İmmünoloji PDF

İMMÜNOLOJİ -Bir konaktaki tüm immün yanıt mekanizmalarını ve sonuçlarını inceleyen bilim dalıdır. -İmmün sistemin en önemli özelliği;antijenleri ayırt edip elimine edip immün bellek oluşturmak. İmmün sistemin antijenlere karşı yanıtı doğal ve adaptive immün yanıt mekanizmaları ile sağlanır. -İmm...

İMMÜNOLOJİ -Bir konaktaki tüm immün yanıt mekanizmalarını ve sonuçlarını inceleyen bilim dalıdır. -İmmün sistemin en önemli özelliği;antijenleri ayırt edip elimine edip immün bellek oluşturmak. İmmün sistemin antijenlere karşı yanıtı doğal ve adaptive immün yanıt mekanizmaları ile sağlanır. -İmmün hücreler kemik iliğinde yapılır. -Antijenler vücuda yabancı olan hücrelerdir. -Antijenlere karşı ilk yanıt doğal immün sisteme karşılaşır doğal immün sistem spesifik değildir ve savunmanın birinci ve ikinci hattını oluşturur; adaptive immün sistem daha kuvvetli ve edinsel olan immün yanıt mekanizmasıdır. Hafiza oluşturur ve savunmanın üçüncü hattıdır. -B ve T lenfositler hafıza oluşturur. **İmmünolojik tolerans:** immün sistem belirli bir antijenle ilk karşılaşmasından sonra bu antijene karşı hiçbir yanıt vermeyebilir bu yanıtsızlık durumudur. İmmün sistemin kendi konağına zarar vermemesi açısından gereklidir. **İmmünopatoloji:**immün yanıt mekanizmalarına bağlı olarak konakta doku hasarına neden olan patolojik sonuçlardır.  **DOĞAL İMMÜNİTE (DİRENÇ)** -Vücuda girişi engelleyerek etkili olmaya çalışır. -Hızlı etki gösterir ve hafızaya alamaz. -Mikroorganizmaya spesifik olmayan yanıtı verir. **1.Özgül olmayan direnç mekanizması**: Canlıları, kendilerine zarar verebilecek tüm mikroorganizmalara karşı koruyan ve çeşitli mekanizmalara bağlı olan dirençtir. **2.Özgül doğal direnç**: Bazı canlılarda doğal olarak bulunan, temelde genetik yapısına bağlı, doğrudan bir mikroorganizmaya yönelik olup organizmanın hastalanmasını engelleyen dirençtir. Canlı,dirençli olduğu mikroorganizma ile önceden hiç karşılaşamadığı halde kendiliğinden oluşmuş dirençtir. **1.Özgül olmayan direnç mekanizması: Başlıca engeller;** **1. Giriş kapısı engelleri** a\) Derideki engeller b\) Mukozadaki engeller \* Solunum yolları mukozası \* Sindirim sistemi mukozası \* Ürogenital sistem mukozası \* Göz yaşı **2. Vücut mikrop biyotasının etkisi** **3. Fagositozun etkisi** **4. Yangısal tepkime ve önleyici etkisi** **5. Ateş** **6. Vücut sıvılarındaki koruyucu etmenler** \* Lizozimler \* Beta lizinler \* Lökin, Plakin, Fagositin, Spermin, \* Hematin, C-reaktif protein, Properdin gibi\... **7. Doğal (Normal) antikorlar ve komplemanın etkisi** **8. İnterferonlar** **9. NK hücreler** **10. Doku yapısının uygun olmayışı** 1.DOĞAL İMMÜNİTE -Doğal direnç, mikroorganizmalarla hiç karşılaşılmamış olmasına karşın organizmada kendiliğinden oluşmuş, yapısal ve genetik (anatomik, fizyolojik, biyokimyasal, RES (retiküloendotelial sistem) özelliklerine bağlı olan dirençtir. -Vücut, deride ve solunum, bağırsak ve ürogenital yollarda bulunan anatomik ve fizyolojik bariyerler sayesinde enfeksiyondan korunur. Bu bariyerler aşılırsa doğuştan gelen bir bağışıklık yanıtı oluşur. -Doğal bağışıklık her türlü yabancı maddeye karşı ani, non-spesifik bir koruma sağlar. -Daha sonraki antijenik karşılaşmalarda aynı şekilde yanıt verilir. **1.GİRİŞ KAPISI ENGELLERİ** **a)DERİDEKİ ENGELLER** Sağlam deriden pek az mikroorganizma geçebilir. -Deri, **Deri ile İlişkili Lenfoid Doku (SALT)** olarak bilinen özel bir immünolojik ortam geliştirmiştir. -Deride immün cevapta rol oynayan hücreler; Langerhans hücreleri Dermal antijen sunucu hücreler Keratinositler Endotel hücreleri -Derinin görece kuruluğu, derideki ter, yağ bezleri, sebum salgıları ile yağ asitleri, laktik asit antimikrobiyal etkilidir. -Yağ asitlerinin pH 4.5 ile, ter ve yağ salgısı içindeki lizozim enzimleriyle mikroorganizmalar geriletilir. -Derinin dökülmesiyle de mikroorganizmalar mekanik olarak uzaklaştırılır. -Kulak derisi içindeki mum ve yağ niteliğindeki salgı toz ve mikroorganizmaları tutar, iç kısımlara geçiş zorlaşır. -Derideki kommensal normal flora mikroorganizmaları da epitel dokuya tutunarak reseptörleri patojenler için kapatır, doğal antikor üretimini tetikler. **b)MUKOZADAKİ ENGELLER** -Solunum yolunda sürekli mukus salgılanır.Mukoza epitel dokusu tüylü hücreler içerir,bunlar süpürme hareketi yaparlar. -Bir kez hapşırma ile ağızdan yaklaşık 1 milyon zerre dışarı atarız. -Alveollerdeki fagositer hücreler mikroorganizmaları tutar, balgamla dışarı atma kolaylaşır. [-Mukoza hücreleri **lizozim** salgılar.] -**Mukus içinde** çeşitli antimikrobiyal enzimler ve **IgA** bulunur. Gözde, gözyaşı salgısı lizozim içerir, yıkama etkisi mekanik olarak koruyucu olur. -Tükürük (lizozim, laktoferrin, peroksidaz), mide özsuyu enzimleri(HCl ve pepsin) ve pH'sı (1.5-2) güçlü mikrobiyosidal etkiye sahiptir. -Safra kesesi, pankreas, barsak proteolitik enzimleri de aynı şekilde patojenleri yok edicidir. -Barsaklarda kriptin peptitlerinin toksik etkisi vardır. -Kolondaki normal flora bakterilerinin bakteriyosin proteinleri, yağ asitleri patojenlere olumsuz etki yaratır. [-Doymamış yağ asitleri antimikrobiyal etkili olmakla birlikte, doymuş yağ asitleri fungusidal etklidir.] -patojenler, bağırsak hücrelerine yapışır ve epitel hücrelerin devamlı yenilenmesiyle bunlar dışkılamayla atılır. -Üriner sistemde idrarın mekanik yıkama etkisi, basınçla atılışı, pH'sının asidik oluşu (pH:5), içerdiği üre ile yoğunluğunun fazlalığı, mesanenin özel epitel yapısı mikroorganizmalara karşı koruyucudur. -Genital sistemde, epitel yapısının özelliği, genital salgısının pH'sının düşük oluşu etkilidir, erkeklerde de prostat salgısındaki lizozim ve spermin anti-mikrobiyal özellik taşır. **2.FLORA** -Dokuya yapışma ve beslenme durumu konusunda üstün olan, yerleşme konusunda üstünlük sağlar. -Normal **flora mikroorganizmaları** özellikle **immünglobulin M** tipi antikor sentezini uyarır. -Barsak peristaltik hareketlerini artırırlar. **3.FAGAOSİTOZ** -Fagositoz, invazyon ile deri altı derin dokulara, kan ve lenf sistemine giren mikroorganizmaların yok edilmesi için önemli bir fonksiyondur. -Mikroorganizmaların vücuda girdikleri noktada hasar verir ve kompleman uyarılır. -Kompleman proteinlerinin aktivasyonu ile kemotaksi oluşur. -Fagositer hücreler kompleman ile opsonize (yapışarak işaretlenen) olan yabancı hücre veya maddeye kemotaksi ile yaklaşır, reseptörleri ile bağlantı kurma sonrası partikül çevrelenir. -Bunun sonucunda fagozom vakuolü oluşur, lizozom vakuole yapışır. -Fagolizozom içinde fosfataz, asit deoksiribonükleaz, fosfolipaz, beta-glikoronidaz gibi enzimlerle degranülasyon yapılır. -Yabancı partikül pH:4.5 ortamda yok edilir. -Fagositler Sabit ve gezici olmak üzere iki tipi mevcuttur. **Sabit fagositler:** RES (retiküloendotelyal-mononükleer fagositik sistem) olarak adlandırılır. Retiküler (dalak, timüs, lenf düğümleri) ve endotelyal (karaciğer, dalak, lenf düğümleri, adrenal bez) kısım hücrelerinden oluşur. **Gezici fagositler** [-Mikrofajlar:] nötrofiller ve eozinofiller kanda dolaşır, gerektiğinde ve ara sıra dokuya çıkarlar [-Makrofajlar:] Monositlerdir. Alveollerde, peritonda, lenf ve diğer doku boşluklarında ya hareketsiz bulunurlar yada hareketli olanları vardır. **4.İNFLAMASYON** -[Yangının moleküler aracıları sitokinler ve kemokinler] denilen bir grup proteini içerir ve bunlar da çeşitli hücrelerce fakat özellikle de fagositlerce üretilirler. -İnflamasyon akut ve kronik şekilde oluşabilir. -Akut inflamasyonda, nötrofil, bazofil, eozinofil, monosit, mast ve doğal öldürücü hücreler rol alır. -Bir enfeksiyon veya doku hasarının olduğu yere ulaşan [ilk yangı oluşturan hücre nötrofil'dir.] -Kronik inflamasyonda, monositler aktif olur arkasından lenfosit ve makrofajlar aktifleşir ve zamanla granülomatöz doku (granüloma) oluşur. -non-spesifik etki **5.ATEŞ** -Isı merkezi protein yapısındaki endojen pirojen madde (IL-1) tarafından uyarılır. -Antijen-antikor kompleksi, endotoksinler, virüsler, bakteriler pirojenik etki göstererek T lenfositlerini uyarır, T lenfositler de granülosit, monosit, makrofaj ve tümör hücrelerine IL-1 sentezletir. -IL-1 kan yolu ile beyine ulaşır ve ısı merkezi vücut sıcaklığını daha üst derecelere ayaralar. Bu durum 37 C'de üreyen patojenler için uygunsuz bir koşul oluşturur. -Üreme durur, yayılma sınırlanır. -Monositlerde 38-40 C'de 37 C'ye göre daha fazla fagositoz yeteneğine sahiptir. **6.VÜCUT SIVILARINDAKİ KORUYUCU MADDELER** **Lizozim** -Antimikrobiyal bir enzimdir. -İdrar, beyin ve BOS dışında göz yaşı, burun salgısı, tükürük, barsak mukusu gibi vücut sıvıları ile nötrofil ve makrofajlarda bulunan mukolitik bir enzimdir. -Lizozim özellikle gram-pozitif bakteri peptidoglikanlarını parçalar. **C-reaktif protein (CRP)** -Akut faz proteinlerindendir. -Karaciğerde sentezlenir. -Serumda bulunur. -Enfeksiyon sırasında 100 kat artış gösterir. -Kalsiyum iyonları varlığında bakterilere bağlanarak kompleman tutulmasını kolaylaştırır ve opsonizasyon yapar. **Properdin** -Serumda bulunur. -Globulin yapıdadır. -Bir çok antijene karşı oluşturulur. -Komplemana bağlanarak etkinliğinin artmasını sağlar. **Beta-lizin** -Trombositlerden pıhtılaşma sırasında salınan proteinlerdendir. -Gram-pozitif bakterilere etkilidir. **Lökin** -Polimorf nükleer lökositler (nötrofil, eozinofil, bazofil) parçalanmasıyla sanılırlar. -Polipeptit yapıdadır. -Gram-pozitif bakterilere etkilidir. **Plakin** -Trombositlerin parçalanmasıyla salınır. -Polipeptit yapıdadır. -Gram-pozitif bakterilere etkilidir. **Fagositin** -Polimorf nükleer (nötrofil, eozinofil, bazofil) ve mononükleer (monosit ve lenfosit) lökositlerin parçalanmasıyla sanılırlar. -Globin yapıdadır. -Gram-negatif bakterilere etkilidir. **Spermin** -Prostat salgısı, sperm ve böbrek dokusunda bulunan polipeptitlerdir. -Poliamin yapıdadır, DNA, RNA sentezini engeller. -Gram-pozitif bakterilere etkilidir. **Hematin** -Eritrositlerden ortaya çıkan porfirinlerdir. -Bakteri metabolizmasındaki porfirinlerin yerine geçer, üremeyi durdurur. **Laktoferrin** -Fagositer hücrelerin granüllerinden salgılanır. -Patojenlerin üremesinde gerekli olan demiri bağlayarak üremeyi olumsuz yönde etkiler. **Histatinler**: İnsan tükürüğünde bulunur. **Granülizinler**:Sitotoksik T lenfositleri ve NK hücrelerin granüllerinde bulunur. Anti-mikrobiyal etkili proteilerdir. **Sürfektan A ve D proteinleri**: Akciğer epitel hücre yüzeyinde bulunan proteinlerdir. Mikroorganizmalara bağlanarak fagositozu kolaylaştırırlar. D proteini mide mukoza hücrelerinden salgılanırken, A ve D proteinleri ise alerjenlere karşı mast ve bazofil hücrelerinden histamin salgısını inhibe eder. **Defensin** -Defensinler alfa ve beta aileleri olarak sınıflandırılabilir. -Alfa defensinler (α-defensinler) nötrofillerde, makrofajlarda ve bağırsaktaki Paneth hücrelerinde bulunur. -Paneth hücre defensinlerine kriptisidinler denir ve bağırsak lümenindeki bakteri sayısını azaltmaya yararlar. -Beta-defensinler (β-defensinler) çoğu lökosit ve epitel hücresi tarafından salgılanır. -Defensinler gram-pozitif ve gram-negatif bakterilere karşı geniş spektrumlu aktiviteye sahiptir ve bakterileri öldürür. **Katelisidinler** -Katelisidinler PMN\'ler, keratinositler ve solunum ve gastrointestinal sistem epitel hücreleri tarafından üretilen proteinlerdir. -PMN tarafından üretilen katelisidinler geniş spektrumlu mikrobiyal toksisiteye sahiptir. -Epitel hücreleri tarafından sentezlenen diğer katelisidinler lipopolisakkarit endotoksinlerini bağlar ve nötralize eder. -Deride, keratinosit katelisidinler fagositler ve T hücreleri için kemotaktiktir. **Nitrik oksit** -Makrofajlar tarafından üretilen. -Bakteri, mantar, parazit ve tümörleri öldürür. -Toksisite, NO'in DNA sentezini ve mitokondriyal solunumu inhibe etme yeteneği ile ilgilidir. **7.DOĞAL(NORMAL) ANTİKOR VE KOMPLEMAN ETKİSİ** - Antikorlar serumda bulunur ve globin (IgM) yapıdadır. - Normal flora bakterileri bu antikorların oluşumunu kamçılar. - Bakteriler tutunup opsonizasyon yaparlar. - Kompleman memeli serumunda doğal olarak bulunan globin yapıda 20 çeşit proteinden oluşan bir sistemdir. - Direk olarak yada CRP ile birlikte hücrelere bağlanıp opsonizasyon etkisi yaratırlar. - Kompleman proteinleri hepatosit, monosit, makrofaj ve sindirim sistemi epitel hücreleri tarafından üretilirler. **8.İNTERFERON** - Mikroorganizmalarla enfekte olan hücrelerden, makrofaj, lenfosit, fibroblastlar tarafından sentezlenen glikoprotein yapıda bir maddedir. - **Virüsle** enfekte hücrelerden salgılanır, birkaç gün içinde serumda en yüksek seviyeye çıkar. - Virüsle enfekte hücre interferon salgılar ve enfekte olmamış hücrelerde reseptörlere bağlanarak viral girişi engeller. **IFN-alfa:** Lökositler ve makrofajlar tarafından sentezlenir. NK etkinliğini artırır, tümör hücrelerini ve virüsle enfekte hücreleri olumsuz etkiler. **IFN-beta:** Fibroblast, epitel ve makrofajlardan sentezlenir. Virüslere etkilidir. **IFN-gama:** Th hücrelerinden ve makrofajlardan sentezlenir. Makrofaj, sitotoksik T, B lenfosit ve NK hücre aktivitesini artırır. **9.DOĞAL ÖLDÜRÜRCÜ (NK)HÜCRELER** -Sitoplazmalarında büyük granüller içeren lenfositler olup; kanda, dalakta, lenf bezleri ve kemik iliğinde bulunurlar. -Yabancı ya da virüsle enfekte olmuş vücut hücrelerini öldürürler. **10.DOKU YAPISININ UYGUN OLMAYIŞI** -Dokudaki pH, oksijen miktarı, çeşitli maddeler mikroorganizmaların yerleşmesinde olumsuz etki yapar. -Anaerop bakteriler sağlam dokudaki oksijenli ortamda yerleşip üreyemez; buna karşın doku ezilmesi, parçalanması halinde O~2~ azalınca yerleşip çoğalabilirler. **ÖZGÜL DOĞAL DİRENÇ** -Bazı canlılarda doğal olarak bulunan, temelde genetik yapısına bağlı, doğrudan bir mikroorganizmaya yönelik olup organizmanın hastalanmasını engelleyen dirençtir. -Canlı dirençli olduğu mikroorganizma ile önceden hiç karşılaşmadığı halde kendiliğinden oluşmuş dirençtir. a\) Türe özgü direnç b\) Irka bağlı direnç c\) Genetiğe bağlı direnç d\) Yaşa bağlı direnç ve duyarlılık e\) Hormon ve metabolizmaya ilişkin direnç değişiklikleridir. **a)türe özgü direnç** -Bazı tür canlıların bazı mikroorganizmaların enfeksiyonlarına karşı dirençli olmalarıdır. Ör: gonore, sifiliz, tifo, boğmaca, kabakulak insanlara özgü hastalıklardır. Diğer hayvanlarda görülmez. Sığır vebası ve tavuk vebasına ise insanlar dirençlidir. **b)ırka bağlı direnç** -Bazı hayvanların hastalık etkenlerine karşı ırk özelliğine dayalı olarak dirençli olmalarıdır. Ör: derin mantar etkenlerine siyah ırk duyarlı olmasına karşın diğer ırklar daha dirençlidir. *Bacillus anthracis*'e (şarbon etkeni) tüm koyun ırkları duyarlı iken Cezayir koyunları dirençlidir. **c)genetiğe bağlı direnç** -Aynı tür ve ırktan kişiler arasında bazı bireylerin bazı enfeksiyonlara karşı değişik bir direnç ve duyarlılık göstermesidir. Ör: sıtma etkenine eritrositlerinde 6 fosfat dehidrogenaz enzimleri eksik olanların daha dirençli olması. **d)yaşa bağlı direnç** -Genelde enfeksiyonlara çocuklar ve yaşlılar daha duyarlı, diğer yaş grupları ise daha dirençlidir. Ör: yeni doğanların Gr(-)'lerin oluşturduğu menenjite duyarlı olmaları (Ig M yapısındaki antikorların plasenta yoluyla anneden çocuğa geçememesine dayandırılır.) **e)hormon ve metabolizmaya ilişkin direnç değişiklikleri** -Birçok hormonun azlığı ve fazlalığı dirençte etkilidir. Ör: adrenal hormonunun azlığında addison hastalığı, fazlalığında ise cushing hastalığı ortaya çıkar. -Tedavi amacı ile verilen bazı hormonlar bazı bakteri ve viruslara direnci azaltır. -Hormonal bir bozukluk sonucu oluşan şeker hastalığında, özellikle piyojen bakteri ve mantar enfeksiyonlarına duyarlılık artar. -Kız çocuklarının boğmacaya karşı duyarlı, erkek çocuklarının ise dirençli olmaları cinsiyet ve hormonlara bağlı dirençtir. **SONRADAN KAZANILAN BAĞIŞIKLIK** - **Aktif bağışıklık**:Hem hastalık geçirerek (doğal) hem de aşı yoluyla (yapay) kazanılabilir. - ***Doğal aktif bağışıklık***: Sadece hastalığı doğal yollarla geçirerek oluşur, aşı ile sağlanmaz. - ***Yapay aktif bağışıklık***: Yapay yollarla mikropla veya mikropların antijenli ürünlerinin organizmaya verilmesidir. Burada canlı ya da ölü mikroplardan veya bunların ürünlerinden (toksin, toksoid, vb.) hazırlanan aşıların, canlıya uygun yollardan verilmesi söz konusudur. İster doğal ister yapay yollarla aktif bağışıklık durumunda, organizma aktif olarak mikrop veya mikrop ürünlerine karşı antikorlar oluşturulur. Ayrıca, özel hücreleri olan lenfosit ve makrofajların yardımıyla, yabancı oluşumlara (mikrop ve ürünlerine) karşı bağışık yanıt vermeyi öğrenir. **AKTİF BAĞIŞIKLIĞI SAĞLAYAN MEKANİZMALAR** **SIVISAL(HUMORAL) BAĞIŞIKLIK=B LENFOSİT=ANTİKOR** Temeli; kan ve diğer vücut sıvılarında, mikrop ya da ürünlerine karşı oluşmuş antikorların bulunmasına dayanır. B lenfositlerce oluşturulur ve hedefleri ile özgül birleşme yaparlar. - [Antikorların koruyucu özelliklerinin mekanizmaları şunlardır]: - Mikrop toksinlerini ve enzimlerini nötralize etmek - Serumda bulunan komplemanın da yardımı ile mikropları öldürme ve eritme - Mikropların enfeksiyon yapma yeteneklerini bloke etme - Mikropları aglütine ederek (yapıştırarak) fagositoza karşı daha duyarlı hale getirmek. - Mikropları opsonize ederek (fagositozu hızlandıran antikorlar ile kaplama) fagositozu hızlandırmak. **HÜCRESEL BAĞIŞIKLIK=T LENFOSİT** -Antikorların bağışıklıktaki rolleri kısıtlıdır ve esas savunma gücünü T lenfositlerince oluşturulan hücreler oluşturur. -T lenfositleri rastladıkları cisim ve maddeleri yabancı olarak tanırlar ve bir dizi tepkimelere yol açarak tahrip ederler. -T lenfositleri, bir yandan mikropları öldürücü etki yaparken diğer yandan salgıladıkları **lenfokinler** ile makrofaj ve lökositleri aktive ederek, hücresel bağışıklıkta önemli yer tutarlar. -Yani olayların hem yürütme hem de düzenlemesi söz konusudur. **PASİF BAĞIŞIKLIK** - Sonradan kazanılan bağışıklıktır. - Aktif bağışıklıktan farkı, bağışıklığı sağlayan antikorların başka bir organizmada oluştuktan sonra alınıp korunmasını istenen canlıya aktarılması ile elde edilen edinsel bağışıklıktır. - Antikorlar en çok kan serumunda bulundukları için, korunmak istenen canlıya daha önce bu hastalık etkeni ile karşılaştığı için aktif bağışıklık kazanmış canlının kan serumu enjekte edilir. - Fakat, bu yolla sağlanan pasif bağışıklık kısa sürer çünkü aktarılan antikorlar yeniden yapılmadığı için birkaç hafta sonra parçalanarak yok olurlar. - Koruyucu etkisi serum verilir verilmez başlar, aktif bağışıklıktaki gibi bir bekleme dönemi yoktur. - Pasif bağışıklık özellikle bakteri toksinleri ile oluşan hastalıklarda koruyucu ve tedavi edicidir. - Kızamık, enfeksiyöz hepatit gibi bazı virüs hastalıklarının kuluçka dönemlerinde kullanılan özgül antikorlar koruyucu ve hastalığı hafifletici etki yapabilir. - Annede oluşan antikorların plasentayla çocuğa geçmesi de pasif bağışıklığa örnek. - Anne sütü ile bu antikorların etkisi daha da arttırılır. Böylece çocuk ilk aylarda bazı enfeksiyonlardan korunmaktadır. 4-6 aydan sonra bu tip pasif bağışıklık giderek kaybolur. **PATOJEN İLİŞKİLİ MOLEKÜLER KALIPLAR(PAMPS)** - Patojenle ilişkili moleküler kalıplar (PAMP\'ler), çoğu patojenik bakteri ve bazı virüsler tarafından salınan moleküllerdir. - Doğuştan gelen bir bağışıklık yanıtında, PAMP\'ler aşağıdakiler de dahil olmak üzere birkaç farklı mekanizma tarafından tanınır: - Serum kompleman bileşenleri - Lökositler ve doku hücreleri üzerindeki reseptörler Akut faz proteinleri - PAMP\'ler ve makrofajlar üzerindeki Toll benzeri reseptörler (TLR) arasındaki etkileşimler, fagositik hücrelerden interlökin 6 ve interlökin 12 (IL-6 ve IL-12) salınımına neden olur. - **IL-6, CD8 sitotoksik T hücrelerinin çoğalmasında rol oynar.** İMMÜN SİSTEM ORGANLARI -İmmün yanıtta rol oynayan organlar lenfoid organlar olarak adlandırılır. -Bu organlar, lenfositlerin farklılaştığı, geliştiği ve olgunlaştığı primer lenfoid organlar ile lenfositlerin antijenlerle karşılaştığı ve antijenik uyarılara yanıt verdiği sekonder lenfoid organlar olarak iki gruba ayrılır. -Primer lenfoid organlarda olgunlaşan lenfositler, sistemik dolaşımla sekonder organlara göç ederler. **PRİMER LENFOİD ORGANLAR=**KEMİK İLİĞİ VE TİMUS **SEKONDER LENFOİD ORGANLAR=**DALAK,LENF NODLERİ,BRONŞLAR,MALT,SALT PRİMER LENFOİD ORGANLAR KEMİK İLİĞİ=B LENFOSİT -Doğumdan önce hematopoezin ana organı fetal karaciğer ve dalak iken, doğumdan sonra bu görevi kemik iliği üstlenir. -Kemik iliğinde bulunan hematopoetik kök hücreleri farklılaşarak çok çeşitli kan hücrelerini oluşturur. -Kök hücreleri ve tüm hematopoetik hücrelerin yanı sıra, makrofajlar, stromal hücreler, bağ dokusu hücreleri ve adipositler de kemik iliğinde yerleşim gösterir. **-Kemik iliği memelilerde B ve NK hücrelerin farklılaştığı lenfoid organdır.** TİMUS=T LENFOSİTLERİN OLGUNLAŞTIĞI YER -Timus, T hücrelerinin geliştiği ve olgunlaştığı iki loplu bir organdır. -Kemik iliğinden gelen lenfoid öncül (progenitör) hücreler, timusa korteksten girer ve olgunlaşmamış timositler, kortikal epitelyal hücreler ve makrojafları oluşturur. -Timositler kortekste hızla çoğalırlar ve medullaya doğru hareket ederken interdijital dentritik hücreler ile temas ederek olgunlaşırlar. -Timositler olgunlaşmalarının ilk safhasında CD3^-^, CD4^-^ ve CD8^-^ olup, αβ veya γδ zincirleri taşıyan T hücre reseptörlerine (T cell receptor;TCR) sahiptirler. -TCR- γδ taşıyan T hücreleri olgunlaştıklarında intestinal mukoza ve epidermis hücreleri haline gelirler. -Bunlar CD3^+^ ancak CD4^-^ ve CD8^-^ tir. -TCR- αβ taşıyan T hücreleri ise önce CD3^+^, CD4^+^ ve CD8^+^ (çift pozitif) iken farklılaşma sonrası olgunlaşırlar ve CD4^+^ veya CD8^+^ hale gelirler.  **Timus γδ T hücreleri** - Gamma delta (γδ) T hücreleri, geleneksel αβ TCR zincirleri yerine benzersiz γ ve δ TCR (T hücre reseptörü) zincirlerini ifade eden küçük bir T hücre alt kümesidir. - γδ T hücreleri periferik kanda ve bağırsak, akciğer ve üreme yolu gibi mukozal epitel dokularda bulunur. - MHC molekülleri tarafından sunulan antijenik peptitleri tanıyan geleneksel αβ T hücrelerinin aksine, **γδ T hücreleri proteinleri ve hatta birçok patojende bulunan fosfo-antijenleri doğrudan tanır.** - γδ T hücreleri, doğal öldürücü (NK) hücrelerle ortak özelliklere sahip oldukları için genellikle ["doğuştan gelen T hücreleri"] olarak adlandırılır. - **Antijen sunucu gerekli değil doğrudan tanıma gerçekleştirir.** SEKONDER LENFOİD ORGANLAR **LENF NODLARI** - Lenf damarlarının toplandığı küçük, yavarlak doku kitleleri olan lenf nodları; - Kapsül - Kapsül altı korteks - Parakorteks - Medulla - T ve B lenfositler lenf nodlarında farklı yerleşim gösterirler. - B hücreleri korteksteki foliküler ve germinal merkezlerde makrofajlar ve dentritik hücreler ile birlikte, - T hücreleri parakortikal ve interfoliküler bölgelerde dentritik hücreler ile birlikte yerleşmiştir. - Korteksteki foliküller B hücrelerinin antijenle karşılaşıp prolifere olması sonucunda germinal merkezlere dönüşür. - Lenfositler ayrıca lenf damarlarında sürekli olarak dolaşmakta ve tüm sekonder lenfoid organlara taşınmaktadır. **DALAK** - kan damarlarıyla gelen antijenlerin yakalandığı organ dalaktır. - Diğer bir ifade ile kan dolaşımındaki lenfositlerle antijenlerin karşılaştıkları yerdir. - Dalak, kırmızı ve beyaz pulpa adı verilen iki kısımdan oluşur. - Kırmızı pulpada eritrositler ve makrofajlar bulunur. - Beyaz ve kırmızı pulpa arasındaki bölgede, B hücrelerinden zengin foliküller ve germinal merkezler yer alır. **Mukoza ile ilişkili lenfoid doku (MALT)** - MALT, mukozal yüzeylerden giren antijenlere karşı immün yanıtın oluştuğu bölgelerdir. - MALT'da bulunan özelleşmiş **M hücreleri (microfold cell), antijenleri lümenden endositoz ile alarak primer folikül ve germinal merkezlere iletmektedir.** - Yine bu bölgedeki B hücreleri, mukozadan giren antijenlerle uyarıldığında aktive olarak plazma hücrelerine dönüşür ve **IgA** sentezi yapar. - Salgısal IgA mukozal hücrelerden geçerek lümene salınır ve antijene karşı koruma sağlar. **M HÜCRELERİ(MICROFOLD CELL)** - **M hücrelerinin işlevi hücreler arası taşımadır.** - Bağırsak lümenindeki maddeleri içlerine alır ve epitelyal bariyer boyunca bağışıklık hücreleriyle etkileşimin gerçekleşebileceği bazal membrana taşırlar. - M hücreleri mikroorganizma ve çok çeşitli madde taşır. - M hücrelerinin çeşitli molekülleri ve mikropları endositoz yöntemi, maddenin boyutuna, pH\'ına, kimyasal yapısına ve belirli bir M hücresi reseptörünün varlığına ya da yokluğuna göre değişir. **Deri ile ilişkili lenfoid doku (SALT)** - Deri, doğal immün sistemin önemli bir organı olup - Keratinositler, Langerhans hücreleri, dentritik hücreler, makrofajlar, nötrofiller, NK ve mast hücreleri gibi çok sayıda hücre tipini içermektedir. - **SALT, deride özgül immün yanıtın oluştuğu bölgedir.** - SALT, epidermiste yer alan γδ T hücreleri ile dermiste yer alan αβ T hücrelerini içermektedir. **İMMÜN SİSTEMİN HÜCRELERİ** - Tüm immün hücreler beyaz kan hücreleridir, kemik iliği kök hücresinden gelişir. - Kök hücrenin farklı yöndeki gelişimi sonucu lenfoid ve miyeloid hücre serileri oluşur. - **Miyeloid hücre öncülü, granülositler (nötrofil, bazofil, eosinofil), monosit/makrofajlar, dentritik hücreler ve mast hücrelerine farklılaşırken;** - **Lenfoid hücre öncülü, T ve B lenfositler ile NK hücrelerine farklılaşmaktadır.** -İmmün sistem hücreleri mikroskopla ve yüzey proteinleriyle ayırt edilir. -Bu hücrelerin yüzey proteinleri monoklonal antikorların kullanımı ile tanımlanmış ve farklılaşma grupları (cluster of differentiation; **CD**) tanımlama numaraları ile gösterilmiştir. **Örneğin;** CD45 tüm beyaz hücrelerde bulunur. - Granülositler CD45^+^ CD15^+^ - Monosit/makrofajlar CD45^+^ CD14^+^ - Dentritik hücreler CD45^+^ CD11  **GRANÜLOSİTLER** - Lobüler çekirdek yapısına sahiptirler. - Karakteristik yüzey belirteci olarak CD15 taşırlar. - Granüllerinin boyanmasına göre nötrofil, eozinofil ve bazofil olmak üzere üç gruba ayrılırlar. - **Wright boyası ile**; - Nötrofiller boyanmaz - Eozinofil granülleri kırmızı (asidik) - Bazofil granülleri mavi-siyah (bazik) olarak boyanır. **Nötrofil-Eozinofil-Bazofil** - Kanda en fazla bulunan granülosit nötrofillerdir. ! Nötrofil\>eozinofil\>bazofil - Enfeksiyon bölgesine ilk giden hücreler nötrofillerdir. - Burada etkin olarak fagositoz yapalar. - Akut enfeksiyon ve inflamasyon durumunda nötrofil sayısı artar. - **Eozinofil ve bazofiller ise primer alerjik reaksiyonlar ve parazitlere karşı yanıtta işlev görmektedir.** - Eozinofiller enflamatuar bölgelere göç eder ve dış ortama granüller çıkarır. - **Bazofiller deri alerjik reaksiyonlarında ve helmint enfeksiyonlarının sonlandırılmasında başlıca efektör hücrelerden biridir.** - Sitoplazmik granülleri histamin, heparin ve triptaz içerir. - Bakterilerin fagositozu ve öldürülmesinde rol oynayan en önemli hücreler nötrofillerdir. - Nötrofiller çok sayıda sitoplazmik granüller (lizozomlar) içerir. - Bunlardan azurofilik granüller (primer granüller), olgunlaşmamış nötrofillerde bulunur ve proteinler, defensinler, proteazlar, lizozim ve miyeloperoksidaz içerirler. - Olgun nötrofillerde özgün-spesifik sekonder granüller bulunur ve bunlar, lizozim, NADPH oksidaz, hCAP-18(human cathelicidin), laktoferrin, B12 bağlayan protein içerirler. **MAST HÜCRELERİ** - Mast hücreleri yüzeyinde **IgE** antikorlarını yüksek afinite ile bağlayan reseptörler bulunur. - **Sitoplazmasında ise histamin ve heparin granülleri bulunur.** - Alerjik reaksiyonlarda rol oynayan IgE antikorlarının bu yüzey reseptörlerine bağlanması sonucunda mast hücreleri granülleri boşalır ve çok sayıda potent mediyatör salgılanır. - **Mast hücrelerinin primer işlevi** **alerjik ve anti-parazitik reaksiyonlar** olup, inflamasyonun başlamasında da önemli rol oynarlar. **MONOSİT VE MAKROFAJLAR** - Monositler, miyeloid hücre serilerinden gelişir. - Mononükleer fagositler olarak da bilinirler. - **Kanda** bulunduklarında **monosit,** **dokularda** bulunduklarında **makrofaj** olarak adlandırılırlar. - Karakteristik yüzey belirteci olarak CD14 eksprese ederler. - Makrofajlar; - Karaciğerde Kupfer hücreleri - Nöral dokularda Mikroglial hücreler - Bağ dokusunda Histiyositler - Kemikte Osteoklastlar - Böbrekte Mezengeal hücreler - Akciğerlerde Alveolar makrofajlar olarak adlandırılırlar. - Fonksiyonlarına göre makrofajlar; - **Fagositik makrofajlar** (antijenlerin fagositozu ve öldürülmesi) - **Antijen sunan hücreler** (antijenlerin fagositozu, işlenmesi ve T hücrelerine sunulması) olarak gruplandırılırlar. - Monosit/makrofajların yüzeyinde antijenlerin tanınması ve T hücrelerine sunulmasında gerekli olan çok çeşitli moleküller bulunur. - Mikroorganizmaların monosit/makrofaj tarafından fagositozu, inflamatuar reaksiyonları başlatan interlökin-1 (IL-1), IL-12, tümör nekrozis faktör (TNF) gibi sitokinlerin salgılanmasını tetikler. - NK ve T hücreleri tarafından üretilen interferon-gama (IFN-gama) da makrofajların öldürücü etkisini artırır. - Ayrıca, Th1 yanıtı artıran daha fazla IL-12 salgılanmasına yol açar. - Aktive makrofajlar, salgıladıkları çeşitli kemokinler ile nötrofiller, olgunlaşmamış dentritik hücreler, NK hücreleri ve aktive T hücrelerinin bölgeye çekilmesini sağlayarak lokal inflamatuar reaksiyonları güçlendirir. **DENTRİTİK HÜCRELER** - Bağışıklık yanıtlarının başlatılması ve kontrolü, kanda, dokularda ve lenfoid organlarda bulunan kemik iliği kökenli bir hücre sınıfı olan dendritik hücrelere bağlıdır. - Dallanmış (dendrit) yapıları ve dikenimsi çıkıntıları nedeniyle bu şekilde adlandırılırlar. - Eksprese ettikleri yüzey belirteçleri - Immün yanıttaki işlevleri - Gelişim kökenlerine - Anatomik yerleşimlerine - Göç etme özelliklerine göre sınıflandırılırlar. - Dendritik hücreler dört temel gruba ayrılabilir; - Miyeloid DH (CD11c^+^ CD11b^+/-^) - Plazmasitoid DH (CD11c^-^ CD123^+^) - Epidermal DH (Langerhans hücreleri; CD11c^+^ CD11b^+^) - Monosit kökenli DH (CD11b^+^ CD14^+^) - **En önemli ortak özellikleri MHC-II moleküllerini yüksek düzeyde eksprese etmeleri ve T hücrelerine antijen sunmalarıdır.** - Vücudun antijen ile karşılaşılan stratejik bölgelerine yaygın olarak yerleşmişlerdir. - Donanımlı yüzey molekülleri ile antijenleri tanıyarak onları fagositoz veya pinositozla içlerine alır ve lenf nodlarına taşıyarak immün yanıtın başlatılmasında profesyonel antijen sunucu hücre (ASH) olarak rol oynarlar. - **Bu özellikleri ile doğal ve kazanılmış yanıtlar arasında köprü görevi görürler.** - Ayrıca, koşullara göre immünite yada toleransın gelişimine de karar verirler. - İmmün indüksiyon yapanlar stimülatör dentritik hücreler - Tolerans indüksiyonu yapanlar ise regülatör dentritik hücre olarak adlandırılır. - Deri epitelinde, solunum ve sindirim yolu mukozasında, birçok parenkimal organın interstisyumunda, kanda ve lenfoid organlarda olgunlaşmamış durumda bulunurlar. - Olgunlaşmamış dendritik hücreler patojenik bir uyarım aldıklarında aktive olarak sitokin salgılamaya ve lenf nodlarına göç ederek olgunlaşmaya başlarlar. - Bu bölgelerde naif yardımcı T hücrelerini (Th0) aktive etmelerinin yanı sıra yardımcı T hücre (Th) yanıtının yönünü de (Th1, Th2, Th17, Treg) belirlerler. **FOLİKÜLER DENTRİTİK HÜCRELER** - Foliküler dendritik hücreler stromal kökenli hematopoetik olmayan hücrelerdir. - Lenf nodu germinal foliküllerinde bulunurlar. - **Diğer dendritik hücrelerin tersine, antijeni işleyip T hücrelerine sunmazlar.** - Bir reseptör repertuarı kullanarak, foliküler dentritik hücreler işlenmiş ve işlenmemiş antijenleri «**ikkozom**» adı verilen boncuklu, üç boyutlu yapılara bağlar. - Antijenler, aylarca ve belki de yıllarca ikkozomlarda tutulabilir. - Antikor üretimini uyarmak için bir antijen yavaşça salınır, B hücreleri tarafından işlenir ve MHC- II molekülleri ile T hücrelerine sunulur. - Foliküler dentritik hücrelerden üretilen sitokinler ayrıca B hücrelerinin plazma hücrelerine farklılaşmasına da katkıda bulunur. - B hücrelerinin sürekli uyarılmasının bir sonucu olarak, sürekli olarak antikorlar ve hafıza hücreleri üretilir. **DOĞAL ÖLDÜRÜCÜ HÜCRELER(NATURAL KILLER,NK)** - Doğal immün yanıtta rol oynayan NK hücreleri, B ve T lere benzerler ama daha büyüktür. - Viral enfeksiyonlara karşı erken hücresel yanıttan - Anti tümör aktiviteden - Bakteriyel yada protozoal enfeksiyonlara karşı inflamatuar yanıtın artırılmasından sorumludur. - **NK hücre yanıtı antijene özgü değildir**. - Ayrıca MHC molekülleri ile sunuma gerek yoktur. - **Hedefleri virüsle enfekte hücreler ve tümör hücreleridir.** - Normal vücut hücrelerine zarar vermeksizin hedef hücreleri öldürmesi yüzeylerinde bulunan inhibitor ve aktivstörler tarafından kontrol edilir. Normal hücrelerin yüzeyindeki MHC-I molekülü ile NK hücre üzerindeki inhibitör reseptörler (killer cell immunoglobulin-like receptor \[KIR\]) arasındaki ilişki normal vücut hücrelerinin öldürülmesini engeller. - Buna karşın virüsle enfekte hücreler ve tümör hücreleri «stres ilişkili reseptörler» eksprese ederler ve sıklıkla MHC-I moleküllerini kaybetmiş olurlar. bu durum da NK hücrelerinin yüzeyindeki aktivatör reseptörler (NKG2D) devreye girerek hedef hücrenin öldürülmesini sağlar. - Öldürme işlemi perforin ve granzimler gibi sitotoksik proteinlerin salgılanması ve apoptotik yolakların indüklenmesiyle gerçekleşir. - NK hücreleri T lenfositlerin aksine antijene özgü hücre reseptörü ve CD3 taşımazlar, CD56 ve CD16 pozitiftirler. - CD16 molekülü IgG antikorlarının Fc kısmına bağlanan bir reseptör olduğundan, NK hücreleri antikor ile kaplanmış hedef hücrelere bağlanma ve onları öldürme yeteneğine de sahiptir. - İnhibitör/aktivatör sinyal mekanizması dışında gerçekleşen bu olaya antikor bağımlı hücresel sitotoksisite (Antibody-Dependent Cell Cytotoxicity;ADCC) adı verilir. - NK hücrelerinin aktivasyonu; - Tip-1 interferonlar (IFN-alfa/beta) - TNF-alfa - IL-2, IL-12, IL-15 ve IL-18 ile gerçekleşir. - Aktive olan NK hücreleri; - IFN-gama ve granülosit-makrofaj koloni aktive edici faktör (GM-CSF) üretirler. - Bu sitokinler öncül DH'ler ve aktive makrofajların IL-12 üretmesini sağlayarak Th1 yanıtı desteklerler. - IL-2 sitokininin NK hücre yüzeyindeki özgül reseptörüne (IL-2R) bağlanması ise NK hücrelerinin değişmesine ve lenfokin ile aktive olan öldürücü hücre (LAK-Lymphokine-activated killer) haline gelmesine yol açar. - NK ile T hücre arasında özel bir T hücre alt grubu olan NKT hücreleri, bir NK hücre belirleyicisi ve bir T hücre reseptörü eksprese ederler. - **Bu hücreler CD4 eksprese edebilir**, ancak çoğunda CD4 ve CD8 moleküller bulunmamaktadır. - NKT hücrelerinin reseptörleri (semi-invariant TCR), antijen sunan hücreler tarafından CD1d molekülü ile sunulan glikolipit antijenleri (mikobakterilerde bulunur) tanımaktadır. - Bu hücreler ayrıca, NK hücrelerine benzer şekilde tümör ve virüsle enfekte hücreleri öldürür.