Subiecte Industrie PDF

SUBIECTE INDUSTRIE BILET 1 1. Apa inalt purificata. Caracteristici. Obtinere. Utilizare. Caracteristicile apei inalt purificate: - TOC (total organic carbon) - carbon total organic max. 0,5 mg/L - Conductivitate - max. 1,1 µS/cm la 20°C - Microbiologie - max. 10 UFC/100 ml - Tempera...

SUBIECTE INDUSTRIE BILET 1 1. Apa inalt purificata. Caracteristici. Obtinere. Utilizare. Caracteristicile apei inalt purificate: - TOC (total organic carbon) - carbon total organic max. 0,5 mg/L - Conductivitate - max. 1,1 µS/cm la 20°C - Microbiologie - max. 10 UFC/100 ml - Temperatura mai mica de 22°C Obtinere: Apa inalt purificata este preparata prin diferite tehnici, care includ: - distilare = evaporarea apei urmata de condensarea ei - filtrare - ozmoza inversa dubla (DRO) - tehnologie de purificare a apei care utilizează o membrană semipermeabilă pentru a îndepărta ionii, moleculele și particulele mai mari din apa potabilă - schimb ionic - electrodeionizare (EDI) - inlocuirea ionilor de Ca cu ioni de Na - UV - ultrafiltrare - racire Utilizare: - pentru prepararea produselor farmaceutice sterile cu exceptia celor injectabile: solutii sterile (colire), geluri/ creme/ unguente sterile - pentru spalarea/ clatirea finala a utilajelor folosite pentru producerea produselor sterile cu exceptia celor injectabile, si pentru spalarea intermediara a utilajelor folosite pentru producerea produselor sterile 2. Optimizarea formularii unui medicament prin modularea proprietatilor bio-fizico- chimice ale substantei active. Modularea proprietatilor bio-fizico-chimice s-a axat pe variate modalitati, care au impus trei tipuri de substante medicamentoase: - derivati bioreversibili analogi - prodrog-uri - tipul intermediar hibrid Prima grupa, de derivati bioreversibili analogi, se obtine prin modificari de schelet si/sau prin introducerea sau eliminarea in molecula unei substante medicamentoase de substituenti (daca relatiile structura-activitate permit aceasta modulare), fara modificarea efectului biologic. Analogii prezinta acelasi tip specific de actiune ca si substantele de baza, dar avand un comportament farmacocinetic diferit.  A doua grupa de derivati bioreversibili - prodrug-urile, numiti si precursori medicamentosi - sunt substante biologic inactive, rezultate prin modularea structurii chimice a substantelor de baza; la aceste noi substante, activitatea biologica se manifesta numai “in vivo”, pe cale enzimatica sau neenzimatica. Ei au fost propusi in scopul de a inlatura unele proprietati nedorite ale substantelor medicamentoase: gust amar, iritabiliate, solubilitate redusa, absorbtia si/sau stabilitatea redusa precum si pentru depasirea barierelor psihologice, famaceutice, biologice, care se opun administrarii adecvate a unui medicament si a manifestarii depline a efectului biologic. A treia grupa, derivatii hibrizi, reprezinta un grup intemediar intre derivatii analogi si prodrug-uri, cuprinzand substante medicamentoase mai putin active, a caror activitate este potentata prin metabolizare “in vivo”. Sunt substante care apartin partial derivatilor analogi, deoarece isi pastreaza actiunea specifica prin metabolizare, si partial prodrug-uri, intrucat potentarea actiunii lor are loc “in vivo”, enzimatic sau neenzimatic. 3. Materii prime de origine vegetala. Se utilizeaza trei tipuri de astfel de produse: - plante intregi sau parti de planta, la care se adauga unele produse exsudative ale plantelor ca gume si rezine. Aceste produse sunt supuse unor operatii de maruntire si pulverizare si pot fi prelucrate direct in forme farmaceutice (comprimate, pulberi) - preparate pe baza de plante. Se obtin prin tratarea plantelor prin diferite metode in vederea realizarii unui volum redus, dar care sa contina toti componentii activi; pe langa acestia, contin si produse inactive (substante balast). Ele se utilizeaza cand: - plantele au o activitate slaba si trebuie sa fie administrate in cantitate mare, pentru a avea efect terapeutic - principiile active sunt putin solubile in apa si utilizarea de ceaiuri este ineficace - evitarea accidentelor in cazul plantelor otravitoare; preparatele pot fi: solutii extractive (tincturi si extracte), produse obtinute prin presare (uleiuri vegetale), uleiuri volatile, sucuri de fructe, la care se adauga apele aromatice (hidrolate) si alcoolate - substante chimice definite izolate din plante: - principii active pure extrase din plante - obtinere prin sinteza chimica Astazi se prepara prin sinteza: morfina, digitalina, chinina, camforul, etc. Se recurge la extractia constituentilor activi si puri dintr-o planta deoarece activitatea unei astfel de substante este in general controlabila si crescuta. Dar se prefera uneori si utilizarea extractelor vegetale in locul substantelor active, ex: extractul de opiu, in locul morfinei, etc. 4. Persoana calificata. Definitie si sarcini. - are studii medicale sau farmaceutice (99% din cazuri) - este persoana care aproba fiecare lot de produs finit realizat Stabilirea şi menţinerea unui sistem mulţumitor de asigurare a calităţii şi fabricaţia corectă a medicamentelor se bazează pe personal. De aceea, trebuie să existe personal suficient, calificat corespunzător, pentru a îndeplini toate sarcinile care sunt responsabilitatea fabricantului.  Responsabilităţile individuale trebuie să fie clar descrise în fişa postului şi trebuie să fie înţelese şi însuşite de fiecare persoană. Sarcini: - pentru medicamentele fabricate în România sau Comunitatea Europeană, o persoană calificată trebuie să asigure că fiecare serie a fost fabricată şi testată/verificată în acord cu legislaţia naţională şi autorizaţia de punere pe piaţă - pentru medicamentele fabricate în afara României sau Comunităţii Europene, o persoană calificată trebuie să asigure că fiecare serie importată a fost supusă, în ţara importatoare, testării specificate în art. 760 alin. (1) lit. b) din Legea nr. 95/2006 - o persoană calificată trebuie să certifice într-un registru sau document echivalent, pe măsură ce operaţiile sunt efectuate şi înainte de orice eliberare, că fiecare serie de produs îndeplineşte cerinţele prevăzute de lege - persoanele responsabile cu aceste sarcini trebuie să îndeplinească cerinţele de calificare prevăzute de art. 758 al Legii nr. 95/2006 şi trebuie să fie permanent şi continuu la dispoziţia deţinătorului autorizaţiei de fabricaţie pentru a-şi îndeplini responsabilităţile BILET 2 1. Aerul de categorie D. Utilizare. Obtinere. Caracteristici. Utilizare: - climatizarea spatiilor de productie folosite pentru prepararea formelor farmaceutice, altele decat cele sterile: - comprimate/ capsule - pulberi - supozitoare/ ovule - geluri/ creme/ unguente - solutii/ suspensii/ emulsii - realizarea diferitelor operatii fizice: granulare, uscare, acoperire comprimate In cazul Clasei D, in camera de productie, aerul are o curgere turbulenta, din tavan catre podea. Analiza calitatii aerului se realizeaza in repaus, cu echipamentele oprite si fara personal. Caracteristici: - temperatura - 20 - 25°C - umiditatea relativa - 30- 60% (RH) - puritatea aerului: numar de particule mecanice - puritatea aerului: calitate microbiologica: - se masoara in UFC/ml in cazul lichidelor si in UFC/g in cazul solidelor - UFC (unitate formatoare de colonii) masura a numarului bacterilor si fungilor viabili - presiune controlata - 10 - 25 Pa (pascali) Pentru evitarea contaminarii intre diferitele camere de productie, spatiile de productie trebuie prevazute cu dispozitive care sa controleze presiunile din fiecare camera. In general, se prevede ca presiunea de pe holuri sa fie mai mare decat cea din camerele in care se realizeaza operatiile unitare. Diferenta de presiune este cuprinsa intre 10-25 Pa (pascali). Obtinere - utilaje folosite: 1. Centrale de tratare si ventilare a aerului (AHU - air handling units) prevazute cu: - motoare de introducere si evacuare a aerului - modul de filtrare (de la grosier la foarte fin) => HEPA 99,99% - modul de dezumidificare - serpentine cu apa rece - modul de incalzire - ca apa calda sa abur // rolul lor este de a asigura calitatea aerului conforma cu cerintele si de a asigura balansul presiunilor in camerele de productie 2. Compresoare de uz farmaceutic prevazute cu: - modul de filtrare (particule mecanice si ulei) - modul de dezumidificare (cu apa rece) // rolul lor este de a furniza aerul necesar pentru functionarea utilajelor si aerul necesar pentru procesarea medicamentelor  2. Materii prime de natura microbiologica. Acestea se obtin din diferite microorganisme: ciuperci inferioare, bacterii, protozoare, virusuri. Se utilizeaza: - microorganisme propriu-zise, cum sunt: - ciupercile: (ex: levura de bere utilizata ca stimulent al nutritiei) - bacteriile (ex: fermenti lactici utilizati in tulburarile digestive) - virusurile - vaccinurile care sunt obtinute din bacterii sau virusuri omorate sau atenuate si care confera imunitate contra infectiilor respective - produse elaborate de microorganisme in medii lichide; acestea secreta diverse substante cu proprietati terapeutice; astfel sunt antibioticele, ex.: penicilina, streptomicina, cloramfenicolul, unele vitamine, ca vitamina B12 si diverse enzime, care tin de progresele microbiologiei si chimia produselor de fermentatie 3. Dezvoltare clinica. Dupa finalizarea testelor preclinice, daca se permite, se trece la studiul activitatii farmacologice pe om (studii clinice). Etapele de studiu ale unui nou medicament sunt numite faze de dezvoltare clinica si sunt urmatoarele: - faza I: studiul pe voluntari sanatosi (farmacocinetica); pe 20 - 80 persoane - faza II: studii clinice pentru stabilirea eficacitatii noului medicament si a posologiei (“doze finding”), pe voluntari bolnavi, uzual mai mult de 100 bolnavi - faza III: eficacitatea si acceptabilitatea noului medicament la un numar mare de bolnavi (500 - 5.000 persoane) - faza IV: continuarea studiilor clinice comparative; aceasta ultima faza urmeaza dupa obtinerea avizului de fabricare si introducerea noului medicament in terapeutica (“post-marketing”); se efectueaza pe un numar mare de bolnavi Primele loturi clinice se administreaza de regula la voluntari sanatosi. Scopul principal este de a stabili toleranta umana fata de doze crescatoare, studierea factorilor farmacologici si obtinerea primelor informatii privind repartitia si biotransformarile metabolice ale moleculei de substanta, apoi eliminarea se, in vederea definirii locului si mecanismului de actiune, adica domeniul dintre doza terapeutica si doza la care apar efecte secundare sau toxice. De asementea, trebuie sa se cunoasca modul de penetrare a substantei in organism, pentru a-i evalua biodisponibilitatea. A doua faza clinica stabileste daca noua substanta este activa in medicatia cercetata, defineste marginea de securitate si cauta sa precizeze schema posologiei noului medicament. Aceste doua faze sunt reunite sub numle de farmacologie clinica si conduc spre cererea de a largi studiile clinice. Fazele clinice III si IV au scopul de a confirma valoarea terapeutica a noului medicament testat, daca este mai eficient decat un placebo si mai util decat produsele deja cunoscute, comercializate. Tot in aceasta faza se studiaza cazurile de utilizare particulara, cum ar fi: pacientii in varsta, copiii, persoanele cu insuficienta hepatica sau renala. De asemenea, va fi investigata administrarea simultana cu alte medicamente, pentru a decela eventualele interactiuni. Studiile clinice reclama mii de pacienti si se intind pe mai multi ani. Protocolurile lor sunt supuse aprobarii comisiilor stiintifice care se preocupa cu experimentarea, iar rezultatele sunt analizate prin metode statistice cele mai critice.  Testele clinice permit in final precizarea valorii formei farmaceutice, posologia medicamentului, indicatiile, fenomenele secundare si contraindicatiile, care vor figura in prospectul viitorului medicament. Rezultatele testelor clinice sunt reunite in Dosarul clinic. Documentatia clinica trebuie sa cuprinda efectele terapeutice, mecanismul de actiune, testele famacocinetice, efectele adverse ale noului medicament. Toate aceste cercetari, la om, trebuie sa respecte principiile de etica a medicinei umane. Cele patru dosare (farmaceutic, farmacologic preclinic, toxicologic preclinic si clinic) cuprind datele esentiale ale cercetarilor anterioare efectuate asupra noului medicament, in timpul perioadei de concepere si formulare privitoare la studiile tehnologice si analitice, de farmacocinetica si biodisponibilitate, posologia stabilita in functie de limitele terapeutice, considerente tehnologice si economice. 4. Seful controlului calitatii. Definitie. Atributii. Sarcini. Stabilirea şi menţinerea unui sistem mulţumitor de asigurare a calităţii şi fabricaţia corectă a medicamentelor se bazează pe personal. De aceea, trebuie să existe personal suficient, calificat corespunzător, pentru a îndeplini toate sarcinile care sunt responsabilitatea fabricantului. Responsabilităţile individuale trebuie să fie clar descrise în fişa postului şi trebuie să fie înţelese şi însuşite de fiecare persoană. Atributii/ sarcini: - să aprobe sau să respingă, aşa cum consideră necesar, materiile prime, materialele de ambalare, produsele intermediare, vrac şi finite - să verifice înregistrările seriei - să se asigure că toate testările necesare au fost efectuate - să aprobe specificaţiile, instrucţiunile de prelevare a probelor, metodele de testare şi alte proceduri ale controlului calităţii - să verifice întreţinerea departamentului său, a localurilor şi a echipamentului - să se asigure că sunt efectuate validările corespunzătoare - să se asigure că instruirea necesară, iniţială şi continuă a personalului din departamentul său este efectuată şi este adaptată necesităţilor  1. Apa Pentru toate ramurile industriale apa are importanta deosebita, fiind utilizata in cele mai diverse scopuri. In industria farmaceutica, apa poate servi ca: - fluid de racire sau incalzire - solvent pentru purificarea unor substante - mediu de reactie - materie prima in realizarea diferitelor forme farmaceutice: - comprimate, granulate si capsule - geluri, creme - solutii, suspensii - lichid de spalare a utilajelor Din punctul de vedere al utilizarii lor, apele pot fi clasificate in: ape industriale, ape potabile sau alimentare si ape purificate. 2. Apa purificata Preparare: Apa purificata este preparata prin diferite tehnici, care includ: - distilare - filtrare - ozmoza inversa (RO) (tehnologie de purificare a apei care utilizează o membrană semipermeabilă pentru a îndepărta ionii, moleculele și particulele mai mari din apa potabilă) - schimb ionic - electrodeionizare (EDI) - inlocuirea ionilor de Ca cu ioni de Na (tehnologie de tratare a apei, care utilizeaza un curent electric, membrane schimbătoare de ioni și rășină ca sa deionize apă și sa separe ioni dizolvați - impurități din apă. Se face fără utilizarea de tratamente chimice și este de obicei un tratament de completare a osmozei inverse (RO) - UV - racire Utilizare: - pentru prepararea produselor farmaceutice nesterile:comprimate/comprimate filmate/capsule, siropuri/solutii/suspensii/emulsii, geluri/creme/unguente - pentru spalarea/clatirea finala a utilajelor folosite pentru producerea produselor nesterile, si pentru spalarea intermediara a utilajelor folosite pentru producerea produselor sterile Caracteristicile apei purificate: - TOC (total organic carbon) - carbon total organic max. 0,5 mg/l (cantitatea de carbon care se găsește într-un compus organic dizolvat, sau in suspensie in apa - indicator al calității apei) - Conductivitate - max. 4,3 µS/cm la 20°C - Microbiologie - max. 100 UFC/ml - Temperatura mai mica de 22°C 3. Apa pentru preparate injectabile Preparare: Apa pentru preparate injectabile este preparata prin distilare intr-un aparat,care are partile in contact cu apa, realizate din: - sticla neutra (sticla borosilicata, cu o rezistenta hidrolitica mare si o rezistenta termica mare) - cuart Utilizare: - pentru prepararea produselor farmaceutice injectabile. - pentru spalarea/clatirea finala a utilajelor folosite pentru producerea produselor injectabile Caracteristicile apei pentru preparate injectabile: - TOC (total organic carbon) - carbon total organic max. 0,5 mg/l - Conductivitate - max. 1,1 µS/cm la 20°C - Microbiologie - absent UFC/100ml - Temperatura mai mica de 22°C 4. Aerul de Clasa A Este folosit pentru climatizarea spatiilor de productie folosite pentru prepararea formelor farmaceutice sterile, si anume pentru operaţii cu înalt grad de risc, in care produsul farmaceutic este in contact cu 5 mediul inconjurator, ca de exemplu zona de umplere, zona de aplicare a dopurilor, zona in care fiolele şi flacoanele sunt deschise, zona in care se realizeaza conexiunile aseptice. Realizarea condiţiilor unei Clase A, sunt asigurate prin intermediul unui flux laminar de aer, adica aerul are o curgere neturbulenta, din tavan catre podea in toata incaperea, sau printr-o boxă cu flux de aer laminar. Sistemele cu flux de aer laminar trebuie să asigure o viteză omogenă a aerului de 0,36 - 0,54 m/s (valoare orientativă) la punctul de lucru, într-o cameră curată deschisă. Menţinerea laminarităţii trebuie demonstrată şi validată. Pot fi folosite un flux de aer unidirecţional şi viteze mai mici în cazul izolatoarelor închise şi al izolatoarelor cu mănuşi. Analiza calitatii aerului se realizeaza in timpul operarii(realizarii formei farmaceutice). Caracteristicile aerului pentru spatiile de productie: - temperatura - 20 - 25°C - umiditatea relativa - 30- 60% (RH) - puritatea aerului: numar de particule mecanic - calitate microbiologica: - se masoara in UFC/ml in cazul lichidelor si in UFC/g in cazul solidelor - UFC (unitate formatoare de colonii) masura a numarului bacterilor si fungilor viabili - presiune controlata - 10 - 25 Pa (pascali) 5. Formula de fabricatie Pentru fiecare produs şi pentru fiecare mărime de serie de fabricaţie trebuie să existe formula de fabricaţie scrisa şi aprobata de peroanele autorizare. Formula de fabricaţie trebuie să conţină: - numele produsului - descriere a formei farmaceutice, concentraţia produsului şi mărimea seriei  - listă a tuturor materiilor prime care intră în fabricaţie, cu cantitatea fiecăreia, cu numele desemnat şi codul de referinţă care este unic pentru acel material; se menţionează orice substanţă care poate să dispară în cursul fabricaţiei - declaraţie privind randamentul final estimat, cu limitele admise şi randamentele intermediare relevante, dacă este cazul 6. Procedura de calificare Consta in a verifica daca fiecare ansamblu sau subansamblu component al unui echipament de fabricare (aparat) sau al unei instalatii functioneaza corect in vederea utilizarii sale, pentru efectuarea unei operatii date, deci raspunde individual si global specificarilor fixate in “caietul de sarja”. Aceasta procedura comporta mai multe etape: - intocmirea caietului de sarja - protocolul calificarii - operatii de calificare - dosarul documentelor contractuale - fisa de instructie tehnica (FIT) - fisa de intretinere a echipamentului (FIE) Pentru un echipament sau instalatie, un caiet de sarja trebuie sa cuprinda urmatoarele capitole: - obiectul si destinatia - specificari functionale - exigente particulare - documente contractuale de la furnizori - limite de prestare - capacitatea automatului programabil (daca exista) - nivelul tolerat de uzura - conditii de ambalare, transport, montare - conditii de punere in functiune - conditii de aplicare a procedurii de calificare - exigente de aprovizionare cu piese de schimb - termen de livrare si de punere in exploatare 7. Procedura de validare Consta in a demonstra ca un procedeu de fabricatie conduce la un efect definit, de o maniera reproductibila, cu o omogenitate a tratamentului, in conditii de exploatare acceptabile si pentru un produs determinat. Procedura de validare comporta urmatoarele etape: - alegerea parametrilor si a produsilor de studiat - proiectul procedurii de fabricatie - operatiile de validare - alegerea celui mai bun procedeu - fisa de fabricatie (FF)  - referatul de reunire a factorilor care asigura calitatea 8. Managementul riscului în domeniul calităţii Managementul riscului în domeniul calităţii constituie parte integrantă a unui sistem eficient al calităţii în domeniul farmaceutic. Acesta poate furniza o modalitate proactivă de identificare, evaluare ştiinţifică şi control al riscurilor posibile privitoare la calitate. Acesta uşurează îmbunătăţirea continuă a performanţei procesului şi calităţii produsului pe parcursul ciclului sau de viaţă. Managementul riscului în domeniul calităţii este un proces sistematic pentru evaluarea, controlul, comunicarea şi trecerea în revistă a riscurilor asupra calităţii medicamentului. Se poate aplica atât prospectiv cât şi retrospectiv. Sistemul de management al riscului în domeniul calităţii trebuie să asigure că: - evaluarea riscului în domeniul calităţii se bazează pe cunoştinţe ştiinţifice, pe experienţa acumulată referitoare la proces şi, în cele din urmă, conduce la protecţia pacientului - nivelul de efort, caracterul oficial şi documentarea procesului de management al riscului în domeniul calităţii este proporţional cu nivelul riscului 9. Sistemul acţiunilor corective şi acţiunilor preventive (ACAP) Acţiune corectivă: Acţiune care elimină cauza unei neconformităţi identificate sau altă situaţie nedorită. Acţiune preventivă: Acţiune care elimină cauza unei posibile neconformităţi sau situaţii nedorite. Acţiunea preventivă se întreprinde în vederea prevenirii apariţiei unei posibile neconformităţi sau situaţii nedorite, în timp ce acţiunea corectivă se efectuează pentru prevenirea repetării unei neconformităţi sau situaţii nedorite. Compania farmaceutică trebuie să dispună de un sistem de implementare a unor acţiuni corective şi preventive rezultate din investigarea reclamaţiilor, respingerea produselor, neconformităţi, retrageri, deviaţii, audituri, inspecţii ale autorităţilor de reglementare precum şi din tendinţele reieşite din monitorizarea performanţei procesului şi calităţii produsului. Trebuie utilizată o metodă structurată a procesului de investigare, al cărei obiectiv să fie identificarea cauzei. Metodologia ACAP trebuie să conducă la îmbunătăţirea produsului şi înţelegerea procesului. 10. Sistemul de management al schimbării Inovarea, îmbunătăţirea continuă, rezultatele monitorizării performanţei procesului şi calităţii produsului şi ACAP conduc la schimbări. În vederea evaluării, aprobării şi implementării acestor schimbări, o companie trebuie să dispună de un sistem eficace de management al schimbărilor. Sistemul de management al schimbării asigură aplicarea promptă şi eficace a optimizării permanente. Acesta trebuie să ofere un grad ridicat de asigurare a lipsei oricăror consecinţe nedorite ale schimbării. Sistemul de management al schimbării trebuie să includă următoarele, în funcţie de etapa din ciclul de viaţă: - pentru evaluarea schimbării propuse, trebuie utilizat managementul riscului în domeniul calităţii. Nivelul de complexitate al evaluării trebuie să fie proporţional cu nivelul de risc - schimbarea propusă trebuie evaluată în raport cu dosarul de autorizare pentru punere pe piaţă, şi/sau înţelegerea produsului actual şi a procesului. Trebuie să existe o evaluare care să  stabilească necesitatea schimbării dosarului de reglementare depus conform cerinţelor de la nivel regional - schimbările propuse trebuie evaluate de echipe de experţi, care sa contribuie cu expertiză relevantă şi cunoştinţe din domeniile relevante (de ex. Dezvoltare Farmaceutică, Fabricaţie, Calitate, Afaceri de Reglementare şi Medical), pentru asigurarea caracterului justificat al schimbării din punct de vedere tehnic. Pentru schimbarea propusă, trebuie stabilite criterii prospective de evaluare - după implementare, trebuie efectuată o evaluare a schimbării, prin care să se confirme că obiectivele schimbării au fost atinse şi că nu există un impact dăunător asupra calităţii produsului 11. Dosarul farmacologic preclinic Curpinde datele de farmacocinetica si farmacodinamie ale substantei active si formei farmaceutice: - farmacocinetica: absorbtia, concentratia sanguina, plasmatica, legarea de proteine, distributia, biotransformarea, eliminarea, cinetica la doze repetate, modul de administrare la om, rezultatele prelucrate statistic, T1/2 - farmacodinamie: efectele asupra animalelor sanatoase pe organismul intreg sau pe organe izolate; metodele utilizate si animalele de experienta; efectele farmacologice importante pentru indicatiile prevazute sau efectele adverse previzibile; DL50, comparatii calitative cu produse avand aceleasi efecte 12. Dosarul toxicologic preclinic Cuprinde studii de toxicitate acuta si cronica, toleranta locala, cercetari de toxicologie speicale. Studiile se efectueaza pe animale sanatoase, alimentate cu o dieta constanta, mentinute in conditii optine de temperatura, umiditate, iluminare, in afara contactului cu insecticide. Se determina: toxicitatea acuta, cronica, efectele asupra reproducerii, efectul cancerigen, mutagen, toleranta locala.