Farmacologia Clinică - Note de Curs PDF
Document Details

Uploaded by SignificantLimit
University of Oradea
Tags
Summary
Aceste note de curs prezintă o introducere în farmacologia clinică, o ramură a farmacologiei care se concentrează pe studiul efectelor medicamentelor asupra oamenilor. Sunt prezentate definiții, obiective și o scurtă istorie a dezvoltării farmacologiei clinice.
Full Transcript
FARMACOLOGIA CLINICĂ FARMACOLOGIA CLINICĂ Definiție: știința care studiază medicamentele pe om. Este o știință apărută relativ recent, prin anii 1950, în S.U.A. și Marea Britanie; A luat o amploare deosebită odată cu dezastrul provocat de talidomidă; În țările occidentale,...
FARMACOLOGIA CLINICĂ FARMACOLOGIA CLINICĂ Definiție: știința care studiază medicamentele pe om. Este o știință apărută relativ recent, prin anii 1950, în S.U.A. și Marea Britanie; A luat o amploare deosebită odată cu dezastrul provocat de talidomidă; În țările occidentale, farmacologia clinică este disciplină obligatorie (mandatory) în învățămîntul medical superior; Talidomida = un hipnotic inofensiv cu acțiune anxiolitică și antivomitivă; Administrata la gravide, talidomida a condus la malformații congenitale grave: amelie, focomelie; Concluzia: cercetările experimentale nu sunt suficiente; Medicamentele nu pot fi introduse în practica medicală decît după cercetări aprofundate de farmacologie clinică; Este absolut necesar ca medicamentele să parcurgă cele 2 mari categorii de studii: 1). Studii de farmacologie fundamentală (experimentală) – cercetări preclinice 2). Studii de farmacologie clinică – cercetări clinice The fundamental problemes with which pharmacology is concerned are following: 1. The relationship between dose and biological effect. 2. The localization of the site of action of a drug. 3. The mechanism (s) of action of drug. 4. The absorption, distribution, metabolism,and excretion of a drug (PK). 5. The relationship between chemical structure and biological activity. Obiectivele farmacologiei clinice 1). Descoperirea și introducerea de noi medicamente în practica medicală; este principalul obiectiv. 2). Descoperirea unor efecte terapeutice noi ale unor medicamente existente și utilizate în practica clinică; Exemplu: Rezerpina a fost folosită inițial ca neuroleptic în tratamentul unor boli psihice (schizofrenia). Datorită efectelor adverse (depresie marcată, agravarea terapiei electroconvulsivante), rezerpina a fost abandonată – pentru acest scop; Ulterior s-a observat că rezerpina scade valorile T.A. Astăzi, rezerpina este folosită ca medicație antihipertensivă; Captoprilul și Enalaprilul (I.E.C.A.) Inițial, au fost folosite în tratamentul H.T.A. Ulterior s-a dovedit că aceste medicamente inhibă proliferarea celulelor musculare netede vasculare și a celor din miocard. De aici și folosirea lor în tratamentul I.C.C. 3). Reconfirmarea /infirmarea unor acțiuni farmacologiceale unor medicamente; 1). Digitalicele (digoxina) se folosesc în practica medicală de peste 200 de ani. Studiile de farmacologie clinică au reconfirmat că sunt eficace/active /utile, în continuare, în tratamentul I.C.C. 2). Pentetrazolul și Niketamida = analeptice bulbare sau analeptice cardiorespiratorii. În trecut, aceste medicamente s-au folosit în diverse stări de comă, pentru stimularea respirației și a circulației. Aceste medicamente nu se mai folosesc în prezent, valoarea lor terapeutică a fost infirmată. 4). Monitorizarea efectelor adverse ale medicamentelor. În fapt, este vorba de un sistem organizat de supraveghere și consemnare a efectelor adverse : Farmacovigilența. Acidul acetilsalicilic (aspirina) se folosește încă din anul 1895. Abia prin anul 1947 s-au semnalat leziunile mucoasei gastrice, efecte adverse ale aspirinei. Istoricul farmacologiei clinice Cîteva personalități au marcat dezvoltarea farmacologiei, în general, și a farmacologiei clinice, în special. Rudolph Bucheim (1820-1879) este considerat părintele farmacologiei moderne. El a conceput primul laborator independent de farmacologie, în propria casă, în Tartu, Estonia de astăzi. În S.U.A., Harry Gold și Walter Modell au pus bazele moderne ale farmacologiei clinice, prin anii 1930. Cei doi au introdus practic noțiunea de studiu dublu-orb (double-blind design) în cercetarea clinică a medicamentelor. Ei au pus la punct o metodă de măsurare precisă a biodisponibilității digoxinei. Totodata, cei doi cercetatori au pus bazele farmacologiei clinice și a terapeuticii. În 1932, Paul Martini a publicat o monografie intitulată "Metodologia cercetării în terapeutică", în care erau cuprinse cercetările sale privind evaluarea medicamentelor asupra omului. Paul Martini este considerat ca fiind primul farmacolog clinician. Martini a descris metoda placebo, grupul de control, stratificarea și alte concepte cu care operează farmacologia clinică. El a subliniat rolul unor masurători precise precum și faptul că trebuie satabilită o bază de plecare, înainte de a începe o cercetare clinică. El a introdus și termenul de farmacologie clinică. INTRODUCEREA MEDICAMENTELOR ÎN TERAPEUTICĂ Introducerea de noi medicamente în practica medicală necesită studii extrem de riguroase, atât pe animale de laborator, cât și pe om. Testele și probele pe care trebuie să le treacă noul medicament sunt foarte severe. Din 100 de substanțe testate pe animale doar una ajunge să fie evaluată prin teste clinice. Din 45 de compuși testați clinic doar unul ajunge efectiv medicament. Anual, sunt introduse pe piață circa 200- 400 de noi medicamente. Nu toate sunt validate în timp; În prezent se studiază eficacitatea, dar și toxicitatea și siguranța medicamentului, pe toată durata de folosire a acestuia; Se evaluează raportul beneficiu terapeutic/reacții adverse. S-au stabilit cîteva reguli cu caracter obligatoriu. Ele tind să devină un standard internațional. 1). Reguli de bună practică privind fabricarea (G.M.P.- good manufacturing practice). 2). Controlul de laborator (G.L.P.–good laboratory practice). 3). Reguli de bună practică clinică sau evaluare clinică (G.C.P.-good clinical practice). A). EVALUAREA PRECLINICĂ (EXPERIMENTALĂ) Mai întâi, se evaluează medicamentul/substanța care va deveni medicament pe animale de laborator. Inițial, se efectuează un screening farmacologic: se caută anumite acțiuni ale substanțelor cercetate. Există un screening primar (simplu): identificarea/descoperirea substanțelor care au o anumită acțiune. Un screening elaborat: prin teste amănunțite se analizează și se compară substanța de cercetat cu alte medicamente cunoscute (pe un anumit profil farmacologic). Apoi se studiază relația dintre doză și efectul farmacologic. În continuare, se testează toxicitatea: 1). Toxicitatea acută 2). Toxicitatea subacută 3). Toxicitatea cronică, riscul mutagen, teratogen și carcinogen Se stabilesc dozele letale (la animalul de experiență!) și procentul de letalitate pentru diverse doze de medicament. Medicamentele/substanțele care vor deveni medicament sunt apoi supuse studiilor de farmacocinetică, farmacodinamie și famacotoxicologie. I. Evaluarea farmacocinetică Absorbția și biodisponibilitatea; Concentrațiile plasmatice/sanguine (eficace, maxime); Legarea de proteinele plasmatice; Distribuția tisulară; Metabolizarea/biotransformarea; Eliminarea, inclusiv calcularea T1/2; Tipul de cinetică la repetarea dozelor de medicament; Calea de administrare va fi cea presupusă a fi folosită apoi la om; II.Evaluarea farmacodinamică Se studiază efectele farmacologice presupuse a fi utile în terapeutică (pe animale sănătoase în totalitate sau pe organe izolate). Se determină DE50 și se fac comparații cantitative cu alte medicamente. III. Evaluarea toxicologică Evaluarea toxicității acute: calcularea DL50 pe cel puțin două specii de rozătoare. Evaluarea toxicității cronice: efectele asupra reproducerii, efectul teratogen, pe cel puțin două specii de mamifere rozătoare și nerozătoare. Se fac teste de laborator, teste funcționale renale și hepatice. O parte din animale se sacrifică. Se fac alte analize, inclusiv examen anatomopatologic. B). EVALUAREA CLINICĂ Înainte de introducerea în terapeutică; Toate rezultatele obținute pe animalele de laborator ne dau anumite indicații privind: Dozele Eficacitatea clinică Reacțiile adverse Indicațiile terapeutice Există deosebiri importante privind farmacocinetica și farmacodinamia la om și animalul de experiență. Răspunsul omului la medicament este o rezultantă a unor interacțiuni complexe (biochimice, psihice, genetice, de mediu etc.). Patologia la om are particularități care nu se întâlnesc la animale. Efectele unor substanțe/medicamente asupra unor simptome precum greața, pruritul, anxietatea, apoi depresia precum și majoritatea bolilor psihice, nu pot fi studiate decât în clinică; Studiile care se folosesc în farmacologia clinică pot fi de două tipuri: Prospectiv Retrospectiv 1). Studiul prospectiv: evaluarea eficacității și securității unui medicament conform unui protocol dinainte stabilit. 2). Studiul retrospectiv: de exemplu, încercarea de a stabili legătura dintre un medicament și un efect advers, folosind date trecute, consemnate în foi de observație. EVALUAREA CLINICĂ – FAZELE I, II ȘI III Evaluarea clinică a noilor medicamente (sau substanțe care au șansa să devină medicament) are caracter prospectiv. Trebuie să existe o planificare riguroasă. Planul pornește de la rezultatele obținute pe animale de laborator. Există 3 faze mari ale evaluării clinice: Faza I = faza de farmacologie clinică / farmacologie umană. Obținerea unor date de farmacocinetică, farmacodinamie și farmacotoxicologie generale, informații de bază. Eficacitatea și siguranța medicamentului! Este efectuată de farmacologul clinician. Voluntari sănătoși, circa 20-80 de persoane, în 1-2 clinici. Se folosesc doze crescânde, doze unice, doze multiple. Faza a II-a = faza terapeutică exploratorie sau primele încercări terapeutice; Principalul scop – explorarea eficacității terapeutice pentru indicația dată. Stabilirea dozei terapeutice și a regimului terapeutic. Participă între 50 și câteva sute de bolnavi internați și având afecțiunea pentru care se fac cercetări. Studiul trebuie să fie controlat sau comparativ. Este efectuată de către farmacologul clinician și medicii de specialitate. Se impune o monitorizare foarte atentă. Faza a III-a = evaluare terapeutică extensivă sau confirmare terapeutică; Se urmărește eficacitatea terapeutică și siguranța medicamentului. Confirmarea efectelor terapeutice, stabilirea efectelor adverse și raportul beneficiu/risc. Sunt cuprinși în studiu între 300 și câteva mii de bolnavi. Cercetările sunt efectuate îndeosebi de către clinicieni; Durata totală a evaluării noilor medicamente este de 6-8 ani; Uneori, în cazuri grave, şi dacă nu există medicație alternativă (S.I.D.A., boli neoplazice etc.), se pot folosi aceste medicamente și direct în faza a II-a sau a III-a, dar numai cu caracter temporar. STUDIUL CLINIC CONTROLAT Înseamnă analiza prospectivă și randomizată a unor grupuri de pacienți. Studiul se face comparativ între 2 loturi sau grupe de pacienți. Unul din loturi trebuie să fie martor. Colectivul de cercetare cuprinde în esență 3 persoane: un farmacolog clinician un clinician un statistician De regulă, se compară rezultatele dintre lotul tratat cu medicamentul respectiv și lotul martor – acesta din urmă primește, fie un medicament standard sau de referință, fie placebo; O condiție importantă este omogenitatea loturilor – subiecții trebuie să fie similari (vârstă, sex, mediu etc.); Trebuie ca subiecții să fie atent selecționați; Există criterii de includere și criterii de excludere din lot; Compararea se face cu placebo în cazurile unor suferințe minore; În cazul unor medicamente foarte active, presupuse a fi benefice în boli grave, comparația se va face cu un medicament standard; Comparația între medicamentul de cercetat și placebo/medicament standard(de referință) se face prin 3 modalități: 1). Studiul deschis Bolnavii și medicul cunosc medicamentul studiat; 2.Studiul simplu-orb Numai medicul cunoaște medicamentul studiat. 3.Studiul dublu-orb Nici bolnavii și nici medicul curant nu cunosc medicamentul studiat. În acest caz numai o a treia persoană cunoaște medicamentul studiat. Studiile controlate simplu și dublu-orb încearcă să elimine aspectele psihologice negative care pot influența judecata privind eficacitatea reală a medicamentului; În plus, nu trebuie uitat că unele simptome precum durerea pot îmbrăca manifestări foarte diverse și presupun o participare subiectivă/afectivă semnificativă; O condiție importantă este distribuirea pacienților în loturile de cercetat; În acest sens se procedează la randomizare – repartizarea întâmplătoare a bolnavilor. Acest procedeu asigură o repartizare uniformă a pacienților; Cum se organizează loturile incluse în cercetare? 1). Perechi potrivite: se formează prin cuplarea a câte doi bolnavi care primesc medicamentul; nu este foarte utilă, dificil/imposibil de găsit pacienți identici; 2). Grupuri comparative: trebuie să cuprindă un număr mare de pacienți în loturi, în vederea distribuirii relativ egale a unor variabile necunoscute; 3. Încrucișarea : se procedează la administrarea a două medicamente A și B la un bolnav și apoi la un alt bolnav, în succesiune inversă, respectiv B și A; 4. Cercetarea secvențială: numărul pacienților nu este stabilit de la început. Cercetarea continuă pînă cînd rezultatele devin concludente; Aprecierea eficacității și a reacțiilor adverse va fi efectuată de aceeași persoană (măsurătorile); Prelucrarea statistică riguroasă; Extrapolarea – rezultatele vor fi extrapolate la populații mai mari decât cele incluse în studiu; Studiile multicentrice – desfășurate în mai multe centre sau țări, după un protocol unic standardizat; CONDIȚIILE ETICE ALE CERCETĂRII CLINICE Pacientul trebuie să-și dea consimțămîntul pentru a fi inclus în studiu; Numai dacă semnează că este de acord; Va trebui informat foarte bine cu privire la scopul studiului și toate problemele legate de studiu, posibilele efecte favorabile, efecte adverse etc; REGULILE DE BUNĂ PRACTICĂ CLINICĂ 1). Sponsorul – instituția care conduce și finanțează studiul; 2). Monitorul – persoana care supraveghează studiul; 3). Investigatorul: dacă există o echipă, rezultă că trebuie să fie un investigator principal; Dacă studiul este multicentric – există un investigator coordonator; Pacientul se poate retrage oricând din studiu; Obligatoriu studiul trebuie să fie supus și controlului unei Comisii de etică pentru studiul clinic; FARMACOVIGILENȚA Se mai numește și supravegherea medicamentelor. Este cu caracter internațional, fiind reglementată de OMS. Este o activitate organizată sau structurată. Obiectivul principal: urmărirea și depistarea (sau monitorizarea) reacțiilor adverse la medicamentele (RAM) aflate în uz. New prescription drugs are only marketed after carefully controlled clinical trials have shown them to be safe and effective. The conduct of pharmacovigilance - by both industry and health authorities The costs (billions of dollars annually) includes collection, compilation, quality control, and analysis of the spontaneus reports. Modern pharmacovigilance was heralded in the 1960s by the thalidomide disaster, a devastating and obvious fetal abnormality produced by us of drug in pregnancy. Pharmacovigilance is the fourth steps (the last phase) in clinical development of the drugs, after the drug is marketed. New prescription drugs are only marketed after carefully controlled clinical trials have shown them to be safe and effective. When a new drug enters the market, it has been tested in only 3-5000 patients. Its most common adverse efects should be known and in particular those that are predictable from their basic pharmacological properties. Activitatea de farmacovigilență este coordonată de către Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale (ANMDM), printr-un departament de farmacovigilență; În cadrul universităților cu profil medical există (sau trebuie să existe) nuclee de farmacovigilență; Înregistrarea efectelor adverse se face într-o fișă tip = fișa de reacții adverse; La nivel mondial există un Centru Mondial de Farmacovigilență pe lângă OMS; Agenţia Naţională a Medicamentului Această fişă nu este o simplă hârtie. Aceasta ar putea salva vieţi. Tel.: 3171101 Fax: 3163497 Vă rugăm completaţi spaţiul din chenar cu informaţii cât mai complete FIŞĂ PENTRU RAPORTAREA SPONTANĂ A REACŢIILOR ADVERSE LA MEDICAMENTE Confidenţial Iniţiale pacient/ Bifaţi caracteristica adecvată Nr. F.O./Reg. cons.: Sex: Vârstă: Data naşterii: Data apariţiei reacţiei: Durata: dacă este cazul: Reacţia adversă a determinat: Descrierea reacţiei adverse suspectate: □ Decesul pacientului □ Punerea în pericol a vieţii pacientului □ Spitalizarea/Prelungirea spitalizării □ Handicap/incapacitate importante sau durabile □ Anomalie/malformaţie congenitală Medicamentul(ele) suspectat(e) (inclusiv vaccinuri) (denumire comercială, producător): Doza zilnică: Calea de administrare: Lot (pt. vaccin): Seria (pt. medicament): Data începerii administrării: Data opririi administrării: Pentru ce a/au fost indicat/indicate medicamentul/medicamentulele suspectat/suspectate: Alte medicamente(şi automedicaţie): Doza zilnică: Cale de adm.: De la /Până la : Pentru ce a fost indicat: Tratamentul reacţiei adverse: Recuperare după reacţia adversă? Completă : Da Nu Da Nu Comentaţi: Sechele: Da Nu Comentaţi: S-a întrerupt administrarea medicamentului suspectat? Cum a evoluat reacţia adversă suspectată ? Da Nu S-a redus doza? Comentaţi: Reluarea administrării medicamentului suspectat: Da Nu Comentaţi: Alte comentarii (antecedente relevante, alergii, dacă pacientul a mai utilizat în antecedente medicamentul suspectat ): Completat de:………………….………………… Adresa unităţii sanitare:………………………………. Specialitatea:……………………………..….…. ………………………………………….…………………. Telefon:………..………………………….…..…. ……………..………….…………………………………… Data:………………………………………….…... ……………………..………………………………………. Semnătura şi parafa:……………………….…. Evaluarea clinică a reacțiilor adverse la medicamnte (RAM) RAM reprezintă o problemă foarte importantă pentru orice sistem de îngrijire a sănătății; Deși se fac eforturi considerabile pentru scăderea acestor RAM (și a consecințelor acestora), morbididatea dar și mortalitatea produse de medicamente continuă să fie la nivele foarte înalte; Mai mult, detectarea, evaluarea și monitorizarea RAM continuă a fi inadecvate; Deși unele RAM sunt de natură idiosincrazcă, altele pot fi anticipate datorită cunoștințelor de farmacologie clinică Din păcate, în general, RAM nu sunt bine studiate iar mecanismele lor de producere rămân adesea insuficient elucidate; Unele RAM sunt minore și nu produc sechele, altele însă pot produce dizabilități permanente sau chiar decesul; Incidența acestor RAM diferă foarte mult, de la un spital la altul, sau de la o țară la alta; Motivele sunt multiple: lipsa raportării acestora, metodologia de studiu diferită, definirea RAM etc; În SUA, incidența RAM este cuprinsă între 2,9 și 15,4% din toate internările în spitale; Incidența este și mai mare printre cei în vârstă sau alte populații aflate la risc; Aproape 16% din pacienții îngrijiți la domiciliu sunt internați datorită unor RAM; Factorii de risc pentru RAM 1. Folosirea concomitentă a mai multor medicamente; 2. Existența unor afecțiuni multiple (co-morbidități); 3. Doza de medicament și durata tratamentului (expunerea la medicament); 4. Vârsta extremă (nou-născutul, copii, vârstnici); 5. Sexul feminin; 6. Predispoziția genetică; 7. Antecedente de RAM sau reacții alergice (de hipersensibilitate); 8. Disfuncție terminală de organ (insuficență renală, insuficiență hepatică); 9. Tulburări fiziologice; 10. Prescrierea, folosirea sau urmărirea inadecvată a tratamentului (a medicamentului folosit); 11. Lipsa noțiunilor de educație ale pacientului; Elemente esențiale ale raportării RAM 1. date despre pacient/pacienți; 2. Numele medicamentului suspectat și ale fabricantului; 3. Antecedente semnificative (suferințe medicale preexistente); 4. Prezentarea detaliată a RAM și evaluarea și tratamentul acesteia: debutul RAM, datele privind începerea și oprirea administrării medicamentului (detalii temporale), dozele, frecvența acestora, calea sau metoda de administrare; 5. Consecințele RAM (decesul, dizabilitatea/handicap, prelungirea spitalizării); 6. Teste de laborator relevante sau alte constatări clinice; Elemente esențiale ce caracterizează RAM (de urmărit) 1. Incidența și prevalența; 2. Mecanism de producere și poatogeneză; 3. Tablou clinic și diagnostic; 4. Durata de timp; 5. Relația cu doza (ADR dose-related); 6. Reversibilitatea; 7. Reacție încrucișată/alergie încrucișată; 8. Tratament și prognostic; Principalele clase de medicamente pentru care sunt raportate RAM Clasa de medicamente RAM raportate (exemple) Antimicrobiene (antibiotice) Diaree, prurit, erupții cutanate Anticanceroase Deprimarea măduvei hematogene, alopecia, greața, voma Anticoagulante Hemoragia, echimoze Medicamente folosite în afecțiuni Aritmii, edeme, blocuri c-v Antidislipidemice Hipoglicemie, diaree, disconfort GI AINS Sângerări și ulcerații GI, insuficiență renală Analgezice opioide Sedare, amețeli, constipație Diuretice hipo-K, H-uricemie, H-Glicemie Substanțe folosite în scop dg. Hipo-TA, nefrotoxicitate, reacții alergice Principalele sisteme afectate de RAM Sistem Exemple de RAM raportate SNC Anxietate, dpresie, reacții extrapiramidale, ataxie, hiperactivitate, insomnie, indispoziție, durere, vertij, distonie, astenie, convulsii Aparat c-v Angina, aritmii, palpitații, ICC, sincopa, hemoragii, tromboze, embolii Endocrin Ginecomastie, hipotiroidism, deprimarea CSR GI și hepatic Gastrita, dispepsie, disfagie, colita, anorexie, hematemeza, pancreatita, ascita, icter, hepatite Renal și genitourinar Vaginite, hematurie, dismenoree, proteinurie, retenție de urină, nefrite interstițiale Hematologic Discrazii sanguine, anemii, trombocitopenie Metabolic Osteoporoza, tulburări hidro-electrolitice și acido-bazice Musculoscheletal Mialgii, artralgii, neuropatie, rabdomioliză Respirator Brohospasm, rinită alergică, dispnee, deprimare respiratorie, fibroză pulmonară, epistaxis, hemoptizie Senzorial Disgeuzzie, afectarea vederii, ototoxicitate, tinnitus, diplopie FARMACOCINETICA CLINICA Definiții 1). Studiază mișcarea medicamentelor în organism; 2). Cuantifică și modelează mișcarea medicamentelor în organism; 3). Farmacocinetica cuprinde ansamblul proceselor prin care un medicament (M) se absoarbe, este transportat, se distribuie, se metabolizează și se excretă din organism; Toate aceste procese pot fi privite și analizate ca un tot unitar, având două componente: INVAZIA și EVAZIA 1). INVAZIA = absorbția, transportul și distribuția M. 2). EVAZIA = metabolizarea și excreția sau eliminarea M. După unii autori eliminarea medicamentelor înseamnă metabolizare + excreție. Medicamentele acționează asupra receptorilor farmacologici = macromolecule proteice sau glicoproteine situate pe membrana celulelor. În jurul receptorilor există un mediu sau o fază apoasă = BIOFAZĂ. Pentru a studia și înțelege farmacocinetica ne folosim de unele ecuații. De asemenea, folosim două noțiuni: 1). model farmacocinetic și 2). tipuri de cinetică Este foarte important să cunoaștem noțiunile de farmacocinetică; Astfel se pot stabili diferite relații matematice privind dinamica concentrațiilor de M în diferite compartimente; Se pot anticipa, cu o anumită aproximație, concentrațiile medicamentelor la nivelul țesuturilor țintă, unde își exercită acțiunea biologică. Acest fapt are implicații terapeutice și toxicologice majore. Farmacocinetica, alături de observațiile clinice, servește la următoarele: 1). Stabilirea celei mai optime căi de administrare a M; 2). Stabilirea formei farmaceutice care dă cele mai bune rezultate; 3). Stabilirea dozei de M, a D.a. și a D.î.; 4). Intervalul optim dintre administrări; 5). Oportunitatea unor asociații medicamentoase; Datele obținute experimental sunt introduse în anumite ecuații matematice. Aceasta presupune existența unor modele compartimentale (compartimentele în care circulă M). Compartimentele sunt echivalente cu spațiul ideal în care se distribuie un medicament. Ele nu sunt obligatoriu echivalente cu un compartiment anatomic. MODELE COMPARTIMENTALE Există modele mono-, bi-, tri- sau multi- compartimentale; 1.MODELUL MONOCOMPARTIMENTAL Este un model simplificat, rareori folosit; Se consideră în mod convențional că organismul formează un singur compartiment, alcătuit din sînge și țesuturi. Procesele de INVAZIE cresc concentrația plasmatică a medicamentelor, iar cele cele de EVAZIE scad concentrația medicamentelor; Epurarea sau eliminarea reprezintă singurul factor care determină scăderea concentrației de medicament. În realitate, foarte puține medicamente urmează un asemenea model. Scăderea concentrației plasmatice a M este exprimată printr-o ecuație de tipul: ln C = ln Co – k et C = concentrația plasmatică la un moment dat. Co = concentrația plasmatică inițială sau la momentul o. K e = constanta de epurare. k e = 0,693 / t 1/2. t = timpul. Cînd C scade la ½ din valoarea inițială, ecuația permite calcularea constantei de epurare sau de eliminare, folosind t 1/2; Cinetica mono-compartimentală – Grafic 1; D C EPURARE D = doza administrată C = compartiment unic 2.MODELUL BICOMPARTIMENTAL Este folosit cel mai des; Se consideră organismul ca fiind alcătuit din 2 compartimente: unul central, puternic irigat, și altul periferic, mai puțin irigat, Din primul fac parte: sângele, inima, creierul, ficatul și rinichii. Din al doilea face parte restul organismului. Între cele două compartimente există relații reciproce. Medicamentele trec mai întâi în C central, apoi în cel periferic. Medicamentele trec din C central în cel periferic până la obținerea unui echilibru. Schimburile nu încetează, ele se fac cu viteze egale. Acest tip de model este valabil pentru administrarea medicamentelor pe cale i.v. Pe cale orală, intervin și alte variabile precum spațiul în care se face absorbția. Ecuația care exprimă concentrația de M în funcție de timp: C = A1 e -t + A2 e -t C = concentrația plasmatică A1 și A2 = constante proprii medicamentului; și = constante de clearance; e = baza logaritmului natural = 2,78 În cazul modelului bi-compartimental concentrația plasmatică scade bi- exponențial, existînd un t1/2 primar, determinat de viteza difuziei tisulare și un t1/2 secundar, determinat de viteza de epurare; Grafic 2 Co = concentrația inițială (la momentul o) t1/2 = timp de înjumătățire primar t 1/2 = timp de înjumătățire secundar 3. MODELUL TRICOMPARTIMENTAL Primul compartiment: sânge, inimă, ficat, creier, rinichi. Al doilea compartiment: mușchii striați, unele organe interne (altele decât cele amintite mai sus). Al treilea compartiment: oase, articulații, tendoane, dinții și țesutul adipos (țesuturi slab vascularizate); Modelele multicompartimentale Se foloses pentru studiul medicamentelor cu indice terapeutic foarte mic. Sunt medicamente care necesită scheme terapeutice foarte riguroase, precise. De exemplu: unele citotoxice anticanceroase. Există și modele farmacocinetice necompartimentale (rareori folosite). TIPURI DE CINETICĂ Medicamentele se supun în organism la două tipuri de cinetică: Cinetica de ordinul 0 (zero) și cinetica de ordinul 1 (unu). Tipul o și tipul 1 de cinetică CINETICA DE ORDINUL O Se traduce prin aceea că viteza de eliminare a unui M din sânge se face constant, indiferent de cantitatea administrată. Exemplu: etanolul Viteza de INVAZIE și cea de EVAZIE sunt constante. Se referă la acele M a căror viteză de dispariție din organism se face indiferent de cantitate sau de concentrația din sînge. CINETICA DE ORDINUL 1 Eliminarea M din organism se face proporțional cu cantitatea sau doza de M din organism (sau concentrația), ducînd la scăderea exponențială a concentrației M; Această scădere din sînge se face conform ecuației: Ct = C0 e-ket , unde: Ct = concentrația la un moment dat; e = 2,78 sau baza logaritmului natural; ke = constanta vitezei de eliminare. Co = concentrația la momentul o. Prin transformare logaritmică obținem: ln C = ln C0 – ke t Grafice De notat că unele M, administrate în doze mici, au un comportament cinetic de ordinul 1, iar la doze mari se comportă după o cinetică de ordinul o. Această transformare a cineticii se datorează saturării sistemelor enzimatice metabolizante. Exemplu: Acidul acetilsalicilic. PARAMETRII FARMACOCINETICI 1.Volumul aparent de distribuție (Vd) Este volumul total de lichid în care s-a dizolvat M administrat sau Volumul de lichid în care se distribuie un M; Este aparent, deoarece de multe ori se abate de la valorile fiziologice. În multe cazuri nu este vorba de un volum real. Volumele de distribuție sunt volume calculate și deci nu sunt reale; Vd se exprimă în l sau l/kg; Vd = D / Co, în care: D = doza de M în mg administrată iv. Co = concentrația plasmatică inițială sau la momentul o (mg/l). Acest calcul este valabil pentru un model compartimental unic. Vd nu este un volum real deoarece, dacă Co este foarte mică Vd ia valori foarte mari. El ajută însă la calcularea altor parametri importanți; În cazul uni Vd mic, M este distribuit numai intravascular (de ex. dextranii, heparina). Dacă Vd este mare, el se distribuie în întreg organismul. Exemple: 1.Heparina are un Vd mic, de 0,06 l/kg – se distribuie doar în sînge, la fel ca și dextranii. 2.Digoxina are un Vd mare, de circa 8 l/kg, adică 560 l; 3.Acebutololul are un Vd = 1,2 l/kg; 4.Paracetamolul are un Vd = 0,95 l/kg; 5.Alprenololul are un Vd = 3,4 l/kg; 6.Amitriptilina are un Vd = 8,3 l/kg; 7.Clorpromazina are un Vd = 21 l/kg; 8.Morfina are un Vd = 3,5 l/kg; 9.Dezipramina are un Vd = 34 l/kg; 10.Penicilina are un Vd = 0,2 l/kg; Medicamentele liposolubile precum diazepamul, fenitoina și barbituricele traversează ușor membranele biologice și se distribuie în apa totală din organism. 2.Timpul de înjumătățire (t 1/2) – half-life Este timpul în care cantitatea de M din organism scade la jumătate. Se folosește de regulă timpul de înjumătățire din sînge sau t1/2 plasmatic. Are o valoare caracteristică pentru fiecare M. Este un parametru foarte important cînd vrem să determinăm persistența unui M în organism. Este un parametru derivat; Nu este primar, ci depinde de Vd și de procesul de epurare (Clearance, Cl); t ½ = 0,693 x Vd/Clp; t1/2 = 0,693/ ke; Se poate determina din curba concentrației în funcție de timp sau prin calcul. Valorile sunt cuprinse între 2h-6h-8h-10h pentru majoritatea M. Există și valori extreme: oxidul nitric (NO) are un t1/2 = 30 sec, iar stronțiul are t1/2 de cîțiva ani. Timpul de înjumătățire prelungit nu înseamnă obligatoriu o eliminare lentă a M din organism; Exemplu de calcul al t1/2: teofilina are un Vd = 0,5 l/kg și un Clp = 0,65 ml/kg/min; t1/2 = 0,693 x 0,5/0,65 ml/70 kg/60 min = 8,9 h 3.Constanta vitezei de eliminare (- k ) k = (ln C1 – ln C2) / (t1 – t2) Se folosește mai rar în practica medicală, în schimb servește la calcularea t 1/2; 4.Clearance-ul (Cl) Este un parametru farmacocinetic care arată viteza de epurare (V) relativ la concentrația (C) de M în lichidele biologice; Cl = V / C Cl = volumul de lichid din care este eliminat un M într-o unitate de timp și raportat la greutate (kg): ml/min/kg sau l/oră/kg Există mai multe tipuri de Cl astfel: 1.Cl t = Cl total Cl t = Cl renal + Cl hepatic Cl t = D /ASC în care: D = doza de medicament iar ASC = aria de sub curbă (curba concentrației în unitatea de timp). 2.Cl renal se calculează prin comparație cu Cl cr; Cl cr = C cr U x Vol U /C cr S, în care: C cr U = concentrația creatininei în urină, Ccr S = concentrația creatininei în sînge; 3.Cl hepatic se calculează mai greu; Intervin factori multipli precum: fluxul sanguin hepatic, fracția liberă a M, Cl intrinsec (este dat de capcitatea maximă de epurare a M din plasmă). De exemplu, pentru unele M cu Cl hepatic intrinsec ridicat scăderea circulației hepatice scade mult epurarea. La pacienții cu ICC sau cu colaps scade foarte mult Cl clorpromazinei, fenitoinei, propranololului. 5.Biodisponibilitatea = proporția de M disponibilă pentru acțiunea biologică (farmacologică); Bd % = (Cpo / Cpiv) x 100, în care: Cpo = concentrația plasmatică de M administrat per os; Cpiv = concentrația plasmatică a M după injectarea iv; Bd % = (ASC o / ASC iv) x 100; Bd este maximă după administrarea iv; În cazul administrării orale, Bd suferă variații din cauza absorbției și a primului pasaj prin mucoasa intestinală și ficat (metabolizare). Aplicații ale parametrilor farmacocinetici De exemplu, stabilirea dozei de atac (Da) și a dozei de întreținere (Dî) Dî = Cc x Cl/F, în care: Dî = doza de întreținere Cc = concentrația în platou Cl = clearance-ul plasmatic F = fracția de M absorbită Cc = (D x F)/(Cl x T), în care: D = doza de M F = fracția de M absorbită Cl = clearance-ul plasmatic T = intevalul dintre doze Cl = 0,693 x Vd/t1/2 rezultă că formula devine: Cc = 1,44 t1/2 x (D x F)/(Vd x T) Cantitatea totală de M din organism după realizarea platoului este de 1,44 ori mai mare decît D administrată într-un timp = t1/2. De exemplu: dacă se administrează digitoxină 0,2 mg zilnic (are t1/2 = 7 zile) atunci cantitatea corespunzătoare platoului este de 1,44 x 0,2 x 7 = 2 mg Cu alte cuvinte, concentrația în platou este atinsă după o perioadă egală cu de 4 ori mai mare decît t1/2 Digitoxina are t1/2 = 7 zile, platoul se atinge după 28 de zile Propranololul are t1/2 = 3,9 ore, platoul se atinge după 16 ore. Da = Cc x Vd Doza de atac este necesară în unele situații de urgență, în vederea atingerii mai rapide a concentrației eficace; Da este direct proporțională cu concentrația în platou și cu volumul de distribuție. Exemplu: vrem să calculăm Da pentru tobramicină (la un pacient cu pneumonie provocată de germeni sensibili la tobramicină). Cc (concentrația în platou eficace) = 4 mg/ml Vd = 25 l/kg Da = 4 mg/ml x 25 l/kg = 100 mg. MEDICAMENTELE ȘI VÎRSTA I. MEDICAMENTELE LA FEMEIA ÎNSĂRCINATĂ. EFECTE ASUPRA EMBRIONULUI ȘI FĂTULUI II. MEDICAMENTELE LA COPII (F. CLINICĂ PEDIATRICĂ) III.MEDICAMENTELE ÎN TIMPUL ALĂPTĂRII IV. MEDICAMENTELE LA PERSOANELE ÎN VÎRSTĂ (FARMACOLOGIE CLINICĂ GERIATRICĂ) MEDICAMENTELE ȘI GRAVIDITATEA Cele mai multe medicamente au liposolubilitate crescută și GM scăzută (sub 1000 daltoni); Aceste caracteristici le fac să traverseze ușor placenta și implicit să acționeze asupra embrionului/fătului; Medicamentele care se ionizează sau disociază la pH-ul fiziologic precum și cele polare (hidrosolubile) traversează puțin sau deloc prin placentă (difuzie simplă) Farmacocinetica în timpul sarcinii nu este foarte bine definită/studiată; Metabolizarea hepatică a gravidei este încetinită; Placenta posedă și ea o serie de sisteme enzimatice, îndeosebi spre sfîrșitul sarcinii; Medicamentele administrate gravidei pot interfera cu dezvoltarea intrauterină a produsului de concepție; Administrarea medicamentelor la gravide va fi făcută cu foarte mult discernămînt; Unele stări patologice ale gravidei impun administrarea de medicamente, astfel: - anemia severă - diabetul zaharat - HTA - epilepsia - infecții - afecțiuni tromboembolice O serie de M pot produce efecte toxice asupra embrionului/fătului sau nou-născutului; Consecința acestor efecte toxice (acțiuni dismorfogene) este apariția malformațiilor congenitale; Malformațiile anatomice majore sunt urmarea acțiunii teratogene a medicamentelor; Efectul teratogen este în strînsă legătură cu concentrația crescută de medicament la nivelul embrionului; Malformațiile congenitale, efectul dismorfogen sau teratogen sunt mai pregnante în perioada embrionară – primele 2-3 luni de sarcină; Fătul este mai puțin sensibil decît embrionul; Medicamentele cu risc dismorfogen – vezi tabel; Categoria A Normală, studiile controlate asupra femeilor gravide nu au arătat un risc crescut de tulburări/malformații la făt. Medicamentul poate fi administrat la gravide. Categoria B Studiile pe animale nu au demonstrat efecte dăunătoare asupra embrionului/fetus; nu există totuși studii foarte bine controlate la femeia gravidă. Sau studiile pe animale au arătat un anumit efect advers dar care în studiile controlate la femeia gravidă nu a fost demonstrat (nu există un risc pentru fetus). Medicamentul poate fi administrat la gravide. Categoria C Studiile pe animale au decelat un efect advers însă nu există studii controlate la femeile gravide. Sau nu există studii asupra animalelor și nici studii controlate asupra femeilor gravide. Medicamentul poate fi administrat numai cu precauții la gravide. Categoria D Studiile corecte, bine documentate și controlate sau studiile observaționale asupra femeilor gravide au demonstrat un risc pentru fetus. Cu toate acestea, beneficiul terapeutic ar putea depăși riscul potențial. Medicamentul ar trebui evitat la gravide. Categoria X Studiile corecte, bine documentate și controlate sau cele observaționale la animale sau femeia gravidă au demonstrat existența tulburărilor/malformațiilor fetale. Folosirea acestor medicamente este contraindicată la femeia gravidă sau care ar urma să devină gravidă. Medicamentul este contraindicat (absolut interzis) la gravide. Medicamente indicate în afecțiuni c-v și sarcina Medicame Indicație Categoria Efecte adverse nt FDA potențiale asupra mamei sau fătului Adenozina TPSV C Informații insuficiente Amiodarona Tahiaritmii SV C Hiper/hipotiroidism, și V întârzierea creșterii intrauterine (ÎCIU), gușă congenitală IECA/BRAG HTA D/X Contraindicate, ÎCIU, aligohidroamnios, insuficiență renal, moarte fetală Aspirina Cardiopatie C/D ÎCIU, sângerări ale mamei isch. și nn Beta- Sritmii, HTA, C/D Bradicadie fetală, blocante IMA, CMHO, hipoglicemie, ÎCIU SM, Hipertitoidism, Blocante de HTA C HipoTA calciu maternală cu tulburări fetale Digoxin Aritmii, ICC C Nu sunt dovezi de RAM, considerat sigur Diuretice HTA C Hipovolemie și scăderea fluxului sanguin utero-placentar Flecainida Aritmii C Informații insuficiente Lidocaina Aritmii C Deprimarea SNC la nn Nitrați HTA C HipoTA maternală cu tulburări fetale Procainamida Aritmii C Nu s-au raportat RAM Propafenona Aritmii C Informații insuficiente Chinidina Aritmii C Trombocitopenie fetală, efect ocitocic Nitroprusiatul de HTA, DAo C Intoxicație fetală cu Na tiocianat Sotalol Aritmii B Bradicardie fetală, ÎCIU, informații limitate II.MEDICAMENTELE LA COPII Medicamentele se comportă diferit la copii față de adult; Diferențele sunt legate de metabolizare, greutate, suprafață corporală; Unele medicamente pot interfera cu procesul de creștere și dezvoltare a copiilor; Studiul medicamentelor la copii se face foarte greu – comportă anumite dificultăți legate de etica cercetării medicamentelor pe copii/minori, consimțămîntul părinților/reprezentanților legali etc; La nou-născut există o insuficientă dezvoltare a barierelor fiziologice – absorbția prin piele și mucoase este crescută; Suprafața de absorbție gastro-intestinală este mai mare, raportat la greutate/suprafață corporală la nou-născut; În primele 10 zile de viață pH-ul gastric este unul aproape neutru; Reacția acidă normală apare pe la 2 ani; Datorită unei aclorhidrii relative crește Bd unor medicamente precum fenobarbitalul și fenitoina pe cale orală; Unele medicamente se absorb mult mai bine pe cale intrarectală la copii (Bd este apropiată de cea iv); de exemplu diazepamul și aminofilina; Procesele de distribuție tisulară sunt diferite la nou- născut și îndeosebi la prematuri; Aceasta se datorează apei totale și volumului extracelular mai crescute la nou-născut; Țesutul adipos insuficient dezvoltat va conduce la o scăderea a procesului de redistribuire a anestezicelor generale – consecința va fi efectul prelungit al AG iv barbiturice; Proceslee de metabolizare enzimatică hepatică sunt insuficient dezvoltate; Reacțiile de glucuronoconjugare sunt deficitare la nou-născut; Procesele de excreție renală sunt de asemenea deficitare la nou-născut; Dozele vor fi calculate foarte precis la aceste categorii de vîrstă; De exemplu: digoxina, aminoglicozide; Copiii pot prezenta și o reactivitate diferențiată la medicamente; De exemplu: nou-născuții au o sensibilitate crescută la curarizante antidepolarizante (tubocurarina); La copii se notează deseori efecte paradoxale asupra SNC; De exemplu: AG iv barbiturice pot produce la circa 30 % din copiii mici fenomene de excitație și tulburări de comportament; Stările patologice ale copilului pot influența reactivitatea la medicamente a copiilor; Deshidratarea și acidoza cresc toxicitatea unor medicamente (aspirina și salicilații); Trebuie folosite forme farmaceutice potrivite vîrstei copiilor; III.MEDICAMENTELE ȘI ALĂPTAREA SUGARULUI Sunt o serie de medicamente care trec prin laptele matern și pot avea consecințe asupra sugarului – vezi tabel; IV.MEDICAMENTELE LA PERSOANELE VÎRSTNICE Bolnavii în vîrstă consumă multe medicamente; Riscul de apariție a efectelor adverse este mare; Procesele de metabolizare/epurare și excreție sunt încetinite la vîrstnici; Bolile cronice precum insuficiența cardiacă, HTA, afecțiunile cronice renale și retenția de urină influențează procesele de excreție renală a medicamentelor; Dozele vor fi reduse în cazul medicamentelor care se excretă pe cale renală: aminoglicozide, digoxină, litiu etc; Metabolizarea scăzută la bătrîni conduce la creșterea Bd unor medicamente, astfel: propranolol, labetalol, antidepresive triciclice, tranchilizante; Sunt afectate în general reacțiile fazei I (oxidare, reducere, hidroliză) și mai puțin cele ale fazei a II-a (glucuronoconjugare); Astfel se explică creșteri ale T1/2 pentru diazepam, clordiazepoxid, medazepam și clorazepatul dipotasic (se metabolizează prin oxidare), dar nu și pentru lorazepam, oxazepam și temazepam (sunt inactivate prin glucuronoconjugare); Ultimele medicamente sunt suportate mai bine de bătrîni;