Farmacologia - PDF

Farmacologia - Colinérgicos e Antagonistas Colinérgicos -> Convencionalmente, o Sistema Nervoso é dividido em Sistema Nervoso Central e Sistema Nervoso Periférico. No SNC, estão o encéfalo e a medula espinhal e no SNP estão os nervos, gânglios e terminações motoras e sensitivas. O SNP é subdividido...

Farmacologia - Colinérgicos e Antagonistas Colinérgicos -> Convencionalmente, o Sistema Nervoso é dividido em Sistema Nervoso Central e Sistema Nervoso Periférico. No SNC, estão o encéfalo e a medula espinhal e no SNP estão os nervos, gânglios e terminações motoras e sensitivas. O SNP é subdividido em porção motora eferente e aferente (parte sensorial). A porção eferente é dividida em duas partes: autonômica, composta pelos sistemas simpático (funções vitais, como estresse e atividade física, luta e fuga), parassimpático (repouso) e entérico (digestão); a outra parte é a somática, que é responsável pelas funções conscientes. - O Sistema Nervoso Autônomo (SNA), também conhecido como SN visceral, vegetativo ou involuntário, regula as funções autônomas que ocorrem sem o controle consciente. Os nervos eferentes do SNA inervam todas as estruturas do organismo, com exceção dos músculos esqueléticos, que são inervados pelos nervos somáticos. No SNA, encontram-se gânglios que compõem o sistema simpático e parassimpático. Os nervos somáticos não possuem gânglios periféricos e suas sinapses estão no interior do eixo cérebro-espinhal. O Sistema Motor Somático é composto de um único neurônio que irá fazer sinapse com o músculo esquelético. Essa sinapse é denominada junção neuromuscular. Quando esse neurônio para de atuar, esta placa motora deixa de ser estimulada e consequentemente, será paralisada. - As fibras dos neurônios pré-ganglionares são mais extensas na via parassimpática em comparação a simpática. Por outro lado, as fibras dos neurônios pós-ganglionares são mais extensas na via simpática em comparação à parassimpática. A acetilcolina é o neurotransmissor liberado do neurônio pré-ganglionar para o pós-ganglionar em ambas as vias. A acetilcolina se liga nos neurônios pelo receptor nicotínico e ao se ligar, a informação é repassada ao neurônio pós-ganglionar, que libera neurotransmissores na fenda sináptica na célula efetora. Na via parassimpática, o principal neurotransmissor a ser liberado é a acetilcolina, que pode se ligar em receptores muscarínicos e nicotínicos, a depender da célula. Na via simpática, os principais neurotransmissores são as catecolaminas, como a noradrenalina, que é produzida pelo sistema nervoso e pela medula suprarrenal. Na via suprarrenal, a acetilcolina é liberada no neurônio pré-ganglionar, que vai se ligar em células cromafins na medula suprarrenal. Essas células são responsáveis por liberar um neurotransmissor, a adrenalina. Na via somática, há o neurotransmissor motor, que realiza a sinapse com o músculo esquelético e a acetilcolina será liberada na placa motora, que vai se ligar no receptor nicotínico presente nas células dos músculos esqueléticos. - Em alguns órgãos e regiões do corpo, os sistemas simpático e parassimpático possuem ações antagônicas ou complementares, tais como: Transmissão colinérgica: Uma vez liberada, a acetilcolina pode interagir com os receptores das células efetoras ou com os autorreceptores presentes nas células pós-ganglionares. A acetilcolina é rapidamente degradada por enzimas presentes nas membranas, como a acetilcolinesterase, que cliva a acetilcolina formando colina e acetato. A acetilcolina pode interagir com dois tipos de receptores: muscarínicos e nicotínicos. Os receptores muscarínicos são acoplados à proteína G (Gq ou Gi/0). A proteína GQ ativa a fosfolipase C, que vai degradar fosfolipídios de membrana, formando diacilglicerol e IP3 e ambos irão culminar no aumento do cálcio intracelular da célula efetora. Já a proteína Gi/0 possui um sistema efetor que inibe a adenilatociclase. Quando essa enzima está ativa, ocorre a formação do AMP cíclico, que culmina no aumento de cálcio intracelular. Esse aumento de cálcio pode culminar com ativação de canais de potássio e hiperpolarizar a célula. Porém, todo esse processo é inibido pela proteína G e consequentemente ocorre uma redução do cálcio intracelular. Geralmente, os receptores M1, M3 e M5 são acoplados à proteína GQ/11, enquanto os receptores M2 e M4 são acoplados à proteína G/0. Os 5 subtipos de receptores muscarínicos estão amplamente distribuídos no SNC e nos tecidos periféricos. A maioria das células expressa pelo menos 2 subtipos. Os receptores nicotínicos são do tipo canais iônicos, que permitem a passagem de íons como sódio e cálcio para o interior da célula efetora, ocasionando uma despolarização na célula. Os receptores nicotínicos são pentaméricos (5 subunidades que quando se unem formam o canal). Receptores colinérgicos: Existem dois tipos de receptores colinérgicos, os muscarínicos e os nicotínicos. Muscarínicos: - O receptor M1 está localizado principalmente no SNC, nos gânglios autônomos e nas células parietais. Está acoplado à proteína GQ/11 e tem como efeitos no SNC a excitação dos neurônios, além de formar potencial pós excitatório (PPSE) lento. Nas células parietais ocorre aumento da formação do ácido clorídrico (HCl). - O receptor M2 está localizado principalmente no coração. Está acoplado à proteína Gi/0 e tem como efeitos cronotropismo, inotropismo e domotropismo negativos. - O receptor M3 está localizado principalmente na musculatura lisa, glândulas exócrinas e endotélio vascular. Está acoplado à proteína GQ/11 e tem efeitos de contração muscular, aumento da secreção e promove vasodilatação no endotélio vascular dependente do aumento da concentração do óxido nítrico. Nicotínicos: - Muscular: Está localizado principalmente na placa motora da junção neuromuscular e o mecanismo de ação deste receptor quando ativado é a abertura de um canal iônico através da despolarização da placa motora e contração da célula muscular esquelética. - Ganglionar: Está localizado nos gânglios e na medula suprarrenal. Tem como mecanismo de ação a abertura de um canal iônico e seus efeitos irão despolarizar os neurônios pós-ganglionares e aumentar a secreção das catecolaminas. Agonistas colinérgicos: Podem representar fármacos de ação direta e indireta. Os de ação direta atuam nos receptores (muscarínicos ou nicotínicos) e os de ação indireta atuam podendo aumentar a concentração da acetilcolina que irá atuar nos receptores muscarínicos e nicotínicos.  Agonistas muscarínicos de ação direta: São divididos em ésteres de colina e alcalóides. Muitos desses fármacos têm efeito sobre os receptores colinérgicos, como a acetilcolina, que atua nos receptores muscarínicos e nicotínicos. Alguns deles são seletivos quantos aos receptores muscarínicos ou nicotínicos. - Ésteres de colina: Possuem ação curta devido a sua rápida eliminação renal. Exemplos: acetilcolina, metacolina, carbacol e betanecol. - Alcalóides: São eliminados pela via renal, que pode ser acelerada. Exemplos: muscarina, pilocarpina, arecolina. Obs: A muscarina, a acetilcolina, a metacolina, o carbacol e o betanecol são aminas quaternárias, o que torna essas substâncias pouco solúveis, logo, menos absortivas pela via oral, além da baixa capacidade de atravessar a barreira hematoencefálica (BHE). A pilocarpina e a arecolina são aminas terciárias facilmente absorvidas com alta capacidade de atravessar a barreira hematoencefálica (BHE). A acetilcolina possui alta susceptibilidade à colinesterase e se liga tanto aos receptores muscarínico e nicotínico. O carbacol possui susceptibilidade insignificante à colinesterase e se liga aos receptores muscarínicos e nicotínicos, que não é o ideal, pois quando o carbacol se liga aos dois receptores colinérgicos pode provocar efeitos indesejáveis. O ideal é que um fármaco não tenha nenhuma ação da colinesterase, como a pilocarpina, que se liga aos receptores muscarínicos e apresenta ligação insignificante com os receptores nicotínicos, sendo amplamente utilizada na clínica devido a baixa taxa de efeitos indesejáveis.  Acetilcolina e Agonistas Muscarínicos: Análise das propriedades farmacológicas nos sistemas abaixo: Inervação Parassimpática/Vagal: A acetilcolina raramente será administrada por via sistêmica devido às suas ações cardíacas. Os efeitos cardíacos da acetilcolina são mediados por receptores muscarínicos do tipo M2, que estão acoplados à proteína Gi/0, que possui três subunidades: alfa, beta e gama. Quando o receptor M2 se acopla a essa proteína, ela se torna ativada. O receptor M2, então, provoca redução da força e da frequência em uma célula cardíaca. - A subunidade alfa realiza inibição da adenilato ciclase, que é a enzima responsável pela ciclização do ATP e AMP cíclico. Como esse processo não ocorre, há baixos níveis de AMP cíclico na célula cardíaca. Caso o AMP cíclico fosse formado, iria ativar a PKA, que fosforila proteínas, como a proteína do canal de sódio, provocando influxo de sódio. Se o sódio entrar na célula, irá ativar os canais de cálcio voltagem dependente, promovendo a entrada de cálcio na célula. A PKA promoveria a fosforilação de canais de potássio, promovendo o fechamento deste canal. Isso não ocorre pois os níveis de AMP cíclico estão baixos e, consequentemente, os de PKA também. - A subunidade beta-gama é responsável por ativar diretamente os canais de potássio e devido a sua ativação, induz a abertura dos canais de potássio. Essa abertura promove o efluxo de potássio e, consequentemente, ocorre a hiperpolarização.  Efeito da estimulação parassimpática: Há uma influência no nodo-sinoatrial de modo a diminuir a atividade do coração. A acetilcolina ativa os receptores muscarínicos M2 e com isso aumenta a permeabilidade do nodo sinoatrial em relação ao potássio (K+), iniciando-se batidas com a frequência mais baixa, devido a uma hiperpolarização (efluxo de potássio para fora da célula). Com isso, o limiar leva mais tempo para ser atingido por causa da mudança de potencial, ocasionando em uma redução automática da permeabilidade do potássio, que é responsável por uma despolarização gradual até chegar ao limiar. Com a diminuição da despolarização espontânea, ocorre o prolongamento do tempo para atingir o limiar e o nodo sinoatrial é enriquecido com menor frequência e o principal efeito da estimulação parassimpática será a redução da frequência cardíaca. Efeitos indiretos da acetilcolina sobre a inibição da estimulação adrenérgica no coração: Os efeitos indiretos incluem a diminuição do AMP cíclico mediada pela proteína G inibitória via receptor M2 que irá se opor ao aumento do AMP cíclico mediado pela ativação de receptor beta-1-adrenérgico que está acoplado à proteína G estimulatória. Também ocorre uma inibição da liberação de neurotransmissores dos terminais nervosos simpáticos. Sistema colinérgico e sua relação com o músculo liso vascular: Para que ocorra a vasodilatação, é necessário conhecer a célula-alvo para que esse fenômeno ocorra. No caso, é o músculo liso vascular. Conhecer os mecanismos que operam a contração do músculo liso é essencial para entender como o sistema colinérgico pode interferir nisso. O endotélio é essencial para entender a relação entre o sistema colinérgico e o músculo liso na produção da vasodilatação. No endotélio, a acetilcolina se liga a um receptor muscarínico M3, que está acoplado à proteína GQ/11 e seu sistema efetor é a ativação da fosfolipase C que irá clivar fosfolipídios de membrana formando o diacilglicerol e o IP3. O IP3 é uma molécula solúvel que irá se difundir pelo citoplasma e se ligar em seus receptores no retículo sarcoplasmático. Após a ligação, os receptores serão ativados, promovendo a liberação de cálcio, que está armazenado no retículo. O cálcio sai para o citoplasma e se liga na enzima cálcio-calmodulina, que será responsável por ativar a enzima óxido nítrico sintetase (NOS), responsável por formar o gás óxido nítrico, que se difunde para a célula muscular lisa. O óxido nítrico se liga ao seu receptor, denominado guanilato ciclase solúvel, enzima responsável por ciclizar o GTP em GMP cíclico, que ao ser formado irá gerar uma mudança no citoesqueleto, promovendo relaxamento muscular e ativação dos canais de potássio na célula muscular lisa, além de promover a ativação de proteína que irá recaptar o cálcio da células muscular lisa (que está no citoplasma) para ser armazenado em vesículas do retículo sarcoplasmático. O GMP cíclico irá servir como substrato para enzima fosfodiesterase, que transforma GMP cíclico em GMP. Caso a fosfodiesterase seja inibida, ocorrerá um aumento da concentração de GMP cíclico na célula muscular lisa, promovendo o aumento do relaxamento muscular. Isso pode ser observado em fármacos como o viagra (sildenafila). O viagra foi criado de maneira acidental quando pesquisadores estudavam a ação da sildenafila contra angina (dor no peito associada à insuficiência cardíaca). O viagra se liga à enzima fosfodiesterase tipo 5, que está presente majoritariamente no corpo cavernoso, enquanto a fosfodiesterase tipo 3 está presente majoritariamente na célula muscular cardíaca. O Viagra (sildenafila) inibe a enzima fosfodiesterase tipo 5 no corpo cavernoso do pênis, permitindo o aumento do GMP cíclico e a consequente redução do cálcio intracelular, que prolonga o relaxamento do músculo liso do corpo cavernoso e permite o fluxo sanguíneo, ajudando a manter a ereção. A administração de sildenafila deve ocorrer preferencialmente com o estômago vazio e somente com prescrição médica. - Portanto, o relaxamento muscular induzido diretamente pela ativação dos receptores colinérgicos muscarínicos no endotélio (do tipo M3) faz com que haja formação do óxido nítrico. A consequência da formação e da difusão do óxido nítrico é promover vasodilatação que aumenta o fluxo sanguíneo no leito vascular. A vasodilatação reflexa evita a hipóxia tecidual. Agonistas Muscarínicos: São utilizados no tratamento de distúrbios de bexiga, xerostomia e diagnóstico de hiper reatividade brônquica. Também são utilizados na oftalmologia como fármacos bióticos para tratamento do glaucoma. O glaucoma de ângulo fechado se dá pelo aumento da pressão intraocular, onde a íris se estende pela região de drenagem do olho, impedindo a passagem do humor aquoso pela malha trabecular. No glaucoma de olho aberto, a drenagem está comprometida por uma disfunção da malha trabecular, sem interferência na íris, neste caso. Os fármacos mais utilizados na forma de colírios para o tratamento do glaucoma são a pilocarpina e o carbacol. Esses fármacos podem ser utilizados em uma eventual intoxicação por atropina, que irá provocar midríase. Como uso terapêutico, os agonistas muscarínicos podem ser utilizados para a atonia gástrica pós-operatória, íleo paralítico, retenção urinária pós-operatória e pós-parto e síndrome de Sjogren. As contraindicações de uso de agonistas muscarínicos são em pacientes asmáticos (os agonistas promovem broncoconstrição); pacientes com hipertireoidismo (os agonistas muscarínicos podem precipitar fibrilação atrial nesses pacientes); pacientes com insuficiência coronariana e pacientes com doença acidopéptica, devido ao aumento da secreção de ácido clorídrico promovida pelos agonistas muscarínicos. Os efeitos adversos dos agonistas muscarínicos são rubor, sudorese, cólicas abdominais, salivação, cefaléia e dificuldade de acomodação visual. Agonistas Muscarínicos de ação indireta (anticolinesterásicos): Tem como efeito primário bloquear a enzima acetilcolinesterase, aumentando a concentração da acetilcolina na fenda sináptica. Quando a acetilcolina está em altas concentrações, pode-se ligar aos receptores colinérgicos. O mecanismo de ação é se ligar à enzima colinesterase em sua forma ativa. - Um anticolinesterásico pode ser reversível ou irreversível. O reversível se liga ao sítio ativo da enzima colinesterase. Um exemplo é o fármaco neostigmina, que ao se ligar no sítio ativo da enzima, a região carbamil é transferida para a hidroxila da serina. A enzima será hidrolisada lentamente para ser então constituída a zona ativa. O irreversível, por sua vez, possui fosfato, que se liga ao sítio ativo da enzima e essa ligação com resíduos de serina se torna estável em comparação aos reversíveis. Para que ocorra hidrólise, é mais difícil, sendo necessário a adição da pralidoxima, que provoca a saída da enzima fosfatada. Por isso, é um processo irreversível. Normalmente, os anticolinesterásicos em sua forma irreversível, são os organofosforados. - De uma maneira geral, os anticolinesterásicos reversíveis, como o edrofônio, tacrina e donepezil possuem a semelhança de se ligar não-covalentemente à molécula e possuem tempo curto em comparação aos outros anticolinesterásicos reversíveis para realizarem hidrólise da molécula e tornar a enzima ativa. Neostigmina, fisostigmina e rivastigmina possuem um tempo maior para realizar hidrólise e haja liberação da enzima ativa. Os anticolinesterásicos irreversíveis (organofosforados) não realizam hidrólise. Os principais exemplos são: Isoflorato (DFP), gases de nervos utilizados em guerras (tabun, sarin e soman), paration, malation, ecotiofato e malaxon. Os organofosforados tem preferência de ligação pelo local esterásico, enquanto o edrofônio tem preferência pelo local aniônico e os ésteres do ácido carbâmico podem se ligar a ambos. Os que se ligam ao local aniônico são reversivelmente mais fáceis de se desligarem da enzima. A molécula de fosfato presente nos organofosforados, por sua vez, dificulta a reversibilidade para uma enzima novamente ativa. - Como uso terapêutico, os anticolinesterásicos podem ser aplicados contra o glaucoma, o íleo paralítico, atonia de bexiga, descurarização, intoxicação com fármacos anticolinérgicos e doença de Alzheimer. - Os organofosforados estão presentes principalmente em agrotóxicos. Em caso de intoxicação aguda pelos organofosforados, através de exposição local a vapores ou aerossóis ou após inalação, pode ocorrer: miose acentuada, congestão conjuntival, dor ocular, visão embaçada, rinorréia, aumento da secreção brônquica e broncoconstrição. Quando a intoxicação ocorre pela ingestão: náuseas e vômitos, sialorréia, cólicas intestinais, diarreia, sudorese, miofasciculações e lacrimejamento. Quando a intoxicação é grave: sialorréia, defecação e micção involuntárias, sudorese, lacrimejamento, bradicardia, hipotensão, broncoespasmo, confusão mental, fala arrastada, convulsões, alucinações, fraqueza e fadiga muscular (paralisia). O tratamento da intoxicação por organofosforados consiste no uso da pralidoxima, que retira o organofosforado que está ligado covalentemente à enzima. Além disso, o paciente deve receber doses de atropina, que é um antagonista do receptor muscarínico, bloqueando esse receptor e reduzindo os sintomas causados pelo excesso de acetilcolina. Por fim, devem ser oferecidas medidas de suporte geral, como ventilação e suporte cardíaco. - Propriedades farmacológicas dos anticolinesterásicos: Miose; hiperemia conjuntival; diminuição da pressão intraocular; aumento da motilidade gastrointestinal e do ácido clorídrico; aumento da secreção glândular: brônquicas, lacrimais, sudoríparas e salivares; pode causar bradicardia, redução do débito cardíaco e da pressão arterial. Antagonistas muscarínicos: Podem ser de origem natural como os alcalóides (atropina e escopolamina), que estão presentes em algumas plantas. Há ainda derivados sintéticos e semi-sintéticos, como o ipratrópio, tiotrópio, pirenzepina (antagonista seletivo para receptores M1), tropicamida e ciclopentolato. Os antagonistas muscarínicos podem ser aplicados no uso terapêutico para bradicardia após IAM, exames oftalmológicos, asma e DPOC, anti-espasmódico, parkinsonismo, intoxicação com anticolinesterásicos, doença ácido-péptica, pré-medicação anestésica para reduzir secreções e incontinência urinária. Por outro lado, os antagonistas muscarínicos são contraindicados para glaucoma, hiperplasia prostática, hipertireoidismo, obstrução no trato gastrointestinal. Os principais efeitos adversos dos antagonistas muscarínicos são xerostomia, aumento da temperatura corporal, rubor, fotofobia, dispepsia, constipação e prejuízos cognitivos. - Propriedades farmacológicas dos Antagonistas Muscarínicos: Reduzem a secreção das glândulas; No sistema cardiovascular provoca bradicardia (mediada por receptores M1), seguida de taquicardia (mediada por receptores M2); Nos olhos provoca midríase; Relaxamento dos músculos lisos das vias aéreas e urinárias; Reduz a motilidade intestinal e a secreção gástrica; No SNC provoca leve excitação, entretanto, a escopolamina por ser menos lipossolúvel pode atravessar a barreira hematoencefálica e provocar sonolência e amnésia. - No gráfico abaixo, observa-se que a atropina (antagonista muscarínico) em baixas doses provoca bradicardia inicialmente pelo bloqueio de receptores M1 pré-sináptico, que suprimem a liberação de acetilcolina. Em doses mais altas de atropina, a acetilcolina é liberada pelo bloqueio de receptores M2 pós-sináptico. Com o aumento da acetilcolina, esta pode atuar nas células cromafins da medula suprarrenal, liberando adrenalina, contribuindo para o aumento da frequência cardíaca.  Farmacologia - Fármacos Simpaticomiméticos -> No Sistema Nervoso Simpático e Parassimpático existem fármacos que atuam de maneira direta e indireta. No caso dos receptores muscarínicos, os ímpares se ligam à proteína GQ e os pares à proteína G inibitória (Gi). No sistema nervoso simpático, existem os receptores adrenérgicos que também se acoplam à proteína G. Quando um fármaco é agonista, o efeito que irá ocorrer após o receptor se ligar à proteína G será de mimetizar a ação fisiológica. Quando um fármaco é antagonista, o efeito será contrário a ação fisiológica. Um exemplo é quando um paciente apresenta diarréia, causado pelo aumento da mobilidade do TGI e do peristaltismo, onde será necessário a administração de fármacos antagonistas muscarínicos para o controle do peristaltismo, como o buscopan. - Os sistemas simpático e parassimpático devem estar em equilíbrio, sempre. Situações como a ansiedade, por exemplo, ocasiona um aumento da atividade simpática em relação à parassimpática. - O sistema nervoso simpático parte da região toraco-lombar, normalmente de T1 à L3, inervando a maior parte dos tecidos e órgãos. O sistema nervoso parassimpático se estende do crânio até o sacro. Sistema Nervoso Periférico e Somático: Os neurônios pré-ganglionares saem da região toraco-lombar, liberando acetilcolina para passar a informação originada no SNC. A acetilcolina se liga nos receptores nicotínicos ganglionares, que irão disparar um potencial de ação para os neurônios pós-ganglionares do sistema nervoso simpático. Diferente do sistema parassimpático, o simpático libera obrigatoriamente noradrenalina, dopamina ou adrenalina para as células efetoras. Os neurônios primitivos também liberam adrenalina e noradrenalina. Porém, neste caso, a liberação desses neurotransmissores não ocorre diretamente para os órgãos, mas sim para a corrente sanguínea. A partir daí, o neurotransmissor percorrerá todo o corpo. Fisiologia do SNA Simpático e Parassimpático: A maioria dos órgãos apresentam ação antagônica, alguns, porém, apresentam ação complementar, visando atingir a homeostasia. No caso de ações relacionadas às terminações, o sistema simpático possui descarga em massa por distribuição ampla (muitas fibras pós-ganglionares) e endógena (adrenérgica pela suprarrenal), enquanto o parassimpático possui ação restrita (poucas fibras pós-ganglionares e próximas aos órgãos). Quando o sistema nervoso simpático está ativado, é essencial a liberação de glicose para manter a atividade cerebral. Neurotransmissores: São substâncias químicas liberadas pelas terminações nervosas com seus receptores, estimulando ou inibindo a célula. São responsáveis pela contração e relaxamento muscular, secreção ou inibição de substâncias, estimulam a produção de enzimas e hormônios e regulam o SNC. Um exemplo é a estimulação de receptores M3 no endotélio vascular, o que atua na produção do óxido nítrico, essencial no processo de vasodilatação. Os principais neurotransmissores são, acetilcolina, noradrenalina, dopamina, adrenalina, GABA, endorfina, serotonina e substâncias P. Biossíntese de catecolaminas: As catecolaminas são os neurotransmissores endógenos, sendo eles a adrenalina, noradrenalina e dopamina. O precursor da biossíntese de catecolaminas é o aminoácido tirosina, que origina todas as catecolaminas endógenas. A tirosina é captada por uma célula neuronal e irá servir de substrato para a enzima tirosina hidroxilase, que irá hidroxilar a tirosina e transformá-la em dopa, que servirá de substrato para a enzima dopa descarboxilase, formando a primeira catecolamina, a dopamina. A dopamina será armazenada em uma vesícula e servirá de substrato para a enzima dopamina beta-hidroxilase, que irá formar a noradrenalina. A noradrenalina será transformada em adrenalina através da enzima feniletanolamina-N-metiltransferase, que transfere uma molécula de CH3 à noradrenalina, convertendo-a em adrenalina. Obs: Após ser formada, a noradrenalina fica na fenda sináptica, podendo se ligar aos seus receptores adrenérgicos ou ser recaptada pela célula neuronal. Esse processo de recaptação ocorre por meio de transportadores, que são denominados transportadores de noradrenalina. O mesmo vale para a dopamina, que ao ser liberada, pode se ligar aos seus receptores ou ser recaptada pela célula neuronal. O processo de recaptação da dopamina ocorre pelo DAT. Ao ser recaptada, a dopamina finaliza a sua ação na fenda sináptica. Obs: Algumas substâncias atuam na biossíntese de catecolaminas. Um exemplo é a alfa metiltirosina é um inibidor da enzima tirosina hidroxilase. Ao inibir essa enzima, toda a etapa inicial de formação de catecolaminas será inibida também. Outro exemplo é da reserpina que impede o transporte da dopamina para o interior da vesícula, ocasionando na redução da liberação de catecolaminas. A cocaína, substância ilícita, por sua vez, inibe a captação da noradrenalina. Ao inibir, a cocaína promove aumento da concentração de noradrenalina na fenda sináptica, que irá atuar nos receptores adrenérgicos. Em algumas regiões do cérebro, a cocaína aumenta a vigília, inibindo também o sono e prolonga a sensação de saciedade. A anfetamina e os antidepressivos tricíclicos também possuem o mesmo mecanismo. Outros antidepressivos atuam inibindo a recaptação da serotonina. Receptores adrenérgicos: Podem ser de dois tipos: alfa adrenérgico ou beta adrenérgico. Os receptores alfa são do tipo alfa 1 ou alfa 2. O alfa 1 está acoplado à proteína GQ/11 e o alfa 2 está acoplado à proteína G inibitória. O receptor beta também é subdividido em beta 1 e beta 2 e está acoplado à proteína G estimulatória. O receptor beta 1 está presente majoritariamente em células musculares lisas cardíacas e nas células justaglomerulares dos rins. O receptor beta 2 é encontrado no fígado e quando ativado, irá promover a liberação de glicose através da glicogenólise. O receptor beta 2 também está presente nas células musculares lisas, onde causa relaxamento, pois diminui a resistência vascular periférica e, consequentemente, a pressão arterial pode ser reduzida. - A via de sinalização do receptor alfa 1, que é a GQ/11, vai ser via fosfolipase C que ocorrerá o aumento de IP3 e diacilglicerol e, consequentemente, aumentando o cálcio em uma célula muscular lisa, promovendo a contração do músculo liso. Se o alfa 1 estiver presente em um tecido liso muscular, pode acarretar no aumento da pressão arterial devido a obstrução da luz do tecido. Receptores alfa 1 tendem a realizar vasoconstrição. - O receptor alfa 2 realiza o contrário do receptor beta. Se o receptor beta ativa a adenilato ciclase, aumentando o AMP cíclico, ativando PKA aumentando o cálcio intracelular, irá promover a contração do músculo em uma célula cardíaca. Sinalização do receptor alfa 1: Quando a noradrenalina se liga ao receptor alfa 1, irá se acoplar à proteína G e liberar a subunidade alfa, que irá fosforilar a fosfolipase C, que agora está ativada e cliva fosfolipídios de membrana e forma o IP3 e o diacilglicerol. O IP3 se liga no receptor de IP3, que abre e permite a saída de sódio, diacilglicerol e PKC. Agora, o canal de sódio está fosforilado, permitindo a entrada de cálcio, que irá interagir com a modulina e ativar cadeias de quinase leve de miosina, que irá fosforilar os resíduos de actina e miosina. O processo descrito consiste na contração de uma célula muscular lisa com receptor alfa 1. Sinalização do receptor alfa 2: Quando esse receptor é ativado pela noradrenalina, irá inibir a adenilato ciclase, impedindo a formação do AMP cíclico e reduzindo os níveis de cálcio. O cálcio é essencial para a fusão da vesícula com a membrana, que quando ocorre, libera o neurotransmissor. Portanto, quando a noradrenalina se liga a receptores alfa 2 pode autorregular sua liberação. Sinalização do receptor beta 1: Este receptor irá se acoplar à proteína G estimulatória, ativa a adenilato ciclase, aumenta o AMP cíclico, que irá ativar PKA, que irá fosforilar os canais de sódio e induz a abertura do canal e, consequentemente, ocorre a ativação dos canais de cálcio voltagem dependentes. PKA induz o fechamento dos canais de potássio, fazendo com que aumente a força e frequência cardíaca. Sinalização do receptor beta 2: A adrenalina se liga no receptor beta 2, que irá ativar a proteína estimulatória, que irá ativar a adenilato ciclase, que irá produzir o AMP cíclico, que irá ativar a PKA, essencial para fosforilar proteínas alvo, como a proteína recaptadora de cálcio (SERCA), que capta o cálcio do citoplasma para o interior da vesícula sarcoplasmática. A PKA também irá fosforilar canais de cálcio voltagem dependentes, fechando-os, impedindo a entrada de cálcio na célula. A PKA também irá fosforilar canais de potássio, abrindo-os. A PKA também irá fosforilar a quinase de cadeia leve de miosina (MLCK), inibindo essa proteína, que agora não conseguirá fosforilar os resíduos de miosina e actina. Por fim, PKA irá fosforilar a NCX e a PNCA, proteínas que atuam colocando o cálcio para fora da célula. Obs: A condição sine qua non (essencial, indispensável) para que uma célula muscular contraia é a presença de cálcio no meio intracelular. Sem o cálcio, a célula muscular não irá contrair. Então, no caso do receptor beta 2, este irá promover o relaxamento, pois reduz a quantidade de cálcio disponível na célula, armazenando-o no retículo sarcoplasmático. Além disso, os canais de cálcio serão bloqueados e os canais de potássio serão ativados. O potássio agora irá sair da célula. Logo, a carga negativa irá aumentar e a positiva diminuirá na célula, pois não ocorreu o influxo de cálcio, mas sim o efluxo de potássio. Obs: O receptor beta 2 é essencial para pacientes com asma e/ou DPOC, pois também irá atuar promovendo o relaxamento. Fármacos irão ativar o receptor beta 2, como a noradrenalina, que pode ser utilizada na emergência em pacientes com broncoconstrição, visando promover a vasodilatação após se ligar ao receptor. Receptores adrenérgicos nos locais de atuação e suas respostas desencadeadas: Agonistas adrenérgicos: São também denominados Fármacos Simpaticomiméticos. Os agonistas do sistema nervoso simpático são divididos em: agonistas de ação direta e agonistas de ação indireta. Há ainda os de ação mista. - Agonistas de ação direta: Irão atuar nos receptores adrenérgicos, seja no alfa ou no beta. - Agonistas de ação indireta: Irão aumentar a quantidade de noradrenalina ou adrenalina no organismo. Um exemplo é a cocaína que inibe a recaptação de noradrenalina. Outro exemplo é a anfetamina que além de inibir a recaptação de noradrenalina, promove a sua liberação na fenda sináptica. - Ação mista: Podem agir tanto nos receptores quanto no aumento de sua liberação. Obs: Há enzimas que degradam as catecolaminas, como a monoaminoxidase (MAO) e a COMT. Existem fármacos que inibem estas enzimas, promovendo o tempo de ação das catecolaminas no organismo. Principais agonistas adrenérgicos/fármacos simpaticomiméticos: Os principais são a noradrenalina, a adrenalina e a dopamina. A dopamina não possui hidroxila, a noradrenalina não possui CH3. O CH3, presente na adrenalina, é responsável por fazer com que a adrenalina tenha preferência em se ligar à receptores beta. - Afinidade pelos receptores: Existem os adrenoreceptores alfa e adrenoreceptores beta. O alfa possui afinidade intermediária pela noradrenalina e maior afinidade pela adrenalina. O beta possui afinidade pelo isoproterenol, pois este possui uma ramificação lateral de CH3; possui maior afinidade pela adrenalina em comparação à noradrenalina. Em uma emergência, com um paciente que apresenta vasoconstrição, utiliza-se a adrenalina, pois esta irá se ligar no receptor beta 2 e promoverá vasodilatação. - Afinidade em vasos da adrenalina: A pressão arterial é dividida em pressão sistólica e diastólica, sendo a pressão diastólica ⅔ da pressão arterial. Nesse sentido, quando ocorre a administração da adrenalina, ocorre um aumento não brusco da pressão arterial, pois a pressão diastólica está diminuindo após a ativação dos receptores beta 2 nos vasos, pois a adrenalina se liga em receptores beta, que estão nos vasos. A ativação dos receptores beta 2 promove relaxamento. Por outro lado, ocorre aumento da pressão sistólica, pois ocorre a ativação de receptores alfa. Porém, como a pressão diastólica representa a maior parte da pressão arterial, ocorrerá um aumento não brusco. A frequência cardíaca aumenta após a administração da adrenalina, pois esta se liga aos receptores beta 1, que estão presentes no coração. A resistência periférica diminui após a administração da adrenalina, pois esta se liga aos receptores beta 2, que estão presentes nos vasos. Quando a adrenalina é administrada em baixas doses, tende a se ligar em receptores beta. Porém, quando administrada em doses mais elevadas, irá se ligar tanto a receptores alfa e beta. - Afinidade em vasos da noradrenalina: Quando a noradrenalina é administrada, promove vasoconstrição e, consequentemente, aumenta a resistência periférica, pois se liga a receptores alfa 1. Na administração da noradrenalina, a frequência cardíaca é levemente reduzida, pois ocorre o aumento da resistência periférica e aumento brusco da pressão arterial. Para tentar equilibrar o aumento da pressão arterial, o coração tenta reduzir o débito cardíaco. Se a resistência periférica está aumentada, o débito cardíaco precisa diminuir, visando equilibrar a pressão arterial. - Afinidade em vasos do isoproterenol: O isoproterenol se liga majoritariamente à receptores beta, apresentando ligação insignificante à receptores beta. Em consequência, a pressão arterial cai bruscamente, pois há ativação de receptores beta 2. A frequência cardíaca aumenta, pois os receptores beta 1 também serão ativados. A resistência periférica diminui, pois os receptores beta 2 foram ativados. Pressão arterial sistêmica: Pressão exercida nas paredes das artérias durante a sístole e a diástole ventricular. Pressão arterial diastólica: É determinada, em grande parte, pela resistência arterial periférica. A P.A diastólica coincide com o relaxamento ventricular. Pressão arterial sistólica: É influenciada pela rigidez das grandes artérias. É determinada pelo volume sistólico proveniente do ventrículo esquerdo, da velocidade de ejeção e está intimamente associado à complacência da aorta. Catecolaminas endógenas: São a adrenalina, a noradrenalina e a dopamina. - Adrenalina: Pode ser administrada por via tópica (pele), aerossol ou parenteral (subcutânea ou intramuscular). É instável em meio alcalino. Não pode ser exposta à luz, pois se torna oxidável. É inativada pelas enzimas MAO e COMT. Pode promover a queda de potássio no plasma, o que está associado à diminuição da excreção renal de potássio. É utilizada principalmente para reações de hipersensibilidade, como choque anafilático e asma; parada cardíaca associada a anestésicos locais. É utilizada como agente hemostático, pois evita o sangramento e promove a ação do anestésico local. Efeitos adversos: inquietação, dor de cabeça latejante, tremor, palpitações, hemorragia cerebral e arritmias. É contraindicada para pacientes com doença arterial coronariana e pacientes que já utilizam algum tipo de beta bloqueador. - Noradrenalina: Utilizada quando há sepse que provoca alterações hemodinâmicas, choque cardiogênico por IAM, hipotensão em pacientes com baixa resistência vascular periférica e atua como vasoconstritor local. - Dopamina: Quando administrada em baixas doses, se liga em receptores D1, que estão presentes principalmente em vasos renais, mesentéricos e coronarianos. Os receptores de dopamina (D1) promovem vasoconstrição. Em doses intermediárias, a dopamina se liga a receptores beta 1. Em doses elevadas, se liga a receptores alfa 1. É indicada para tratamento de insuficiência cardíaca congestiva grave (ICC), pacientes com oligúria e pacientes com resistência vascular periférica normal ou baixa. Atua também contra o choque séptico e cardiogênico. Quando administrada em pacientes com choque séptico, deve-se atentar a correção da hipovolemia antes da administração. Efeitos colaterais: náuseas, vômitos, taquicardia, angina, arritmias, dor de cabeça, hipertensão e vasoconstrição periférica. Agonistas dos receptores beta: - Isoproterenol: Tem efeitos farmacológicos como a redução da resistência vascular periférica, redução da pressão arterial diastólica, aumento do débito cardíaco e relaxamento da musculatura lisa bronquial e do trato gastrointestinal. Efeitos colaterais: taquicardia, isquemia cardíaca, arritmias cardíacas e cefaleia. - Dobutamina: É uma mistura racêmica em que há dobutamina agonista e dobutamina antagonista para se ter o efeito desejado. Tem como efeitos farmacológicos uma maior eficiência em receptores beta do que em alfa, promovendo inotropismo e cronotropismo positivo; atua na manutenção da resistência vascular periférica e no aumento da pressão arterial. É administrada via intravenosa e possui meia-vida de 2 minutos. Os usos terapêuticos incluem o tratamento a curto prazo da descompensação cardíaca após uma cirurgia cardíaca, insuficiência cardíaca congestiva (ICC) e infarto agudo do miocárdio (IAM).  Agonistas beta 2 seletivos: São utilizados para tratamento da asma e DPOC, pois promovem o relaxamento da musculatura brônquica. A seletividade não é absoluta, pois caso a dose seja aumentada, estes fármacos podem interagir com outros receptores além do beta 2, como o receptor beta 1 do coração. Deve ser administrado em doses baixas e por inalação. Efeitos adversos: tremor da musculatura esquelética, ansiedade, taquicardia, arritmia, aumento da hiperreatividade brônquica à longo prazo e hiperglicemia. Todos atuam promovendo broncodilatação. Incluem a terbutalina, o salmeterol, o albuterol, o isoproterenol e também a adrenalina. Há uma diferença entre eles quanto ao início da broncodilatação e da duração da broncodilatação. Um exemplo é o salmeterol, que não possui ação imediata, mas possui um longo efeito. A terbutalina possui ação imediata, mas um efeito curto. Agonistas alfa 1 seletivos: Um exemplo é a fenilefrina. É um fármaco de ação direta, que ativa os receptores alfa 1. Sua ação nesses receptores ocorre somente com altas concentrações. Provoca vasoconstrição arterial durante uma administração intravenosa, aumentando a resistência vascular periférica e a pressão arterial. Os usos terapêuticos incluem a descongestão nasal e promove midríase no paciente. Os efeitos adversos incluem hipertensão e bradicardia reflexa, principalmente em pacientes que fazem uso de beta bloqueadores e antidepressivos tricíclicos. Agonistas alfa 2 seletivos: São utilizados primeiramente no tratamento da hipertensão sistêmica. Um exemplo é a clonidina, que reduz a pressão arterial por ativação dos receptores alfa 2 do SNC. Pode ser administrada via oral com disponibilidade de 100%. Possui meia-vida de eliminação com média de 12h. Os efeitos farmacológicos da clonidina incluem uma vasoconstrição inicial seguida de vasodilatação, aumento transiente da pressão arterial seguido de hipotensão prolongada. Os usos terapêuticos incluem o tratamento da hipertensão arterial (redução da frequência cardíaca e da resistência vascular periférica), sedação em UTI pois fornece analgesia, adjuvante analgésico pós-operatório, preparação de dependentes para suspensão de narcóticos, álcool e tabaco (diminui liberação de NORA). Também pode ser utilizada no tratamento de diagnóstico diferencial em pacientes com hipertensão arterial sistêmica com suspeita de feocromocitoma (câncer na adrenal que provoca liberação frequente de noradrenalina no organismo). Os efeitos adversos incluem ressecamento da boca e sedação, mas pode diminuir depois ao longo do tratamento, dermatite (aplicação transdérmica), abstinência (interrupção abrupta). - Outros agonistas alfa 2 seletivos são a apraclonidina e brimonidina, que podem ser utilizados no tratamento do glaucoma e na redução da pressão intraocular. Além disso, também há a metildopa e o guanabenzo, que são utilizados no tratamento da hipertensão arterial. Outro agonista alfa 2 seletivo é a guanfacina, que atua no tratamento da hipertensão arterial e do TDAH na faixa etária de 6 a 17 anos. Aminas simpaticomiméticas de ação mista: Um exemplo é a efedrina, que é um agonista dos receptores alfa e beta. É administrada por via oral e utilizada para estimular a frequência e o débito cardíaco. Os usos terapêuticos incluem a continência urinária, hipotensão devido anestesia espinal, ação broncodilatadora nos pulmões. Os efeitos adversos incluem a hipertensão, insônia, taquicardia, palidez e perda da sensibilidade gustativa. Aminas simpaticomiméticas de ação indireta: Um exemplo são as anfetaminas, que atuam aumentando a quantidade de norepinefrina na fenda sináptica. As anfetaminas possuem ação fraca contra os receptores adrenérgicos. Entretanto, como mecanismo de ação, inibem a recaptação de noradrenalina no neurônio pós-sináptico. As anfetaminas inibem a enzima monoaminoxidase (MAO), deslocando a noradrenalina para a fenda sináptica. Os usos terapêuticos da anfetamina incluem o aumento da resistência vascular periférica e da pressão arterial, redução da força de contração e arritmias. As anfetaminas promovem a manutenção do débito cardíaco, a contração do esfíncter da bexiga e ativam o centro bulbar. Além das anfetaminas, existem fármacos tidos como substâncias anfetamínicas, que irão promover efeito semelhante à anfetamina, como o anfepramona, femproporex e o mazindol. Todos esses fármacos foram sintetizados para o tratamento da obesidade. Porém, em 2011, a ANVISA retirou esses fármacos de circulação por ausência de comprovação da segurança e eficácia e por promover quadros psiquiátricos graves e complicações cardíacas. Em 2014, o Congresso Nacional aprovou o retorno desses fármacos para aumentar as possibilidades de tratamento da obesidade. - Um dos exemplos de anfetaminas é o metilfenidato, a ritalina, que é amplamente utilizada atualmente para o tratamento do TDAH. O metilfenidato age inibindo a recaptação da dopamina através do seu transportador, o DAT. A dopamina, então, pode voltar a ser liberada e desencadear seus efeitos. O metilfenidato apresenta uma série de efeitos adversos como hipertensão, arritmias, alucinações, agitação, psicoses, insônia, alterações dos hormônios controlados pela neuro-hipófise.  Farmacologia - Bloqueadores Adrenérgicos -> Os antagonistas adrenérgicos são divididos em 2 grandes tipos: antagonistas dos receptores alfa e antagonistas dos receptores beta. Os antagonistas dos receptores irão inibir a interação da norepinefrina e da epinefrina com os receptores adrenérgicos. Abaixo, os antagonistas dos receptores adrenérgicos subdivididos em classes e seus representantes. Os receptores antagonistas alfa 1 seletivos irão intermediar a contração das células do músculo liso arterial venoso e visceral. Quando esses receptores são bloqueados, pode-se inibir a vasoconstrição induzida por catecolaminas endógenas. As catecolaminas endógenas podem interagir com os receptores. Entretanto, com a ação dos fármacos antagonistas alfa 1 seletivos, como a prazosina, a ação é bloqueada. Consequentemente, o processo de contração da célula muscular lisa não ocorre. - Caso a célula muscular lisa esteja no leito vascular, pode provocar vasodilatação nos vasos de resistência arteriolar e das veias. O resultado dessa vasodilatação é a redução da pressão arterial devido a diminuição da resistência vascular periférica. A intensidade desse efeito irá depender da atividade do sistema nervoso simpático no momento da administração do fármaco. Para a maioria dos antagonistas dos receptores alfa, a redução da pressão arterial irá sofrer uma oposição aos efeitos dos receptores, que vão aumentar a frequência cardíaca, o débito cardíaco e a retenção de líquidos. Caso a administração desse fármaco seja exagerada e estes possuírem afinidade pelos receptores alfa 2, estes receptores podem ser bloqueados, provocando um aumento da liberação de norepinefrina e um aumento da estimulação dos receptores beta 1 no coração e nas células justaglomerulares. Portanto, o mecanismo de ação dos antagonistas dos receptores alfa 1 consiste no bloqueio da ação da noradrenalina e da adrenalina. - A classe dos receptores antagonistas alfa 1 seletivos possuem maior utilidade na clínica, substituindo em grande parte outros antagonistas dos receptores alfa não-seletivos. O protótipo da classe dos fármacos antagonistas alfa 1 seletivos é a prazosina. Outros fármacos desta classe são a terazosina, doxazosina, alfuzosina e tansulosina. Todos esses fármacos são antagonistas competitivos reversíveis dos receptores alfa 1. - Os principais efeitos da prazosina resultam do bloqueio dos receptores alfa 1 nas arteríolas e veias, provocando diminuição da resistência vascular periférica e do retorno venoso ao coração. A prazosina também diminui a pré-carga cardíaca e a tendência de aumentar a frequência cardíaca. No SNC, a prazosina pode suprimir a descarga simpática. A prazosina também relaxa a musculatura lisa na próstata e bexiga via alta 1. Além disso, a prazosina também melhora o perfil lipídico: reduz os níveis de colesterol total, bem como de LDL e triglicerídeos, atuando para aumentar os níveis de HDL e lipoproteína lipase. - A doxazosina, a terazosina e a alfuzosina são análogos estruturais da prazosina. Estes fármacos não possuem seletividade para os receptores alfa 1. A tansulosina é um antagonista dos receptores alfa 1 com uma seletividade para o subtipo alfa 1A e esse receptor está presente na próstata. Logo, a tansulosina é muito eficaz para o tratamento da hiperplasia benigna da próstata, que produz uma obstrução da uretra, que se torna sintomática, resultando no fluxo urinário fraco, polaciúria e nictúria. A doxazosina e a terazosina induzem a apoptose das células musculares lisas da próstata, contribuindo para reduzir os sintomas associados à hiperplasia benigna da próstata. - Quanto às características farmacocinéticas, a prazosina possui boa disponibilidade (50-70%) após a administração oral. Possui alta ligação às proteínas plasmáticas e metabolismo hepático intenso. A excreção renal ocorre principalmente sob a forma alterada dos metabólitos. A meia-vida da prazosina é de 3 horas. A meia-vida dos demais fármacos: alfuzosina de 3 a 5 horas; tansulosina de 5 a 10 horas; terazosina 12 horas e doxazosina 20 horas. - Os principais usos terapêuticos dos antagonistas alfa 1 seletivos são: tratamento da hipertensão sistêmica primária (crônica), doença de Raynaud (vasoespasmo digital excessivo), hiperplasia prostática benigna (tansulosina alfa 1A). Na hipertensão sistêmica primária, estes fármacos produzem vasodilatação, reduzindo a resistência vascular periférica e a pressão arterial. Na doença de Raynaud, a prazosina possui benefícios para o tratamento, bem como na hiperplasia prostática benigna. A tansulosina também atua na hiperplasia prostática benigna, promovendo uma melhora na resistência da fluidez da urina na uretra. Vale destacar que o uso da tansulosina associado à finasterida e a dutasterida elevam a eficácia do tratamento do quadro de hiperplasia prostática benigna. - Os efeitos adversos dos antagonistas alfa 1 seletivos são: hipotensão ortostática, síncope, taquicardia, vertigens, disfunção sexual em homens e cefaleia. A hipotensão ortostática pode ser observada após as primeiras doses administradas, porém pode ser minimizada se as demais doses forem reduzidas à ⅓ ou ¼ das doses iniciais. A síncope é observada comumente quando há uso simultâneo com outro anti-hipertensivo ou por um aumento rápido da dose do antagonista alfa 1 seletivo. A taquicardia ocorre em função da redução da resistência vascular periférica. A disfunção sexual é observada quando a administração ocorre a longo prazo e pode ter como consequência fibrose. Na classe dos fármacos antagonistas alfa adrenérgicos não seletivos, estão presentes a fentolamina, que é um antagonista competitivo reversível e a fenoxibenzamina, que é um antagonista competitivo irreversível. Quando os receptores alfa 1 são bloqueados por esses antagonistas adrenérgicos não seletivos, ocorre vasodilatação arteriolar e venosa, reduzindo a resistência vascular periférica e a pressão arterial, o reflexo barorreceptor pode ser ativado e aumentar a frequência cardíaca e o débito cardíaco, pode ocorrer a retenção de fluídos e o relaxamento do músculo liso não vascular, como o esfíncter da bexiga e da próstata. - Quando os receptores alfa 2 são bloqueados, ocorre aumento do fluxo simpático (aumentando a liberação de noradrenalina) e da secreção de insulina, além da vasodilatação por efeito pós-sináptico. Como os receptores alfa estão bloqueados, a noradrenalina pode exercer suas ações sobre os receptores beta. Em receptores beta 1, pode ocorrer aumento do débito cardíaco e da frequência cardíaca e em receptores beta 2, pode ocorrer hipotensão. - Os usos terapêuticos dos antagonistas alfa adrenérgicos não seletivos são aplicados principalmente contra feocromocitoma, que é um tumor da medula suprarrenal e de neurônios simpáticos, que irão secretar catecolaminas em quantidade elevada. A fenoxibenzamina é utilizada na preparação do paciente para a retirada do tumor entre 1 a 3 semanas antes da cirurgia; no controle da pressão arterial e no uso crônico quando o tumor é inoperável. A fentolamina é utilizada na prevenção da necrose dermal devido a administração e extravasamento de agonistas alfa. Também é utilizada em crises hipertensivas após interrupção da clonidina ou pela associação tiramina com o inibidor da monoaminoxidase. - Quanto às características farmacocinéticas, a fentolamina pode ser administrada pela via intravenosa, sendo metabolizada pelo fígado e com meia-vida de 2 horas. A fenoxibenzamina pode ser administrada pela via oral, onde apresenta baixa biodisponibilidade e meia-vida de 12 horas A dose deste fármaco quando inferior a 100 mg/dia já é suficiente para obter o bloqueio adequado dos receptores alfa. - Os efeitos adversos dos antagonistas alfa adrenérgicos não seletivos são: hipotensão, taquicardia, arritmias, isquemia miocárdica, inibição reversível da ejaculação, congestão nasal e no SNC causa sedação, fadiga e náuseas. Os antagonistas alfa 2 adrenérgicos seletivos são representados exclusivamente pela ioimbina. A ioimbina possui pouca atividade na clínica, além de benefício limitado na disfunção erétil masculina. A ioimbina atua em receptores alfa 2 presentes no SNC e aumenta o efluxo simpático para a periferia. A ioimbina também alivia vasoconstrição associada à doença de Raynaud. A ioimbina é contraindicada quando há alterações no SNC ou cardiovascular. Os antagonistas dos receptores beta adrenérgicos são diferenciados pelas seguintes propriedades: alta afinidade tanto pelos receptores beta 1 e beta 2 adrenérgicos; podem apresentar atividade simpaticomimética intrínseca (além de bloquear, podem ativar os receptores); pode ocasionar no bloqueio de receptores alfa em alguns fármacos. Um exemplo é o labetalol, que bloqueia receptores beta 1 e também pode bloquear receptores alfa 1 e também pode apresentar atividade simpaticomimética intrínseca em receptores beta 2. Além disso, o labetalol pode causar vasodilatação. O mecanismo de ação dos antagonistas de receptores beta adrenérgicos ocorre pela ligação destes aos receptores beta adrenérgicos, impedindo que a noradrenalina se ligue a um receptor. Quando a noradrenalina é liberada, irá se ligar ao seu receptor beta adrenérgico, que está acoplado à proteína G e esta irá ativar a adenilato ciclase, que irá promover a conversão do ATP em AMP cíclico e essa conversão irá ativar a PKA, que ao ser ativada, irá fosforilar proteínas alvo. Uma dessas proteínas alvo pode ser a dos canais de cálcio, que ao ser fosforilado, será ativado e aberto, permitindo o influxo de cálcio na célula. Caso essa célula seja uma célula muscular cardíaca, por exemplo, o aumento de cálcio irá promover a contração dessa célula. Quando há um antagonista do receptor beta adrenérgico, ocorre o impedimento da ligação da catecolamina (como a noradrenalina) com o receptor, impedindo que os eventos descritos aconteçam. - Mecanismos subjacentes às ações dos beta-bloqueadores com ação simpaticomimética em receptores beta 2: Neste caso, o antagonista irá atuar como um agonista nos receptores beta 2, ou seja, irá mimetizar a ação de um agonista. Todos os fármacos que produzem ação simpaticomimética em receptores beta 2 irão produzir vasodilatação periférica. Esses efeitos adicionais irão contribuir para a capacidade de reduzir a pressão arterial. - Na tabela abaixo, estão descritos os antagonistas beta adrenérgicos e suas propriedades farmacológicas. O propranolol, por exemplo, não possui bloqueio seletivos para receptores beta 1 e beta 2, não possui atividade simpaticomimética intrínseca em receptores beta 2, possui alto coeficiente partição óleo e água, ou seja, pode atravessar a barreira hematoencefálica (BHE) e pode ser administrado pela via oral e possui meia-vida de 3 a 5 horas. O pindolol, por sua vez, também possui afinidade pelos receptores beta 1 e beta 2, possui atividade simpaticomimética intrínseca em receptores beta 2, o que contribui para efeitos anti-hipertensivos ao aumentar o fluxo sanguíneo periférico e diminuir a pós-carga do indivíduo. O labetalol e o carvedilol possuem bloqueio para receptores alfa 1, beta 1 e beta 2, o que pode contribuir para o controle da pressão arterial. O metoprolol, o atenolol, o esmolol e o acebutolol são fármacos com bloqueio seletivo para os receptores beta 1 e apenas o acebutolol possui atividade simpaticomimética intrínseca para receptores beta 2, além de coeficiente elevado de partição óleo e água. - Quanto às características farmacocinéticas, os antagonistas beta adrenérgicos, o propranolol pode ser administrado pela via oral (absorção de quase 100%) e pela via intravenosa. O propranolol é altamente lipossolúvel, penetrando-se facilmente no SNC. Além disso, a biodisponibilidade desse fármaco pode ser aumentada quando a ingestão do alimento é feita concomitantemente. O atenolol, por sua vez, é um antagonista beta seletivo que não é tão lipossolúvel quanto o propranolol. Além disso, o atenolol sofre uma absorção de cerca de 50%, é excretado na sua forma inalterada na urina, possui uma meia-vida de eliminação de 5 a 8 horas e se acumula em pacientes com insuficiência renal, que devem ter sua dose ajustada. O bisoprolol é um fármaco bem tolerado, sendo eliminado em 50% pela via renal e 50% pelo fígado. - Propriedades farmacológicas dos antagonistas beta adrenérgicos: Quando ocorre o bloqueio dos receptores beta 1, ocorre redução do inotropismo, cronotropismo e dromotropismo e, consequentemente, uma redução do débito cardíaco. Também ocorre uma melhora na relação entre a oferta e o consumo de O2, além de um aumento da resistência vascular periférica devido ao reflexo da redução da pressão arterial e uma redução da liberação de renina pelas células justaglomerulares. Por outro lado, quando ocorre o bloqueio dos receptores beta 2, ocorre uma redução da performance no exercício devido a uma redução do fluxo sanguíneo para o músculo esquelético. Também ocorre uma redução do metabolismo da glicose e lipólise, além de broncoconstrição e, devido a isso, deve-se ter atenção a pacientes com asma ou DPOC que façam uso desses fármacos. - Os principais usos terapêuticos dos antagonistas beta adrenérgicos são: doenças cardiovasculares (hipertensão, angina, arritmias cardíacas, síndromes coronarianas agudas, cardiomiopatia hipertrófica e ICC ou IAM, onde são utilizados à longo prazo); hipertireoidismo; profilaxia de enxaqueca; distúrbios de ansiedade; síndrome de abstinência do álcool; prevenção primária da hemorragia em pacientes com hipertensão portal. Também são utilizados contra o glaucoma de ângulo aberto crônico, onde irão diminuir a produção do humor aquoso e, consequentemente, diminuir a pressão intraocular. - Os efeitos adversos dos antagonistas beta adrenérgicos resultam como consequência do bloqueio beta. O bloqueio dos receptores beta 1 pode causar ICC em pacientes suscetíveis, bradicardia/bradiarritmias, redução dos sintomas associados à hipoglicemia, hipotensão, extremidades frias e fenômeno de Raynaud. Por outro lado, o bloqueio dos receptores beta 2 provoca aumento da resistência das vias aéreas em pacientes com doença broncoespática, hipoglicemia, atraso da recuperação da hipoglicemia e atraso da recuperação da hipoglicemia induzida pela insulina. Quando os efeitos adversos não são resultantes do bloqueio beta, ocorrem pesadelos, insônia e reações psicóticas. Os antagonistas beta adrenérgicos são contraindicados para pacientes com hipotensão severa, angina variante ou de Prinzmetal, choque cardiogênico, insuficiência cardíaca, bradicardia sinusal e asma brônquica. - Interações medicamentosas dos antagonistas beta adrenérgicos: A colestiramina, sais de alumínio e colestipol, quando administrados concomitantemente podem reduzir a absorção; a rifampicina, a fenitoína e os barbitúricos, quando administrados concomitantemente podem induzir a metabolização; a cimetidina, a furosemida e a clorpromazina podem reduzir a metabolização. A níveis de interações farmacodinâmicas, pode existir sinergismo na depressão nodal quando bloqueadores de canais de cálcio, digoxina e amiodarona são administrados concomitantemente. Também pode existir sinergismo de efeito com outros anti-hipertensivos e antagonismo de efeito anti-hipertensivo quando administrados com anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs).