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Questions and Answers
¿Cuál es el porcentaje del genoma humano que codifica para proteínas?
¿Qué función se atribuye tradicionalmente al ADN 'basura' en el genoma humano?
¿Qué porcentaje del genoma es idéntico entre todos los individuos humanos?
¿Cuánto mide aproximadamente el ADN contenido en una célula humana si se coloca en forma lineal?
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¿Cuáles son las variaciones en la secuencia del ADN que afectan a un solo nucleótido?
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¿Qué parte del genoma humano incluye el ADN mitocondrial?
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¿Cómo se denominan las proteínas que se enrollan sobre el ADN para formar cromosomas?
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¿Cuál de las siguientes afirmaciones sobre los SNP es correcta?
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¿Qué porcentaje del genoma humano se compone de secuencias repetitivas no codificantes?
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¿Qué tipo de SNP afecta la función de una proteína?
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¿Cuál de las siguientes afirmaciones sobre la regulación del ADN es correcta?
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¿Qué implica un SNP regulador (rSNP)?
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Los microsatélites son también conocidos como:
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¿Qué evento importante ocurrió en el año 2003 relacionado con el genoma humano?
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¿Qué enfermedades pueden asociarse con SNP según el análisis genético?
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¿Cómo se distribuyen los SNP en el genoma?
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¿Qué tipo de mutación se produce cuando un aminoácido es sustituido por otro en la secuencia de proteínas?
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¿Qué caracteriza a una mutación Silent?
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¿Cómo se clasificaría una mutación que provoca una pérdida total de la función de la proteína?
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¿Qué enfermedad se asocia con un intervalo QT del ECG anormalmente corto?
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Las mutaciones que ocurren por la inserción o deleción de nucleótidos se conocen como:
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¿Qué mutación se da cuando el producto de un gen es expresado en niveles anormales?
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¿Cuál es una consecuencia común de las mutaciones por expansión de tripletes?
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¿Qué indicios familiares son relevantes para el diagnóstico de SQTC?
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¿Qué efecto tiene la metilación del ADN en la expresión de los genes?
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¿Dónde es más frecuente la metilación del ADN?
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¿Cómo contribuye la metilación de las islas CpG al desarrollo celular?
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¿Qué ocurre como resultado de la hipermetilación del promotor?
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¿Cuál es un mecanismo de reparación del ADN que no elimina nucleótidos dañados?
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¿Qué función tiene la metilación en la inactivación del cromosoma X?
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¿Qué caracteriza al mecanismo de excisión en la reparación del ADN?
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¿Qué papel juega MeCP en la metilación del ADN?
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¿Cuáles de las siguientes afirmaciones describen correctamente las mutaciones germinales?
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¿Cuál de los siguientes agentes es un agente mutágeno químico?
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Las mutaciones polimórficas se caracterizan por:
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¿Qué efecto tiene una mutación Nonsense en una proteína?
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¿Cuál de las siguientes mutaciones es un ejemplo de mutación privada?
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¿Qué condición se relaciona con la mutación de la glucógeno fosforilasa?
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Que relación tienen los agentes infecciosos y las mutaciones?
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¿Cuál es la característica principal de los agentes mutágenos?
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¿Cuáles son los principales objetivos del Tema 3 sobre Alteraciones Genéticas?
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¿Qué estudia la Biología Molecular?
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¿Qué permite la Citogenética?
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La Genética Molecular permite el análisis del ADN humano en relación con la enfermedad.
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¿Qué avance significativo se logró en el año 2003 respecto al genoma humano?
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El ADN humano está organizado en ______.
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Study Notes
La Era de la Secuenciación de Genomas
- Se ha experimentado un avance significativo en el análisis del ADN desde 1995 hasta la actualidad.
- Se ha pasado de la comparación de secuencias de ADN individuales a la comparación de genomas completos entre células tumorales y sanas, y de estudios metagenómicos de comunidades microbianas.
- El primer borrador del genoma humano se publicó en el año 2000 y la primera publicación completa del genoma humano se dio en el año 2003.
- Actualmente existen más de 5.000 pruebas genéticas disponibles.
Estructura Molecular del ADN Humano
- El ADN humano se organiza en cromosomas, 22 pares autosómicos y un par sexual (X e Y, XX o XY).
- El tamaño total del genoma humano es aproximadamente de 3 billones de pares de bases (3.000.000.000.000 pb).
- Si se extendiera linealmente, el ADN contenido en una célula humana mediría alrededor de 2 metros.
- El tamaño de los cromosomas varía entre 33,4 Mb (cromosoma 22) y 263 Mb (cromosoma 1).
- Aproximadamente entre el 50% y el 66% del genoma está formado por secuencias repetitivas, no codificantes.
- El resto de secuencias no repetitivas incluye a los genes, que representan aproximadamente el 2% del genoma y codifican para proteínas.
La Materia Oscura del Genoma
- El 1,5% del genoma está compuesto por genes que sirven para la fabricación de proteínas.
- El 98,5% del genoma se considera ADN "basura", tradicionalmente se pensaba que este ADN no tenía ninguna función, pero la epigenética está revelando múltiples funciones.
- El ADN basura se cree que juega papeles importantes en la regulación de la expresión génica.
- La regulación puede ser cercana, con zonas donde se unen proteínas que activan o inactivan genes próximos, o a distancia, donde actúan sobre genes distantes en la cadena de ADN.
- También puede modificar las histonas, proteínas sobre las que se enrolla el ADN, afectando la compactación del ADN: zonas no compactadas permiten la lectura de genes, mientras que las zonas compactadas impiden la lectura.
- La metilación del ADN, un proceso químico que inhibe ciertos genes, también tiene un papel en la regulación.
- Interacciones a muy larga distancia entre zonas muy lejanas, incluso pertenecientes a diferentes cromosomas, pueden ocurrir.
- Aunque todas las células tienen los mismos genes, las modificaciones del ADN basura varían entre diferentes células y tejidos.
Histonas
- Son proteínas sobre las que se enrolla el ADN.
- El ADN y las histonas se compactan para formar un cromosoma.
Genoma Humano
- Es el total de información genética de un organismo, incluyendo el ADN nuclear y el ADN mitocondrial.
- Cada ser humano tiene un genoma único.
- El 99,9% del genoma es idéntico entre individuos, lo que nos identifica como especie.
- A pesar de esta similitud, dos personas no relacionadas tienen alrededor de 3 millones de variaciones en la secuencia de su ADN, lo que les define como individuos diferentes.
- La mayoría de estas variaciones no tienen implicaciones biológicas observables, pero pueden tener efectos no detectables y contribuyen a la diversidad humana.
- Otras variaciones determinan cambios fenotípicos detectables.
Polimorfismo de Nucleótido Simple (SNP): Single Nucleotide Polymorphism
- Son variaciones en la secuencia del ADN que afectan a un solo nucleótido.
- Se presentan en al menos el 1% de la población mundial.
- Constituyen el 90% de todas las variaciones genómicas humanas.
- Aparecen en promedio cada 100 a 300 pares de bases a lo largo del genoma.
- Aproximadamente 2/3 corresponden a sustituciones de citosina (C) por timina (T).
- Pueden aparecer en regiones codificantes o no codificantes del ADN, e incluso en el ARN.
Impacto de los SNP
- Los SNPs pueden:
- Determinar la expresión diferencial de síntomas de una enfermedad (por ejemplo, en la Bronquiolitis Alveolar Pediátrica).
- Afectar la respuesta a los fármacos.
- Aumentar la susceptibilidad a ciertas enfermedades.
Polimorfismo Funcional (SNP funcionales): Functional Single Nucleotide Polymorphism
- Los SNP codificantes (CSNP) afectan la función de la proteína.
- Los SNP reguladores (rSNP) tienen implicaciones funcionales sobre los niveles de expresión génica.
- Los SNP estructurales del ARN (srSNP) alteran el corte y empalme del ARN, la estabilidad del ARNm y su traducción.
- Los rSNP y srSNP tienen una importancia funcional como determinantes genéticos de enfermedades como:
- Hipertensión Arterial (HTA).
- Obesidad.
- Artritis reumatoide.
- Enfermedad de la arteria coronaria.
SNPs y Riesgo de Enfermedad
- El análisis genético de SNPs puede revelar el riesgo de padecer enfermedades como:
- Parkinson.
- Diabetes.
- Trastorno bipolar.
Microsatélites
- Son regiones sin función conocida dispersas por todo el genoma eucariota.
- Se describieron por primera vez dentro del ADN satélite y se les llamó Microsatélites debido a su pequeño tamaño.
- También se conocen como Repeticiones de Secuencia Simple (SSR).
- Tienen una alta variabilidad de secuencia entre individuos (polimórficas).
- Si ocurren en células madre o en células germinales reproductivas, pueden contribuir al desarrollo de cáncer (neoplasias hereditarias).
Agentes Mutágenos
- Los agentes mutágenos son capaces de alterar la secuencia de nucleótidos del ADN.
- Los agentes mutágenos pueden ser:
- Radiación (UV - natural y camas de bronceado; rayos X - médicos, dentales, seguridad en aeropuertos).
- Químicos (humo de cigarro; peróxido de benzoilo en productos para el acné; nitratos y conservantes en carnes procesadas; químicos formados al asar la comida).
- Agentes infecciosos (virus del papiloma humano (HPV); Helicobacter Pylori - bacteria transmitida por alimentos contaminados).
Características y Tipos de Mutaciones Genéticas
- Mutagénesis: en genética se refiere a cualquier variante genética que produzca cambio en la secuencia con respecto al WT (sea o no funcional/patogénica).
- Mutación: en patología a veces se usa únicamente para los casos que producen una enfermedad.
- Mutación Polimórfica: algunas mutaciones se presentan con una frecuencia de 1% o más dentro de la población, se las considera mutaciones polimórficas (por ejemplo, la mutación ΔF508 de fibrosis quística en Europa del Norte, la mutación HbS de anemia falciforme en África).
- Mutación: la mayoría de las mutaciones son muy raras a nivel poblacional. Incluso hay mutaciones que afectan a una sola familia (mutaciones privadas).
Tipos de Mutaciones Genéticas: Clasificación 1
- Según el impacto directo sobre las secuencias codificantes de aminoácidos en las proteínas:
- Mutación sin sentido (Nonsense): cambio de un aminoácido por un codón de terminación (AA1 → STOP).
- Mutación con cambio de sentido (Missense): cambio de un aminoácido por otro (AA1 → AA2).
- Mutación silenciosa (Silent): no hay cambio en el aminoácido a pesar del cambio en la secuencia de nucleótidos (AA1 → AA1).
- Mutación Indel: inserción o deleción de nucleótidos. Pueden ser muy extensas, afectando exones completos, genes o incluso varios genes. Pueden producir cambios de fase o marco de lectura (Frameshift).
Tipos de Mutaciones Genéticas: Clasificación 2
- Según el impacto directo sobre la función de las proteínas:
- Mutación de pérdida de función (LOF): reduce la actividad de un gen, ya sea impidiendo la traducción de la proteína codificada o disminuyendo su actividad. Puede producir una pérdida total o parcial de función. También puede producir un cambio de función (ej: activación constitutiva en una proteína).
- Mutación de ganancia de función (GOF): el producto normal de un gen se expresa de forma inapropiada (en niveles anormalmente altos o en el momento y lugar equivocado), o adquiere una nueva función anormal.
Síndrome del QT Corto Congénito (SQTC)
- El intervalo QT del ECG en individuos sanos oscila entre 350 y 450 ms en hombres y entre 360 y 460 ms en mujeres.
- El SQTC se caracteriza por un intervalo QT del ECG anormalmente corto (QTc ≤ 320 ms) o menor a 360 ms.
- Se produce por alteraciones en las conductancias de sodio y calcio (LOF de los canales de Na+) y el aumento en la conductancia de potasio (GOF de los canales de K+).
- Es una enfermedad arritmogénica hereditaria autosómica dominante.
- Se conoce el gen responsable en solo el 20% de los pacientes genotipados.
- Los afectados pueden presentar:
- Historia de parada cardiaca o síncope.
- Historia familiar de síndrome de muerte súbita (MSC) antes de los 40 años o antecedentes familiares de SQTC.
Mutaciones por Expansión de Tripletes
- Los genes normalmente tienen un número variable de repeticiones de tripletes de nucleótidos.
- Las repeticiones pueden expandirse durante la división celular en el desarrollo embrionario o en la gametogénesis.
- Este tipo de mutación puede afectar al ADN o a la cromatina (modificaciones de histonas).
Alteraciones o Modificaciones Epigenéticas
- Son modificaciones químicas del ADN y la cromatina que funcionan como llaves y candados que favorecen procesos biológicos normales y patológicos.
- La metilación del ADN es el ejemplo más estudiado:
- Ocurre en todo el genoma, pero es más frecuente en las citosinas de las islas CpG.
- Se presenta en los cuerpos génicos, secuencias repetitivas y regiones reguladoras distantes.
- La metilación del ADN generalmente inhibe la expresión de genes.
- La hipermetilación del promotor o regiones cercanas inhibe la transcripción.
Metilación de las Islas CpG y Transcripción
- La metilación de citosina (C) en las islas CpG de los promotores de los genes recluta proteínas metil-CpG-binding (MeCP) y complejos de remodelación de la cromatina, lo que promueve una conformación cerrada y compacta de la cromatina, dificultando el acceso de la maquinaria de transcripción al ADN.
- La metilación estable y extensa de las islas CpG en un promotor conduce al silenciamiento a largo plazo del gen correspondiente.
- La metilación de las islas CpG contribuye al establecimiento y mantenimiento de los patrones de expresión génica específicos de cada tipo celular, lo que es fundamental para la diferenciación celular y el desarrollo.
Mecanismos de Reparación del ADN
- Los mecanismos de reparación del ADN tratan de corregir errores en la secuencia del ADN que ocurren durante la replicación o por daños provocados por agentes externos o internos.
- Existen tres mecanismos de reparación:
- Reparación por inversión directa: repara daños en el ADN sin eliminar o reemplazar ningún nucleótido.
- Reparación por escisión: realizado por enzimas que escinden las bases o nucleótidos incorrectos, los reemplazan por los correctos y ligan.
Biología Molecular y Citogenética
- La Biología Molecular estudia la estructura, composición, función y relaciones de las biomoléculas en las células de los seres vivos.
- Permite el avance en el conocimiento de procesos biológicos normales y patológicos, desarrollando tratamientos para enfermedades.
- Permite un diagnóstico más preciso y menos invasivo de enfermedades.
Citogenética
- La Citogenética estudia el material hereditario dentro de la célula, centrándose en el análisis de la estructura, función y comportamiento del ADN.
- Permite el diagnóstico de cromosomopatías, cánceres, enfermedades metabólicas, etc.
- Asesora a familias sobre el comportamiento genético de las enfermedades, su pronóstico y riesgo de recurrencia.
Importancia de la Biología y Genética Molecular
- El diagnóstico molecular se aplica en todas las especialidades clínicas, utilizando técnicas como PCR, ISH, IF, IHQ, Secuenciación, Microarrays, etc.
- La genética molecular permite analizar el ADN humano en relación a la enfermedad, comparando la secuencia del ADN entre paciente y el gen WT.
- La era de oro de la secuenciación de genomas fue de 1995 a 2020.
- Se publicó el primer borrador del genoma humano en el año 2000, y el genoma humano completo en 2003.
- Actualmente hay más de 5.000 test genéticos disponibles.
Estructura Molecular del ADN Humano
- El ADN humano se organiza en cromosomas (22 pares autosómicos + 2 cromosomas sexuales).
- Cada cromosoma tiene un centrómero que divide a los brazos cromosómicos en dos regiones: brazo largo (q) y brazo corto (p).
- Cada cromosoma contiene una única molécula de ADN lineal y compacta, compuesta por dos cadenas de nucleótidos.
- Los nucleótidos comprenden un azúcar pentosa (desoxirribosa), un grupo fosfato y una base nitrogenada: Adenina (A), Guanina (G), Citosina (C) y Timina (T).
- La secuencia de nucleótidos es única para cada individuo (excepto individuos monocigóticos), y determina la información genética de cada persona.
- El ADN se empaqueta con proteínas histonas para formar nucleosomas.
- Los nucleosomas se enrollan hasta formar la cromatina, estructurándose en diferentes niveles de empaquetamiento.
- Estos niveles de empaquetamiento determinan si la información genética es accesible para la transcripción.
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Description
Este cuestionario explora los avances significativos en la secuenciación del ADN desde 1995 hasta la actualidad. Se analiza la evolución desde la comparación de secuencias individuales hasta el análisis de genomas completos y pruebas genéticas disponibles. También se revisa la estructura molecular del ADN humano y su organización.
