Teoría N°1 "Ácidos Carboxílicos y Sus Derivados" PDF

TEORÍA Nº1 “ÁCIDOS CARBOXÍLICOS Y SUS DERIVADOS” INTRODUCCIÓN Los ácidos carboxílicos presentan la siguiente fórmula general (RCOOH): Figura 1. Fórmula general de los ácidos carboxílicos Presentan un grupo carbonilo que está unido a un hidroxilo y a u...

TEORÍA Nº1 “ÁCIDOS CARBOXÍLICOS Y SUS DERIVADOS” INTRODUCCIÓN Los ácidos carboxílicos presentan la siguiente fórmula general (RCOOH): Figura 1. Fórmula general de los ácidos carboxílicos Presentan un grupo carbonilo que está unido a un hidroxilo y a un grupo R, que puede ser alifático o aromático (Figura 1). Los ácidos carboxílicos ocupan una posición central entre los compuestos carbonílicos. No solo son valiosos por sí mismos, sino que también son útiles como materia prima para sintetizar una amplia variedad de derivados de acilo, como los cloruros de ácido, los anhidridos de ácidos, los ésteres, las amidas y los nitrilos. En la naturaleza se hallan muchos ácidos carboxílicos, la mayoría de ellos son esenciales en la bioquímica de los seres vivos, por ejemplo, los ácidos grasos, que forman parte de las grasas y lípidos de membrana como el ácido láurico, ác. oléico, ác. linoleico, entre otros; el ácido cólico, junto con el ácido quenodesoxicólico y desoxicólico, que forman las sales biliares, las cuales son moléculas importantes para la absorción de las grasas en los intestinos. El ácido acético también es muy conocido por ser el componente principal del vinagre; el ácido butanoico, que es el responsable del olor rancio de la manteca agria y el ácido hexanoico (o llamado comúnmente ácido capróico) que es el responsable del aroma inconfundible de las cabras. Otros ejemplos de ácidos carboxílicos comúnmente conocidos son el ácido cítrico, el ácido fólico (vitamina B9), entre otros. Además, también existen productos de síntesis como el ácido acetilsalicílico, que es un medicamento utilizado como analgésico (Figura 2). 1  Figura 2. Ejemplos de ácidos carboxílicos CARACTERÍSTICAS DEL GRUPO CARBOXILO ESTRUCTURA El átomo de carbono carbonílico y el oxígeno tienen una hibridación sp2 con ángulos de enlace de 120°, formando una estructura trigonal planar. El átomo de oxígeno del hidroxilo presenta una hibridación sp3 (con carácter sp2) y un ángulo de enlace C-O-H de 106º. El ácido fórmico o metanoico es el más pequeño de todos los ácidos carboxílicos y tiene un hidrógeno unido al grupo carboxilo. Aquí todos los átomos se encuentran en el mismo plano, es una molécula planar. Figura 3. Características estructurales del ácido metanoico 2 El ácido acético o etanoico tiene dos átomos de carbono y todos los átomos del grupo carboxílico están en un mismo plano, pero el carbono unido al grupo carboxílico tiene una hibridación sp3, por lo que los hidrógenos no se encuentran en el mismo plano. Figura 4. Características estructurales del ácido etanoico RESONANCIA DEL GRUPO CARBOXILO Figura 5. Estructuras de resonancia del grupo carboxilo Uno de los pares de electrones no compartidos del átomo de oxígeno del -OH deslocaliza sobre el sistema  del grupo carbonilo, este átomo de oxígeno tiene una hibridación sp3 con carácter sp2. La estructura de resonancia más contribuyente es la que no tiene separación de carga, mientras que las estructuras menos contribuyentes presentan separación de cargas (Figura 5). PROPIEDADES FÍSICAS Y ÁCIDO – BASE DEL GRUPO CARBOXILO PUNTOS DE EBULLICIÓN DE LOS ÁCIDOS CARBOXÍLICOS Tal como pasa con los alcoholes, los ácidos carboxílicos están fuertemente asociados debido a la presencia de puentes de hidrógeno. La mayoría de estos ácidos carboxílicos existen como dímeros cíclicos, formando un anillo de 8 miembros, unidos entre sí por 2 puentes de hidrógeno (Figura 6). Estos puentes de hidrógeno son muy fuertes y hacen que los ácidos carboxílicos tengan puntos de ebullición superiores a los que tienen los alcoholes de similar peso molecular. 3 Figura 6. Puentes de hidrógeno en ácidos carboxílicos. Puntos de ebullición de compuestos oxigenados con igual número de carbonos El ácido acético o etanoico que tiene un punto de ebullición de 117,9 °C, mientras que, el etanol tiene un punto de ebullición mucho menor (78,3°C). A pesar de que ambos presentan similar peso molecular (tienen 2 átomos de carbono), los puntos de ebullición de los ácidos carboxílicos son más altos debido a la formación del dímero cíclico. Este efecto hace que el peso molecular de las moléculas que abandonan la fase líquida se duplique, debido a que estos dímeros pasan a la fase vapor comportándose como una molécula única, con el consiguiente aumento en el punto de ebullición. ACIDEZ DE LOS ÁCIDOS CARBOXÍLICOS Como su nombre lo indica, los ácidos carboxílicos tienen propiedades ácidas, por lo que reaccionan con bases para dar sales metálicas de carboxilatos. Los ácidos carboxílicos con más de 6 átomos de carbono son ligeramente solubles en agua dado que la cadena hidrocarbonada tiene un mayor tamaño (efecto hidrofóbico). Sin embargo, si se los transforma en sales de metales alcalinos, con frecuencia estas sales tienen una alta solubilidad en agua ya que estarán cargadas negativamente. De hecho, esto se utiliza con frecuencia para purificar un ácido por extracción de su sal con una solución acuosa alcalina y, luego de extraerlo, se re-acidifica para obtener nuevamente el ácido puro precipitado. Figura 7. Reacción ácido – base de un ácido carboxílico 4  REPASO Se ha estudiado previamente que los ácidos tienen una constante de disociación ácida (Ka) que es el producto de la concentración de carboxilato por la concentración del ácido conjugado (la base protonada) sobre la concentración del ácido carboxílico sin desprotonar. El pKa del ácido es el logaritmo negativo de la constante de disociación ácida. La mayoría de las moléculas del ácido estarán mayormente disociadas (desprotonadas) cuando el pH de la solución sea mayor que el pKa del ácido. Los ácidos carboxílicos son mucho más ácidos que los alcoholes, aun cuando ambos contienen grupos hidroxilos que pueden ceder un protón al medio (Figura 8). Esto es debido a que un alcohol se desprotona para dar un ion alcóxido en el que la carga negativa se localiza en un único átomo de oxígeno electronegativo. Por otro lado, un ácido carboxílico se desprotona para dar un ion carboxilato, en éste la carga negativa está deslocalizada sobre dos átomos de oxígeno equivalentes. Figura 8. Acidez de alcoholes vs. acidez de ácidos carboxílicos 5 Analizando la estabilidad de la base conjugada, vemos que el ion carboxilato es un híbrido de resonancia que presenta dos estructuras equivalentes, resultando mucho más estable que un ion alcóxido, el cual no presenta resonancia. El carboxilato tiene menor energía y va a estar más favorecido en el equilibrio de disociación, por lo que su ácido es más fuerte. PROTONACIÓN DE UNA SAL DE ÁCIDO CARBOXÍLICO Como ya se mencionó anteriormente, los ácidos carboxílicos pierden un protón al enfrentarse a una base para formar una sal. Los ácidos y sus sales son fácilmente interconvertibles porque es un equilibrio ácido-base. Es por esto que las sales se utilizan como derivados útiles de los ácidos carboxílicos. Figura 9. Protonación de una sal de ácidos carboxílicos Si a una sal (por ejemplo, un carboxilato de sodio) se le agrega ácido clorhídrico (se acidifica) se vuelve a regenerar el ácido junto con cloruro de sodio. Generalmente se utiliza ácido clorhídrico para obtener los ácidos nuevamente. PREPARACIÓN DE ÁCIDOS CARBOXÍLICOS Son numerosos los métodos utilizados para preparar ácidos carboxílicos. A continuación, vamos a repasar algunos de ellos. OXIDACIÓN DE ALQUILBENCENOS Se coloca un alquilbenceno en presencia de un oxidante fuerte como el permanganato de potasio o el dicromato de sodio y se obtiene como producto ácido benzoico. Cabe recordar que los grupos alquilos primarios y secundarios se pueden oxidar, mientras que los terciarios no van a ser afectados. 6 OXIDACIÓN DE METILCETONAS (REACCIÓN DEL HALOFORMO) Al hacer reaccionar a las metilcetonas con halógenos en presencia de una base, ocurre que todos los hidrógenos del grupo metilo de la metilcetona se reemplazan por halógenos, generando un buen grupo saliente, que luego puede ser reemplazado por un hidroxilo, formando un ácido carboxílico. OXIDACIÓN DE ALCOHOL PRIMARIO O ALDEHÍDO Los alcoholes primarios pueden ser oxidados hasta ácidos carboxílicos con oxidantes fuertes como el ácido crómico y los aldehídos se oxidan a ácidos carboxílicos, empleando oxidantes fuertes o débiles como el óxido de plata básico (Reactivo de Tollens). CARBOXILACIÓN DE REACTIVOS DE GRIGNARD Cuando un reactivo de Grignard (R-MgX) reacciona con dióxido de carbono se produce un carboxilato metálico que, luego de una protonación, da lugar al ácido carboxílico. Esta reacción de carboxilación por lo general se realiza burbujeando una corriente de gas de dióxido de carbono seco a través de una disolución del reactivo de Grignard. Figura 10. Mecanismo de reacción de carboxilación de reactivos de Grignard 7 El mecanismo de reacción consta de dos etapas (Figura 10): PRIMERA ETAPA GENERACION DEL REACTIVO DE GRIGNARD: Para generar el reactivo de Grignard se coloca un halogenuro de alquilo en presencia de limaduras de magnesio en éter, obteniendo un halogenuro de organomagnesio. ATAQUE NUCLEOFILICO AL CARBONILO: El radical alquiluro se adiciona al carbono del dióxido de carbono en una reacción de adición nucleofílica al carbonilo, dejando una carga negativa sobre uno de los átomos de oxígeno, generando un carboxilato que forma un complejo con el magnesio y el bromo. SEGUNDA ETAPA PROTONACIÓN. Posteriormente, la protonación del carboxilato se realiza mediante la adición de ácido clorhídrico, que rompe el complejo con el +MgBr dando como producto el ácido carboxílico. HIDRÓLISIS DE NITRILOS Los ácidos carboxílicos también se pueden preparar a partir de nitrilos por su reacción con una base o un ácido acuoso en caliente. Los nitrilos son obtenidos, en general, por reacción de un halogenuro de alquilo con el ion cianuro, esta reacción es una SN2, donde el ion cianuro reemplaza al ion halógeno generando los nitrilos. Posteriormente, estos nitrilos pueden ser hidrolizados en medio básico o ácido. IMPORTANTE Si partimos de un halogenuro de alquilo, el ácido que se produce tiene un átomo de carbono más que el haluro de alquilo del cual se partió. 8  Figura 11. Ejemplos de reacciones de síntesis e hidrólisis de nitrilos para dar ácidos carboxílicos Por ejemplo, en la Figura 11 se muestran dos reacciones de síntesis y posterior hidrólisis de nitrilos. En la primera de ellas se parte de un halogenuro de alquilo compuesto por 2 átomos de carbono, que da origen al ácido propanoico. En la segunda reacción un dihalogenuro de alquilo con 3 átomos de carbono reacciona con cianuro de sodio (en exceso) y sufre la sustitución de ambos halógenos por nitrilos que, al hidrolizarse, forman un ácido dicarboxílico. En este último caso, cada ion cianuro suma un átomo de carbono a la molécula, por lo que el producto final tiene 5 átomos de carbono. El mecanismo de la hidrólisis de nitrilo (en medio ácido o básico) se desarrolla al final de esta teoría. OBTENCIÓN DE -HIDROXIÁCIDOS A PARTIR DE -CIANOHIDRINAS La hidrólisis de las -cianohidrinas también da como productos ácidos carboxílicos, en este caso ác. -hidroxilados. Es importante recordar que las -cianohidrinas se pueden obtener por adición de ion cianuro al carbono del C=O de aldehídos o cetonas. Estos compuestos contienen un grupo nitrilo y un grupo hidroxilo en el carbono . Estos compuestos al ser tratados con ácido o con base en medio acuoso su grupo nitrilo se hidroliza a ácido carboxílico. Con este método se pueden obtener ácidos carboxílicos sustituidos en el carbono  con un hidroxilo. Figura 12. Sintesis e hidrolisis de alfa-cianohidrinas para dar alfa-hidroxiacidos 9 HIDRÓLISIS DE DERIVADOS DE ÁCIDOS CARBOXÍLICOS Figura 13. Obtención de ácidos carboxílicos por hidrólisis de sus derivados La hidrólisis de los derivados de ácidos da como producto el ácido carboxílico correspondiente. En la Figura 13 se muestran algunos ejemplos de hidrolisis de un haluro de ácido, un anhídrido de ácido, un éster y una amida. REACCIONES DE LOS ÁCIDOS CARBOXÍLICOS Las reacciones de los ácidos carboxílicos se pueden agrupar en cuatro categorías, como se muestra en el diagrama de la Figura 14. Figura 14. Tipos de reacciones de los ácidos carboxílicos La desprotonación es la pérdida del protón que sufren los ácidos en presencia de bases, estudiada en la teoría de propiedades ácido base. 10  Las reacciones de reducción se vieron como un método para la síntesis de alcoholes. La sustitución nucleofílica en el grupo acilo reemplaza el OH por otro grupo Y, es la principal reacción que vamos estudiar en esta teoría. La sustitución en el carbono  un hidrogeno alfa se sustituye por otro grupo Y. Esta reacción se desarrolla en la teoría de carbaniones. SUSTITUCIÓN NUCLEOFÍLICA EN EL GRUPO ACILO Cuando se adiciona un nucleófilo al carbono carbonílico de un aldehído o a una acetona el intermediario tetraédrico que se forma inicialmente se protona, dando el producto de adición. En caso de que el nucleófilo tenga pares de electrones no compartidos, se puede producir la eliminación del grupo OH (oxígeno del grupo carbonilo), resultando en la formación de un nuevo doble enlace C=Nucleófilo, dando el producto de adición – eliminación. Sin embargo, cuando adicionamos un nucleófilo a un ácido carboxílico o derivado de ácido, el curso de esta reacción es totalmente distinto. En este caso, el intermediario tetraédrico que se forma inicialmente elimina uno de los dos grupos inicialmente unidos al carbono del grupo carbonilo (figura 15), resultando en una reacción de sustitución nucleofílica en el grupo acilo. Figura 15. Mecanismo de reacción de sustitución nucleofílica del acilo La diferencia de comportamiento de cetonas y aldehídos con el de los ácidos y sus derivados es consecuencia de su estructura. Los ácidos carboxílicos y los derivados de ácido tienen un grupo unido al carbono carbonílico que es una base más débil, por lo que es un buen grupo saliente y puede ser eliminado como un anión estable. En cambio, en las cetonas y aldehídos el grupo R (grupo alquilo) o el hidrógeno no pueden ser eliminados fácilmente por un nucleófilo, dado que los hidruros y los alquiluros son bases muy fuertes (malos grupos salientes). Es por ello que las cetonas y los aldehídos no dan reacciones de sustitución, sino que se dan reacciones de adición. En cambio, los 11 derivados de ácidos y los ácidos reaccionan mediante el mecanismo de sustitución nucleofílica del acilo (figura 15). CON NUCLEÓFILO CARGADO CON NUCLEÓFILO NEUTRO Figura 16. Mecanismo de reacción de sustitución nucleofílica del acilo La sustitución nucleofílica del grupo acilo se da en dos pasos (Figura 16). PRIMER PASO. ADICIÓN NUCLEOFÍLICA: el nucleófilo ataca al carbono del carbonilo (C=O) dando un intermediario tetraédrico. SEGUNDO PASO. ELIMINACIÓN: en este paso pueden darse dos situaciones: SI EL NUCLEÓFILO ES CARGADO → El nucleófilo ataca al grupo carbonilo y se adiciona formando el intermediario alcóxido que posteriormente elimina a la base más débil, generando el nuevo compuesto carbonílico. SI EL NUCLEÓFILO ES NEUTRO → ocurre el ataque del nucleófilo al grupo carbonilo. Luego, el intermediario tetraédrico queda con una carga positiva a causa de la adición del nucleófilo, por lo que una base del medio lo desprotona para generar el intermediario alcóxido desprotonado. Finalmente, este intermediario elimina la base débil (el grupo saliente) formando el compuesto carbonílico. IMPORTANTE Cuando se tiene un nucleófilo neutro hay un paso extra de desprotonación. 12 DERIVADOS DE ÁCIDOS CARBOXÍLICOS DEFINICIÓN Son compuestos cuya hidrólisis (en medio ácido o básico) dan como producto un ácido carboxílico Entre estos derivados encontramos los halogenuros de ácido, los anhídridos de ácido, los ésteres, las amidas y, además, se incluyen los nitrilos, dado que su hidrólisis también da como producto un ácido carboxílico. Los ácidos carboxílicos y sus derivados tienen grupos sustituyentes que son fácilmente reemplazables por nucleófilos, por lo que al igual que los ácidos reaccionan mediante SNAc (Figura 17). Figura 17. Ácidos carboxílicos y sus derivados REACTIVIDADES RELATIVAS DE LOS ÁCIDOS CARBOXÍLICOS Y SUS DERIVADOS Como vimos anteriormente, el mecanismo de SNAc se da en dos pasos, el paso de adición nucleofílica seguido de una eliminación del grupo saliente. El primer paso de adición es el limitante de la velocidad de reacción, por lo que, cualquier factor que haga que el grupo carbonilo sea más reactivo frente a los nucleófilos favorece la reacción de sustitución. Los factores que influyen sobre la electrofilicidad del carbono carbonílico son estéricos o electrónicos. Desde el punto de vista estérico, cuando el grupo carbonilo se encuentra 13 unido a grupos muy voluminosos (por ejemplo, tienen sustituyentes R es muy ramificados) dificulta el accedo del nucleófilo, y la reacción es más lenta. En cambio, un grupo carbonilo sin impedimento estérico está más accesible al ataque por el nucleófilo, porque el nucleófilo puede acceder rápidamente al carbono electrofílico del grupo acilo. Desde el punto de vista electrónico, los sustituyentes que hacen al carbono carbonílico más electrofílico aumentan la reactividad del grupo carbonilo. Por ejemplo, los cloruros de ácido que tienen un cloro, que es un grupo atraedor de electrones, polarizan mucho el enlace C-Cl. El cloro toma densidad electrónica por efecto inductivo del carbono dejándolo muy electrofílico, por eso es más susceptible al ataque del nucleófilo. En cambio, las amidas tienen un grupo amino unido al carbono carbonílico, el nitrógeno no tiene un efecto electronegativo muy importante, no quita mucha densidad electrónica, por lo que el carbono del grupo carbonilo es menos electrofílico y menos reactivo frente a un nucleófilo. El orden de reactividad se muestra en la Figura 18. Figura 18. Reactividades relativas de los ácidos carboxílicos y sus derivados IMPORTANTE Orden de reactividad de ácidos carboxílicos y sus derivados (de menor a mayor): AMIDAS < ÉSTERES = AC. CARBOXÍLICOS < ANHÍDRIDO DE ÁCIDOS < CLORUROS DE ÁCIDOS Como consecuencia de estas diferencias de reactividades generalmente es posible convertir un derivado de ácido más reactivo en uno menos reactivo. Por ejemplo, es posible convertir cloruros de ácido directamente en anhídridos, en ésteres o en amidas, 14 pero no es posible convertir directamente amidas en ésteres, anhídridos o cloruros de ácido. BASICIDAD DEL GRUPO SALIENTE La basicidad que presentan los grupos salientes de los compuestos carbonílicos es importante en el orden de las reactividades. IMPORTANTE Cuanto más estable es la base se comporta como mejor grupo saliente, y, por ende, más reactivo es el compuesto que lo tenga como sustituyente. Figura 19. Orden de basicidad de los grupos saliente Podemos analizar la estabilidad de los grupos salientes mediante la comparación de los valores de pKa de los ácidos conjugados de las bases que actúan como grupos salientes (Figura 20). Figura 20. Valores de pKa de ácidos conjugados de los grupos salientes 15 Por ejemplo, el bromuro de ácido es un compuesto carbonílico donde el ácido conjugado es el bromuro de hidrógeno. Este tiene un pKa= -9 lo que indica que es un ácido fuerte, por lo que la base conjugada es débil y, en consecuencia, es una base estable. Esto hace que el bromuro sea un muy buen grupo saliente. En el otro extremo se tienen las amidas. El pKa del ácido conjugado es de 36 lo que indica que la base, es decir el grupo saliente, es una base muy fuerte y, en consecuencia, no es un buen grupo saliente. Esto explica el orden de reactividad presentado anteriormente, donde las amidas son mucho menos reactivas que los bromuros de ácido. Si se analizan los dos últimos compuestos carbonílicos de la Figura 20, los aldehídos y las cetonas, se observa que el ácido conjugado del grupo saliente de los aldehídos es el hidrógeno y el ácido conjugado del grupo saliente de las cetonas es un alcano. Los valores de pKa de ambos ácidos conjugados, es de alrededor de 40 para el hidrógeno y 50 para los alcanos, por lo que son ácidos muy débiles, es decir que las bases son muy fuertes y por eso los aldehídos y las cetonas no reaccionan mediante este mecanismo de sustitución nucleofílica del acilo y sí lo harán mediante reacciones de adición. ESTABILIZACIÓN POR RESONANCIA La estabilización por resonancia de los ácidos y derivados de ácidos también es un factor que explica la reactividad de estos compuestos. Al reaccionar en una SNAc, la formación del intermediario tetraédrico impide la resonancia, debido a que el C sp2 se transforma en un C sp3. Figura 21. Estabilización por resonancia de cloruros de ácido y anhídridos de ácido Los haluros de acilo presentan dos estructuras de resonancia (figura 21). La estructura de resonancia que tiene separación de cargas es poco contribuyente, debido a que deja 16 una carga positiva sobre un átomo electronegativo, haciendo que sean los derivados de ácidos menos estables y por ende más reactivos. Por otro lado, la estabilización por resonancia de un anhídrido es similar a la de un éster, la diferencia radica en que el aporte de carga electrónica del oxígeno se reparte entre dos grupos carbonilos, por lo que cada grupo carbonilo está menos estabilizado que el grupo carbonilo de un éster (es más electrofílico). En consecuencia, los anhídridos son más reactivos que los ésteres. Figura 22. Estabilización por resonancia de ésteres, ácidos y amidas Las diferencias de reactividades entre los ésteres, los ácidos y las amidas, en función de la estabilización por resonancia, se debe a que la estructura de resonancia con separación de cargas es más estable en las amidas que en los ésteres y en los ácidos, ya que el nitrógeno es menos electronegativo que el oxígeno (de un éster o de un ácido), soporta mejor la carga positiva. Esto hace que las amidas estén más estabilizadas por resonancia que los ácidos y los ésteres y sean menos reactivas que estos últimos. REACCIONES DE LOS ÁCIDOS CARBOXÍLICOS ESTERIFICACIÓN DE FISHER Los ácidos carboxílicos se convierten fácilmente en ésteres mediante la reacción de esterificación de Fisher. Es una sustitución nucleofílica en el grupo acilo catalizada por ácido, donde el grupo -OH se reemplaza por un grupo alcóxido de un alcohol. 17  Figura 23. Mecanismo de reacción de la esterificación de Fisher de un ácido carboxílico El mecanismo de la esterificación de Fisher consta de los siguientes pasos (Figura 23): PRIMER PASO. PROTONACIÓN DEL OXÍGENO DEL GRUPO CARBONILO: Debido a que los ácidos carboxílicos son poco reactivos y los alcoholes son nucleófilos débiles, se debe activar el carbono carbonílico para hacerlo más susceptible al ataque por el nucleófilo, es decir, volverlo más electrofílico. Por ello, la reacción es catalizada por ácido. En un primer paso, el oxígeno del grupo C=O se protona, dejando al carbono más deficitario en electrones y, por ende, más reactivo a la sustitución. SEGUNDO PASO. ATAQUE NUCLEOFÍLICO. El nucleófilo (alcohol) ataca al carbono carbonílico para formar un intermediario tetraédrico protonado. Esta es una adición nucleofílica. TERCER PASO. DESPROTONACIÓN. Otra molécula de alcohol, que actúa como base y desprotona el intermediario formado. CUARTO PASO. PROTONACIÓN Y ELIMINACION DE AGUA. Luego uno de los grupos -OH toma un protón del medio y se elimina una molécula de agua. Esta es una eliminación. 18  QUINTO PASO. DESPROTONACIÓN. El agua toma el protón del éster protonado formando el éster neutro. La esterificación de Fisher es una reacción completamente reversible debido a que el hidroxilo y el alcóxido tienen una basicidad similar. En el cuarto paso puede protonarse uno u otro: si se protona el alcóxido que se adicionó, se elimina como alcohol y vuelve a formarse el ácido, si se protona el -OH se elimina agua y se forma el éster. La reacción inversa a la esterificación de Fisher es la hidrólisis de un éster en medio ácido para dar el ácido carboxílico, por lo que, para desplazar este equilibrio hacia la producción del éster (para que todo el ácido carboxílico se transforme en éster) es necesario eliminar algunos de los productos de reacción que se forman. Se puede eliminar el éster que se va formando o el agua, que es un subproducto. Así, se desplaza la reacción hacia la formación del éster. Por el contrario, si se agrega agua se favorece la hidrólisis del éster, desplazando el equilibrio hacia el ácido carboxílico. Es por esto que es muy importante la elección del ácido para catalizar esta reacción. Lo más conveniente es usar ácidos anhidros (que no tengan agua) como por ejemplo el ácido sulfúrico concentrado o el ácido fosfórico concentrado. ACTIVACIÓN DE ÁCIDOS LOS CARBOXÍLICOS. SÍNTESIS DE HALOGENUROS DE ACILO Como ya se ha mencionado anteriormente, los ácidos carboxílicos son poco reactivos a la sustitución nucleofílica en el acilo, por eso conviene convertirlos en derivados de ácidos más reactivos como, por ejemplo, los halogenuros de acilo. Los mejores reactivos para transformar los ácidos carboxílicos en cloruros de ácido (los derivados más empleados) son el cloruro de tionilo o el cloruro de oxalilo. Estos reactivos se utilizan porque los subproductos que forman en la reacción no contaminan al producto principal por ser en su mayoría gaseosos. 19  Figura 24. Mecanismo de reacción de activación de ácidos los carboxílicos con cloruro de tionilo El mecanismo de activación de ácidos los carboxílicos con cloruro de tionilo consta de los siguientes pasos (Figura 24): PRIMER PASO. FORMACIÓN DE UN BUEN GRUPO SALIENTE. El átomo de oxígeno del grupo -OH del ácido carboxilo ataca al azufre del cloruro de tionilo, generando un intermediario. Rápidamente, un par de electrones no compartidos de un oxigeno forma un doble enlace con el azufre y desplaza un átomo de cloro. El cloruro eliminado desprotona el oxígeno formando cloruro de hidrógeno y el anhídrido mixto del ácido carboxílico con el ác. clorosulfínico. Este anhidro es altamente reactivo. SEGUNDO PASO. SUSTITUCIÓN NUCLEOFÍLICA DEL ACILO. El anhidro formado sufre una sustitución nucleofílica en el grupo acilo por el ataque del ion cloruro. El resultado es un intermediario de reacción que rápidamente forma un doble enlace entre el carbono y el oxígeno y desplaza al grupo saliente. Se genera el cloruro de acilo, el dióxido de azufre y cloruro. También es posible utilizar a los halogenuros de fósforo para sintetizar cloruros o bromuros de ácido. Se utilizan el tricloruro de fósforo o el tribromuro de fósforo. 20  Figura 25. Mecanismo de reacción de síntesis de halogenuros de acilo con halogenuros de fósforo El mecanismo de síntesis de un cloruro de ácido consta de los siguientes pasos (Figura 25): PRIMER PASO. FORMACIÓN DE UN BUEN GRUPO SALIENTE. El oxígeno del grupo carbonilo ataca al átomo de fósforo, eliminando un cloruro. Un par de electrones del átomo de Oxígeno del OH pasan a formar un doble enlace. En este paso se forma compuesto carbonílico con buen grupo saliente (O-PCl2). SEGUNDO PASO. SUSTITUCIÓN NUCLEOFÍLICA DEL ACILO. El cloruro ataca al carbono del acilo muy electrofílico y se genera un intermediario tetraédrico. El intermediario tetraédrico elimina al grupo buen saliente -O-PCl2, formando un doble enlace C=O. Inmediatamente, el grupo saliente toma rápidamente el protón del derivado de ácido y se forma el cloruro de ácido. Los tribromuros de fósforo reaccionan de la misma manera, por el mismo mecanismo que el tricloruro de fósforo. 21 SÍNTESIS DIRECTA DE AMIDAS La reacción inicial de un ácido carboxílico con una amida es la formación de una sal de amonio. Si se calienta la sal por encima de los 100 ºC se forma una amida y agua (vapor), es decir que tendrá lugar una reacción de deshidratación-condensación. Las amidas se pueden sintetizar directamente a partir de los ácidos carboxílicos, es uno de los métodos industriales para producir poliamidas, pero la síntesis a partir de cloruros de ácido utiliza condiciones más suaves y produce mejores rendimientos. REDUCCIÓN DE ÁCIDOS CARBOXÍLICOS La utilización de hidruro de litio y aluminio permite reducir los ácidos carboxílicos a alcoholes primarios. En esta reacción primero se produce el aldehído, pero como este aldehído intermedio reacciona mucho más rápido con el agente reductor que el ácido carboxílico, todo el aldehído formado se reduce al alcohol primario. La reacción general es la siguiente: