Hémophilie et troubles congénitaux de l'Hémostase PDF

Hémophilie et troubles congénitaux de l'hémostase Rappels de physiologie de l'hémostase ===================================== Le processus d'hémostase se décompose en 3 étapes : 1. Hémostase Primaire *(échelle cellulaire)* Suite à une plaie vasculaire, on a tout d'abord la **vasoconstriction**...

Hémophilie et troubles congénitaux de l'hémostase Rappels de physiologie de l'hémostase ===================================== Le processus d'hémostase se décompose en 3 étapes : 1. Hémostase Primaire *(échelle cellulaire)* Suite à une plaie vasculaire, on a tout d'abord la **vasoconstriction** (immédiate), puis **l'adhérence/adhésion plaquettaire** (secondes) et enfin **l'activation et l'agrégation plaquettaire** (minutes). Cela aboutit à la formation d'un **thrombus à prédominance plaquettaire.** 2. Coagulation *(échelle protéique)* Dans un premier temps, il y a l**'activation enzymatique en cascade des facteurs de coagulation**, initiée par le **facteur tissulaire** (secondes). Puis, il y a la **transformation du fibrinogène en fibrine** (minutes). Cela aboutit à la **consolidation du thrombus par formation d'un réseau de fibrine insoluble** (trame du caillot hémostatique). 3. Fibrinolyse C'est une activation des facteurs de la fibrinolyse (immédiate), puis une **dégradation du réseau de fibrine** (heures), et enfin un rétablissement du flux sanguin après cicatrisation. Hémostase primaire ------------------ Objectif : la formation du clou plaquettaire (1er thrombus à prédominance plaquettaire). **Les Acteurs** - Le facteur de Willebrand - Le fibrinogène - les plaquettes / les plaquettes activées - les cellules endothéliales **[Cellules endothéliales]** Elles constituent la monocouche qui tapisse la paroi vasculaire (celles en contact direct avec le flux sanguin). Elles possèdent des propriétés **antiplaquettaires** et **anticoagulantes** et donc **anti-thrombotiques.** Lors d'une brèche vasculaire, on a une exposition du collagène sous-endothélial, une perte de la **répulsion électrostatique**, et une mise en jeu de l'hémostase primaire. **[Facteur de Willebrand]** C'est une **grosse protéine multimérique circulante** qui permet le **transport** et la **protection du facteur VIII**. Sa **taille est régulée par métalloprotéase ADAMTS13.** Il est présent dans le plasma, le sous-endothélium et les plaquettes. Le facteur Willebrand se fixe aux récepteurs plaquettaires **GPIb**, puis aux **GPIIbIIIa** et au **collagène** du sous-endothélium. Ce facteur a un rôle central : il possède un rôle: - indirect dans la **coagulation** : transport et protection du facteur VIII *(rôle indirect du facteur VIII dans la coagulation, particulier, pas de synthèse hépatique)* - dans **l'adhérence plaquettaire** : interaction collagène-plaquette (via GPIb) - dans l**'agrégation plaquettaire** : interaction plaquette-plaquette (via GPIIbIIIa = α2bβ3). **[Plaquettes (thrombocytes)]** Les valeurs normales sont les suivantes : **150 -- 400 G/L**. La **durée de vie est de 7 à 10 jours.** *(Attention si un patient prend de l'aspirine, rétablissement fonction plaquettaire au bout de 7 jours !! = arrêter le traitement une semaine avant)* Elles circulent normalement à l'état **non activé**. Ses récepteurs de surface sont : - **GPIb** : interaction avec le facteur Willebrand - le complexe **GPIIbIIIa** : interaction avec fibrinogène - récepteurs pour collagène / thrombine / adrénaline / ADP Les plaquettes sont capables de s'activer en changeant de forme et en libérant le contenu de leurs granules de stockage (du VWF, de l'ADP, du fibrinogène). **[Le fibrinogène]** Il est fabriqué par le foie. Localisation: abondant dans le plasma **(\[2-4 g/L\])** et présent aussi dans les plaquettes. Grâce à ses molécules, il permet **l\'établissement de ponts entre les GPIIb/IIIa de différentes plaquettes** pendant l'agrégation plaquettaire et donc le pontage des plaquettes entre elles via le complexe GpIIbIIIa-fibrinogène. **Les Étapes** 1. **Lésion vasculaire** Une vasoconstriction se met en place immédiatement afin de réduire le flux sanguin et favoriser l'hémostase. 2. **Adhérence plaquettaire** Elle se fait grâce à l'interaction entre la plaquette, le facteur Willebrand et le sous-endothélium. On a une fixation du facteur Willebrand au récepteur GPIb plaquettaire et au collagène sous-endothélium. Il y a aussi une fixation du collagène sous-endothélial à GPVI plaquettaire. 3. **Activation plaquettaire** Elle permet un changement de conformation de la GPIIbIIIa plaquettaire et la sécrétion des granules. 4. **Agrégation plaquettaire** Elle permet la liaison des plaquettes entre elles via les récepteurs GPIIbIIIa et le fibrinogène (et le facteur Willebrand). Elle entraîne un arrêt initial et provisoire du saignement. La Coagulation -------------- **[Les facteurs de Coagulation]** **Conception actuelle de la coagulation in vivo**  *Rq : les facteurs de la coagulation sont des sérines protéases. Hépatiques sauf le VII et VIII* *Existence de facteurs :* - *pro-coagulants* - *anti-coagulants* *La gamma-carboxylation est vit. K dépendantes (facteurs II, VII, IX, X, protéine C et S). Déclenchement de la cascade d'activation par des co-facteurs (modification de la cinétique enzymatique =\> amplification)* La Fibrinolyse -------------- Axe principal : **transformation du plasminogène en plasmine et découpage de la fibrine en produits de dégradation de fibrine (PDF)** **Formations des D-Dimères** Ce sont des témoins indirects de la fibrinoformation : CIVD, MTEV car la formation de D-dimères, suppose la formation préalable de fibrine et sa dégradation par la fibrinolyse. *NB : fibrinogène dégradé, pas de d-dimères (spécifiques de la dégradation de fibrine)* Démarche diagnostique ===================== A. **Syndrome Hémorragique** **Définition** **C'est un saignement anormal, induit ou majoré par une pathologie acquise ou constitutionnelle de l'hémostase.** Il peut se produire dans des contextes variés (médicaux, chirurgicaux, obstétricaux) et à tout âge. Il peut être **révélateur d'une pathologie sous-jacente** ou expliqué par un désordre spécifiquement hématologique et affectant le plus souvent l'hémostase. Il faut toujours chercher la **cause locale +++** en plus d'une anomalie de l'hémostase. Perturbations bilan peut être secondaire au saignement : perte sanguine, coagulopathie de dilution de remplissage entraînant un affaiblissement de l'hémostase après hémorragie. On est face à une urgence dans le cas : - d'un **saignement abondant**, **apprécié notamment sur le retentissement hémodynamique et l'hématocrite** *Instabilité hémodynamique si PAsystolique \< 90 mm Hg ou diminuée de 40 mm Hg par rapport à la PAsystolique habituelle ou PAmoyenne \< 65 mm Hg ou état de choc. (signes de gravité : retentissement sur la PA, l'Hc, atteinte du SNC =\> urgence, transfusion de concentré plaquettaire !)* - d'une **hémorragie non contrôlable** par les moyens usuels - d'une **localisation menaçant le pronostic vital** (système nerveux central, hémopéritoine) ou **fonctionnel** (œil, syndrome des loges) - lorsqu'un **geste hémostatique urgent** est nécessaire - lorsqu'une **transfusion de concentrés érythrocytaires** est nécessaire. **Recherche des signes hémorragiques** On peut citer les signes : - cutanés (purpura pétéchial, ecchymoses), - muqueux (bouche, pharynx, bulles hémorragiques), - profonds (hématome musculaire), - articulaires (hémarthrose) Si il y a la présence de bulles hémorragiques, purpura nécrotique : URGENCE. **Interrogatoire (essentiel)** Il faut tout d'abord se renseigner sur les antécédents hémorragiques **personnels** : - date de début des signes (naissance, âge de la marche, enfance, âge adulte) - type de saignement (cutanéo muqueux ou profond), - durée et gravité - circonstances cliniques (spontané, post-traumatique, post-chirurgical, post-partum). Il est également essentiel de connaître les antécédents hémorragiques **familiaux** (arbre généalogique si plusieurs sujets atteints), les antécédents **d'anémie** et/ou de **traitement martia**l, et la **liste de tous les traitements récents notamment ceux interférant avec l'hémostase** (antiagrégants, AINS, anticoagulants). **Démarche diagnostique** Il faut un interrogatoire et un examen clinique pour orienter le diagnostic vers : - une pathologie de l'hémostase primaire ou de la coagulation - une étiologie constitutionnelle ou acquise - la prescription des examens biologiques et du traitement. Quel type de saignement pour quelle anomalie de l'hémostase ? -------------------------------------------------------------  **L'association d'un purpura pétéchial + ecchymoses est très évocatrice d'une thrombopénie sévère.** Identifier les valeurs associées à un risque d'hémorragie spontanée -------------------------------------------------------------------  **Il faut prendre en compte la prise de traitements anticoagulants, antiagrégants plaquettaires, AINS pour l'interprétation des résultats.** Il faut exclure les fausses thrombopénies par formation d'amas plaquettaires in vitro en présence d'EDTA. S'il n'y a pas de valeur pathologique (n\'entraîne aucun saignement) mais **sous-estimation numération plaquettaire,** à suspecter devant toute thrombopénie apparemment sévère et sans symptômes hémorragiques. Il faut vérifier la réalité de toute thrombopénie rendue par l'automate (pas d'amas =\> erreur de comptage, sous-estimation =\> fausse thrombopénie ou de satellitisme plaquettaire). En cas de fausse thrombopénie : faire un contrôle numération plaquettaire sur un nouvel anticoagulant (citrate, héparine, sulfate de Mg2+/Sarstedt) ou sur capillaire. Il est peu probable que ce soit une fausse thrombopénie quand des signes hémorragiques sont apparents. B. **Coagulation** **Exploration in vitro** **Allongement du TCA** Allongement isolé du TCA ? - **OUI** : alors TQ est normal. Il faut alors doser les facteurs **VIII, IX, XI** **=\>** On trouve un activité diminuée par un déficit en facteur: - VIII, IX ou XI qui prédispose à un **risque hémorragique** - XII : ne prédispose pas à l'hémorragie =\> OU on trouve une activité normale mais avec présence d'Anticoagulant circulant (ACC) qui peut être témoin d'un Lupus anticoagulant associé à risque thrombotique si ça persiste dans le temps. - l'allongement est dû aux médicaments ayant une activité anti-IIa comme les héparines non fractionnées. - **NON** : TQ est allongé. On fait alors un dosage des facteurs **II, V, X et du fibrinogène.** **=\>** On trouve un déficit en facteur II, V, X et/ou du fibrinogène, qui prédispose à un **risque hémorragique.** **Allongement du TQ** Allongement isolé du TQ ? - Allongement d'origine médicamenteuse : présence d\'antivitamine K. Expression en INR (International Normalized Ratio) à réserver à la surveillance des traitements par AVK. - **OUI** : TCA est normal. **=\>** On trouve alors un déficit en facteur VII, représentant le plus souvent un **début d'hypovitaminose K**. - **NON** : TCA est allongé. On cherche alors un déficit isolé ou combiné en facteurs **II, V, X ou fibrinogène** **=\>** On peut trouver : - II, V, X et fibrinogène abaissés : témoigne une Insuffisance hépatocellulaire CIVD (D-Dimères augmentés) - II et X abaissés, V et fibrinogène normaux : Hypovitaminose K - déficit isolé en FII, V ou X ou déficit en fibrinogène (quantitatif ou qualitatif) ⚠ **Bilan d'orientation normal ≠ Absence d'anomalie de l'hémostase** *(numération plaquettaire, TCA, TQ) (Ex : déficit en FXIII Thrombopathies)* **Bilan d'orientation anormal ≠ Anomalie de l'hémostase** *(numération plaquettaire, TCA, TQ) (Ex : déficit en FXII Anticoagulant circulant)* Importance de l\'interrogatoire +++ C. **Exploration de l'hémostase Primaire** **Numération plaquettaire** C'est un examen capital faisant partie de tout bilan d'hémostase. Valeurs normales : **\[150-400 G/L\]** Attention aux fausses thrombopénies par formation anormale d'amas plaquettaires in vitro sur EDTA. Faire une analyse morphologique des plaquettes sur frottis sanguin pour rechercher des amas plaquettaires, une anomalie de taille et de contenu, en cas de thrombopénie ou de thrombopathie. **Dosage du facteur von Willebrand (VWF)** L'étude du facteur von Willebrand (VWF) doit comporter systématiquement : - Willebrand **activité** (vWF:RCo) (1ère intention) C'est une méthode fonctionnelle, quantifiant le VWF par son activité cofacteur de la ristocétine. La Ristocétine entraîne l'agglutination des plaquettes en présence de VWF. - Willebrand **antigène** (vWF:Ag) C'est une méthode immunologique quantifiant le VWF grâce à des Ac spécifiques - **activité coagulante du FVIII** (FVIII:C) (systématique) D. **Les syndromes hémorragiques d'origine hématologique**  Pathologies de l'hémostase primaire =================================== A. **Thrombopathies** **Anomalie fonctionnelle des plaquettes** Ce sont des saignements cutanéo-muqueux inexpliqués avec une Numération plaquettaire normale et des TCA et TQ normaux. Thrombopathies **acquises** +++ **Médicamenteuses** +++ due à des : - Inhibiteurs fonctions plaquettaires : AINS, aspirine, thiénopyridines et apparentés - Antidépresseurs (IRS = *inhibiteur de recapture de la sérotonine)* - Pénicillines hautes doses et antibiotiques apparentés **Hémopathies** : gammapathies monoclonales, SMP *(=syndrome myéloprolifératif)*, SMD*(=syndrome myélodysplasique)* **Insuffisance rénale** B. **Maladie de Willebrand constitutionnelle** Maladie hémorragique constitutionnelle la plus fréquente. On retrouve : Type 1 (70-80% des cas) : déficit **quantitatif partiel**: par transmission **autosomique dominante**. Type 2 (20-25%) : déficit **qualitatif**; elle présente de nombreux sous-types selon l'anomalie fonctionnelle (diagnostic spécialisé) Type 3 (\ 50%) **Diagnostic génétique** : Pour une enquête familiale et un diagnostic prénatal. **Principes de prise en charge** Prise en charge spécialisée dans un **Centre de Ressources et de Compétences des Maladies Hémorragiques Constitutionnelles (CRCMHC).** Le port d'une **carte** avec le type, la **sévérité** de la maladie et les **médicaments** habituellement utilisés pour traiter et prévenir les saignements. **Contre indication** : des médicaments antiagrégants, anticoagulants et AINS, et des injections intramusculaire et sports à risque. Pas de geste invasif sans avis spécialisé. Faire une compression prolongée et un pansement compressif après abords veineux ou S/C Education thérapeutique (patient et famille) et mode de vie. **Cas clinique : Hémarthrose chez un enfant de 13 mois** Madame F. se présente aux urgences avec son garçon de 13 mois genou gauche gonflé, douloureux avec impotence fonctionnelle sans notion de traumatisme particulier. Elle vous signale qu'un de ses oncles « saigne facilement ». L'enfant est apyrétique. Vous ne notez aucun signe inflammatoire autour de l'articulation touchée et aucune lésion cutanée en regard. **C'est une Hémophilie A sévère** **Hémarthrose du genou gauche.** **Il faut un traitement substitutif par concentrés de FVIII.** Points-Clés =========== **Interrogatoire fondamental dans la démarche diagnostique** - Maladie constitutionnelle ou acquise - Maladie de l'hémostase primaire ou de la coagulation **Anomalies de l'hémostase primaire** - Maladie de Willebrand : saignements cutanéo-muqueux; ↓ VWF +/- ↓ FVIII:C - Thrombopathies : le + souvent acquises et d'origine médicamenteuse **Troubles de la coagulation** - Hypovitaminose K (FV conservé) versus insuffisance hépatocellulaire (↓ FV) - CIVD : ↓ plaquettes, ↓ fibrinogène, ↑ produits de dégradation de la fibrine - Hémophilie constitutionnelle : , âge marche. ↑ TCA = meilleur test dépistage - Hémophilie acquise : terrain, Ø ATCD hémorragique. Syndrome hémorragique avec ↑ TCA, FVIII effondré et Ac anti-FVIII.