiter le risque de biais de classer et que le critère de jugement soit évalué à l’aide d’une échellent validée Les critères radiologiques, mortalité cause-spécifique sont des critères subjectifs car soumis à l’interprétation d’un individu → évaluation en double aveugle du ttt pout éviter les biais de classement et essayer de limiter la variabilité entre les évaluateurs ( améliorer la reproductibilité) 6°) Calcul d’un effectif → pour assurer une puissance statistique suffisante, il faut calculer le nombre de sujets nécessaire → calcul à priori et planifié pour des raisons scientifiques et éthiques → inclure suffisamment de sujets pour avoir une forte probabilité de détecter une différence statistique significative qui doit correspondre à une différence “cliniquement importante” sur le critère de jugement principal Eléments requis pour estimer le nombre de sujets nécessaires : la puissance statistique souhaitée (>0,80) le niveau de l’erreur alpha (0.05 en général) la valeur attendue du paramètre dans le groupe contrôle ainsi que sa variabilité la différence minimale entre les groupes jugées cliniquement pertinente → le nombre de sujets est d’autant plus grand que : les risques alpha et beta consentis sont faibles la différence attendue est faite la variance intra-groupe est importante 7°) Respect des règles éthiques Approbation par un comité d’éthique du protocole complet → CPP (comité de protection des personnes) Le patient doit avoir reçu par oral et écrit une information claire et loyale et avoir signé un consentement libre et éclairé qui est révocable à tout moment Respect de la clause d’ambivalence : tous les patients doivent pouvoir recevoir l’un ou l’autre des ttt (pas de contre indications) 8°) Interprétation des résultats Evaluation du degré de signification : Si p0,05 → on ne peut pas conclure à une différence significative /!\ ne veut pas dire qu’il. n’y a pas de différence entre les 2 groupes Pertinence de la différence observée : différence statistiquement significative ≠ différence cliniquement pertinente -------------------------------------------------------------------------------------------------------- Evaluation d’un test diagnostique 1°) Généralités → test diagnostique = confirmation/exclusion, triage, surveillance, évaluation pronostique, dépistage Différents types de test diagnostique : Evaluer un test diagnostique : 3 niveaux d’évaluation : les qualités métrologiques = évaluation de sa distribution en population et aptitude à réaliser la mesure d’intérêt avec exactitude et fiabilité → Quelles sont les valeurs de référence du test en population, notamment pour définir le seuil de normalité pour un test qualitatif binaire ? cette distribution varie-t)elle entre les ≠ sous groupes de la population ? Le test mesure-t-il bien ce qu’il est censé mesurer et de façon correcte ? la validité clinique = aptitude à périr avec précision et fiabilité les sous groupes d’interêt → y a-t-il une relation, et laquelle, entre les résultats du test et le groupe groupe d’intérêt ?  l’utilité clinique = aptitude à améliorer le devenir clinique des patients en événements cliniques mesurables et apporter une valeur ajoutée en terme d’optimisation de décision de ttt et en corollaire de stratégie thérapeutique Evaluation des qualités métrologiques d’un test diagnostique : → évaluation de la distribution / sensibilité, robustesse, et reproductibilité Test qualificatif : Reproductivité : évaluée grâce au coefficient kappa qui est le pourcentage de concordance prenant en compte la concordance due au hasard → son calcul nécessaire d’avaleur la concordance inter-opérateur (de -1 = opérateurs en total désaccord, à 1 = opérateurs en accord total → coefficient kappa bon au dessus de 0,80 et correct entre 0,60 et 0,80 Test quantitatif : Coefficient de corrélation + diagramme de Bland-Altamnn 2°) Evaluation de la performance d’un test diagnostique Population d’étude : les cliniciens étaient-ils face à une incertitude diagnostique ? → le test doit pouvoir s’appliquer aux patients rencontrés en pratique clinique pour lesquels un doute diagnostique est présent et nécessite la réalisation d‘un examen complémentaire → nécessite de connaitre l’état réel du patient, s’il est porteur ou non de la maladie recherche → tout sujet doit avoir subit l’examen de référence (gold-standard) afin d’avoir une fiabilité maximale des résultat d’une étude du test diagnostique Différents types de biais : Cas d’un test qualitatif : Rapport de vraisemblance positif/négatif Plus le RVP est élevé plus on aura confiance dans le résultat d’un test positif pour confirmer le diagnostic Plus le RVN est élevé plus on aura confiance dans le résultat d’un test négatif pour éliminer le diagnostic Sensibilité : proportion de patients qui ont la maladie recherchée et dont le test est positif (= nombre de vrais positifs) sur le nombre total de malades Spécificité : proportion de patients qui n’ont pas la maladie recherchée et dont le reste est négatif (= nombre de vrais négatifs) sur le nombre total de non malades Plus le test est spécifique, moins il occasionnera de faux positifs et mieux il permettra s’il est positif de confirmer la maladie Valeur prédictive positive : probabilité d’avoir la maladie si le test est positif Valeur prédictive négative : probabilité de ne pas avoir la maladie en cas de test négatif Cas d’un test quantitatif :  Performance : évaluée grâce à l’aire sous la courbe -------------------------------------------------------------------------------------------------------- Dépistage 1°) Généralités Dépistage = phase asymptomatique de la maladie 2°) Objectifs réduire la mortalité par détection précoce et ttt précoce réduire m’incidence d’une maladie en identifiant et en traitant ses premiers signes réduire la gravité d’une maladie en identifiant les personnes atteintes et en proposant un ttt efficace augmenter le choix en identifiant les conditions ou les facteurs de risque à un stade précoce 3°) Conditions de mise en oeuvre la maladie doit être un pb de santé important un ttt doit être dispo et acceptable pour les patients malades des moyens matériels pour le diagnostic et le ttt doivent être dispo il doit y avoir une phase latente ou asymptomatique précoce reconnaissable un test de dépistage doit exister le test doit être acceptable par la population l’histoire naturelle de la maladie doit être bien compris il doit y avoir des recommandations de prise en charge pour les parents positifs la balance bénéfices-risques doit être en faveur du dépistage la recherche de cas doit être un processus connu et non ponctuel 4°) En pratique A. Evaluation des qualités métrologiques et de la performance du test de dépistage B. Risque d’un programme de dépistage de nombreuses personnes subissent un dépistage alors qu’elles n’en bénéficieront pas présence incontournable de FP et FN surdiagnostic : détection de maladies qui ne causeraient jamais de préjudice à la personne au cours de sa vie C. Biais spécifiques au diagnostic Biais d’avance au diagnostic : “dépistage inefficace” → sujets se savent malades pendant plus longtemps mais n’ont pas une durée de vie augmentée Biais de sélection des formes lentes : le dépistage trouve plus souvent des formes lentes que des formes agressives