Hémopathies malignes, leucémies aigues, lymphomes PDF

Hémopathies malignes Leucémies aiguës Lymphomes 08/11/2024 Dr DIVOUX Marion, PHU Service hématologie clinique Laboratoire de génétique Laboratoire d’hématologie biologique  Plan I. Introduction II. Leucémie aigue III. Allogreffe de CSH IV. Lymph...

Hémopathies malignes Leucémies aiguës Lymphomes 08/11/2024 Dr DIVOUX Marion, PHU Service hématologie clinique Laboratoire de génétique Laboratoire d’hématologie biologique  Plan I. Introduction II. Leucémie aigue III. Allogreffe de CSH IV. Lymphomes – généralités V. Lymphome de Hodgkin VI. Lymphomes non hodgkiniens V. QCM INTRODUCTION  MOELLE SANG CSH  MOELLE SANG Lc B naïf CSH LYMPHOÏDE  MOELLE SANG GANGLION Lc B naïf Cellule présentatrice d’antigène CSH  MOELLE SANG GANGLION Lc B naïf Cellule présentatrice d’antigène Lc B CSH mature  MOELLE SANG GANGLION Lc B naïf Cellule présentatrice d’antigène Lc B CSH mature plasmocy te  MOELLE SANG GANGLION Lc B naïf Cellule présentatrice d’antigène Lc B CSH mature lymphoplasmoc plasmocy yte te  MOELLE SANG GANGLION Lc B naïf Cellule présentatrice d’antigène Lc B CSH mature lymphoplasmoc plasmocy yte te  MOELLE SANG GANGLION Lc B naïf Cellule présentatrice d’antigène Lc B CSH mature lymphoplasmoc plasmocy yte te  MOELLE SANG GANGLION Lc B naïf Cellule présentatrice LAL d’antigène Lc B CSH mature lymphoplasmoc plasmocy yte te  MOELLE SANG GANGLION LLC Lc B naïf Cellule présentatrice LAL d’antigène Lc B CSH mature lymphoplasmoc plasmocy yte te  MOELLE SANG LYMPHOM E GANGLION LLC Lc B naïf Cellule présentatrice LAL d’antigène Lc B CSH mature lymphoplasmoc plasmocy yte te  MOELLE SANG LYMPHOM E GANGLION LLC Lc B naïf Cellule présentatrice LAL d’antigène Lc B CSH mature lymphoplasmoc plasmocy Lymphome yte te lymphoplasmocyt aire  MOELLE SANG LYMPHOM E GANGLION LLC Lc B naïf Cellule présentatrice LAL d’antigène Lc B CSH mature lymphoplasmoc plasmocy Lymphome yte te MYÉLOME lymphoplasmocyt aire  MOELLE SANG CSH GR plaquett es PNN MYELOIDE  MOELLE SANG CSH GR plaquett LAM es PNN MYELOIDE  MOELLE SANG CSH GR VAQUEZ plaquett LAM es PNN MYELOIDE  MOELLE SANG CSH GR VAQUEZ plaquett TE LAM es PNN MYELOIDE  MOELLE SANG CSH GR VAQUEZ plaquett TE LAM es PNN LMC MYELOIDE  MOELLE SANG LYMPHOM E GANGLION LLC Lc B naïf Cellule présentatrice LAL d’antigène Lc B CSH mature GR VAQUEZ lymphoplasmoc plasmocy plaquett Lymphome yte MYÉLOME te LAM es TE lymphoplasmocyt aire PNN LMC MYELOIDE LEUCEMIE AIGUE  LAM et LAL LAM = Prolifération myéloïde médullaire de cellules immatures avec infiltration de blastes > 20% dans la moelle. LAL = Prolifération lymphoïde médullaire de cellules immatures (B ou T) avec infiltration de blastes > 20% dans la moelle  Définition Proliférations clonales de cellules médullaires immatures (blastes) pouvant concerner la lignée myéloïde (LAM) ou la lignée lymphoïde (LAL) LAM : 80 % des LA de l’adulte Particularité : LAM3 ou LAP  Epidémiologie LAM LAL 4 à 8 nouveaux cas par an Beaucoup + fréquentes pour 100.000 habitants chez l'enfant (pic entre 2 et 5 ans) L'âge médian de survenue est de 67 ans moins de 20% des LA chez l'adulte  Diagnostic Présentation clinique : syndrome d’insuffisance médullaire : syndromes anémique/hémorragique/infectieux syndrome tumoral Signes de leucostase CIVD (clinique) Présentation biologique : – Hémogramme Cytopénies (mono, bi ou pan-cytopénie) hyperleucocytose Myélémie  Diagnostic : Bilan biologique Biologie sanguine : – Hémogramme, réticulocytes, frottis sanguin : hyperleucocytose (GB>10 G/L, parfois très élevé) – Hémostase complète avec TQ, TCA, fibrinogène, D-dimères, monomères de fibrine (CIVD) – Bilan rénal, hépatique, sérologies VIH, VHB, VHC – Groupage ABO avec phénotype étendu, Rhésus et RAI – Typage HLA Bilan médullaire – Myélogramme : lames (analyse cytologique) : > 20% blastes 2 tubes EDTA pour l’immunophénotypage sur moelle et la biologie moléculaire 1 tube pour caryotype MYELOGRAMME  LAM et LAL Au diagnostic : caractérisation génétique  CARYOTYPE et BIOLOGIE MOLÉCULAIRE Classification OMS 2022 des LAM ACUTE MYELOID LEUKAEMIA WITH DEFINING GENETIC ABNORMALITIES Acute promyelocytic leukaemia with PML::RARA fusion ACUTE MYELOID LEUKAEMIA, DEFINED BY DIFFERENTIATION Acute myeloid leukaemia with RUNX1::RUNX1T1 fusion Acute myeloid leukaemia with minimal Acute myeloid leukaemia with CBFB::MYH11 fusion differentiation Acute myeloid leukaemia with DEK::NUP214 fusion Acute myeloid leukaemia without maturation Acute myeloid leukaemia with RBM15::MRTFA fusion Acute myeloid leukaemia with maturation Acute myeloid leukaemia with BCR::ABL1 fusion Acute basophilic leukaemia Acute myeloid leukaemia Acute myelomonocytic leukaemia with KMT2A rearrangement Acute monocytic leukaemia Acute myeloid leukaemia with MECOM rearrangement Acute erythroid leukaemia Acute myeloid leukaemia Acute megakaryoblastic leukaemia with NUP98 rearrangement Acute myeloid leukaemia with NPM1 mutation Acute myeloid leukaemia with CEBPA mutation Classification ELN 2022 des LAM Encore et toujours la génétiqueClassification OMS 2022 des LAL : 1. LEUCÉMIE AIGUË/LYMPHOME LYMPHOBLASTIQUE B SANS AUTRE SPÉCIFICATION 2. LEUCÉMIE AIGUË/LYMPHOME LYMPHOBLASTIQUE B AVEC ANOMALIES CYTOGÉNÉTIQUES RÉCURRENTES B-CELL LYMPHOBLASTIC LEUKAEMIAS/LYMPHOMAS B-lymphoblastic leukaemia/lymphoma, NOS B-lymphoblastic leukaemia/lymphoma with high hyperdiploidy B-lymphoblastic leukaemia/lymphoma with hypodiploidy B-lymphoblastic leukaemia/lymphoma with iAMP21 B-lymphoblastic leukaemia/lymphoma with BCR::ABL1 fusion B-lymphoblastic leukaemia/lymphoma with BCR::ABL1-like features B-lymphoblastic leukaemia/lymphoma with KMT2A rearrangement B-lymphoblastic leukaemia/lymphoma with ETV6::RUNX1 fusion B-lymphoblastic leukaemia/lymphoma with ETV6::RUNX1-like features B-lymphoblastic leukaemia/lymphoma with TCF3::PBX1 fusion B-lymphoblastic leukaemia/lymphoma with IGH::IL3 fusion B-lymphoblastic leukaemia/lymphoma with TCF3::HLF fusion B-lymphoblastic leukaemia/lymphoma with other defined genetic CARYOTYPE BIOLOGIE MOLECULAIRE  Prise en charge Leucémie aigue - LAM Agés / unfit LAM (sauf LAM3) Induction Anthracycline et aracytine et Jeune / fit Consolidation par réinduction Induction : Anthracycline et Aracytine mensuelle (âgés) pendant 6 mois pendant 7 jours +/- thérapie ciblée si ou identification d’une mutation au diagnostic 5-Azacytidine (VIDAZA®) SC 75 Consolidation : 3 cures d’aracytine ou 2 mg/m2/j pendant 7 jours tous les 28 cures et allogreffe de moelle jours +/- VENETOCLAX (inhibiteur de BCL2) ou autre thérapie ciblée ou 5-Azacytidine (VIDAZA®) SC 75 mg/m2/j pendant 7 jours tous les 28 jours + thérapie ciblée (inhibiteur de BCL2 = venetoclax ou anti FLT3 ou anti IDH1) + question de l’allogreffe de CSH Prise en charge Leucémie aigue – LAL -Induction -Consolidation en bloc tous les 15 jours -Intensification retardée ou allogreffe - Si pas d’allorgeffe : Consolidation en bloc - Puis maintenance pendant 2 ans  Complications Infectieuses +++ – Aplasie fébrile – Hospitalisation en secteur protégé, isolement protecteur – Sortie d’aplasie longue si induction : > 30jours – BILAN DENTAIRE AU DIAGNOSTIC++++ Et au diagnostic : CIVD Syndrome de lyse tumorale leucostase  Aplasie fébrile Urgences +++ Antibiothérapie large spectre : – Tazocilline ou autre selon la clinique et adaptée secodnairement Antifongiques si besoin Hémocultures, ECBU Signes de gravité : – Signes de choc – Désaturation, même à 1L/min Syndrome de lyse tumorale Syndrome de lyse tumorale K + Syndrome de lyse tumorale K LD + H Syndrome de lyse tumorale AD K N LD + H Syndrome de lyse tumorale Syndrome de lyse tumorale Syndrome de lyse tumorale Syndrome de lyse tumorale  Augmentation du Phosphore  Diminution du calcium Syndrome de lyse tumorale  Dégradation en acide urique Syndrome de lyse tumorale Biologie : - Hyperkaliémie - Élévation des LDH - Hyperphosphorémie - Hypocalcémie - Hyperuricémie Prévention : - Hyperhydratation - Rasburicase Traitement : - dialyse  Syndrome de lyse (2) mesure du produit phospho-calcique : =calcémie en mmol/L x phosphorémie en mmol/L Cinétique des paramètres biologiques Indications de l’épuration extra-rénale : – anurie, surcharge hydro-sodée, hyperkaliémie menaçante, acidose, hypocalcémie symptomatique – produit phospho-calcique > 4,6 +++ ECG  CIVD – Diagnostic de CIVD : élévation des D- dimères – Présence d’un critère majeur ou 2 critères mineurs Réanimation 2002 ; 11 : 567-74 © 2002 Éditions scientifiques et Leucostase Leucostase Leucostase Evaluation du traitement, pronostic Résultats évalués par myélogramme à la sortie d’aplasie : LAM adultes 80% de RC, 15% échecs, 5% décès LAM sujet âgé 65% de RC, 20% échecs, 15% décès LAL 85% de RC, 10% échecs, 5% décès ALLOGREFFE DE CSH  La greffe de moelle osseuse : Un peu d’Histoire Injection IV d’extrait de moelle osseuse Irradiation à dose létale Hiroshima et Nagasaki Jacobson et al. 1949 George Mathé 1945 1958 La greffe de moelle osseuse :  La greffe de moelle osseuse : Un peu d’Histoire  Irradiation forte dose  Cas d’aplasies médullaires nombreux  Pas de reconstitution pour certains patients (= irradiation à dose létale) Hiroshima et Nagasaki 1945  La greffe de moelle osseuse : Un peu d’Histoire Injection IV d’extrait de  Régénération de la moelle osseuse moelle osseuse d’une souris  Curieuse maladie qui s’attaque aux Irradiation saine à dose tissus (peau et intestins++) : GVH létale (graft versus Host)  À quoi sont dû ces effets ?  Notion de compatibilité Jacobson et al. 1949  L’effet GVH pourrait-il affecter des cellules tumorales ? (Effet GVL = Graft versus Leukemia)  La greffe de moelle osseuse : Un peu d’Histoire  Incident nucléaire en Yougoslavie  6 techniciens fortement irradiés avec aplasie médullaire  Première greffe de moelle non apparentée chez l’Homme/Débuts des secteurs stériles George Mathé 1958  La greffe de moelle osseuse : Quel greffon ?  Moelle osseuse  ou CSH périphériques après mobilisation (G- CSF++)  ou sang de cordon ombilical Indications différentes, propriétés différentes (délai de reconstitution médullaire, effet GVH et GVL différents)  Autogreffe ou Allogreffe ?  Apparenté ou non apparenté ?  10/10 ? 9/10 ? Haploidentique ?  La greffe de moelle osseuse : Autogreffe  Lymphomes/Myélomes Chimiothérapie (conditionnemen t) Malade = donneur Malade = receveur Prélèvement Cryopréservation Ré-injection [MO ou sang] du greffon  La greffe de moelle osseuse : Allogreffe Donneur sain apparenté ou non-apparenté apparenté ou compatible non-apparenté HLA 10/10, 9/10, 5/10 Prélèvement de compatible HLA CS allogéniques [MO ou sang] Traitement du greffon Conditionnement (chimiothérapie +/- Immunosuppression irradiation) ± chimio-radiothérapie Transfusion des CS allogènes Chimère Malade = receveur  La greffe de moelle osseuse : Indications  Leucémie aiguë avec critères défavorables  Autres hémopathies malignes réfractaires (lymphomes…)  Certains déficit immunitaires  Certaines aplasies médullaires Indication mesurée +++ car complications +++ et échecs QCM  Concernant les leucémies aigues A- il s’agit d’une prolifération de cellules matures B- les principales complications sont liées à l’anémie C- les LAM 3 sont de bon pronostic D- Elles se traitent complètement en ambulatoire E- le traitement est différent selon l’âge du patient  Concernant les leucémies aigues A- il s’agit d’une prolifération de cellules matures B- les principales complications sont liées à l’anémie C- les LAM 3 sont de bon pronostic D- Elles se traitent complètement en ambulatoire E- le traitement est différent selon l’âge du patient Lymphomes Généralités  MOELLE SANG LYMPHOM E GANGLION LLC Lc B naïf Cellule présentatrice LAL d’antigène Lc B CSH mature GR VAQUEZ lymphoplasmoc plasmocy plaquett Lymphome yte MYÉLOME te LAM es TE lymphoplasmocyt aire PNN LMC MYELOIDE  CENTRE GERMINATIF AU SEIN D’UN FOLLICULE GANGLIONNAIRE Lymphocyte B naïf Zone sombre : centroblastes Zone claire : centrocytes Différentiatio n Zone marginale : Lc B mémoire et quelques plasmocytes Manteau : petites cellules B  CENTRE GERMINATIF AU SEIN D’UN FOLLICULE GANGLIONNAIRE Lymphocyte B naïf LBDGC, Burkitt Zone sombre : centroblastes Folliculaire Zone claire : centrocytes Différentiatio n Zone marginale : Lc B mémoire LZ et quelques plasmocytes M LC Manteau : petites cellules B M Lymphomes indolents = respect de l’architecture. On identifie bien que la lésion tumorale est issue de la zone marginale, du manteau, du follicule  Les différents types de SLP Lymphomes des zones marginales Lymphome du MALT Leucémie à tricholeucocytes Lymphome Zone Marginale Leucémie à prolymphocytes du manteau LLC Zone du manteau LT LBm CFD Zone sombre IB CC CB LDGC type cellule B activée Lymphome du médiastin LB M Zone claire LLC PL Ganglion lymphatique Lymphome lymphoplasmocytaire Lymphome Folliculaire Lymphome des séreuses Lymphome Diffus à Grandes Cellules type CG Myélome Lymphome de Burkitt Maladie de Hodgkin classique Maladie de Hodgkin à prédominance lymphocytaire  Comment se développent les lymphomes?  Peu de causes inconnues à ce jour.  Un lymphocyte devient « anormal » ( cellule lymphomateuse) = échappe aux mécanismes de régulation de l’organisme (prolifère de façon indépendante, non contrôlée, meurt moins…).  Les cellules lymphomateuses circulent à partir du ganglion (ou autre tissu lymphoïde) où elles ont pris naissance et vont s’accumuler dans:  les vaisseaux lymphatiques  les autres ganglions  la rate  le sang  la moelle osseuse  La présentation et l’évolution d’un lymphome dépendent de son type. Plus de 50 types de lymphome  En pratique, beaucoup moins compliqué  Lymphome de Hodgkin  Lymphomes non Hodgkiniens (LNH)  De bas grade (de malignité) = « indolents » = maladies « chroniques ».  =  De haut grade (de malignité) = « agressif » = maladie « aiguës ».  Lymphomes Lymphomes T Lymphomes B HODGKINIENS Forme classique = agressif NON HODGKINIENS (LNH) LNH agressifs LNH indolents Cellules Cellules matures : Cellules matures/petites cellules immatures : Lymphome B Diffus à Lymphome FOLLICULAIRE Lymphome GRANDES cellules Lymphome de la zone LymphoBLASTique Burkitt MARGINALE (B primitif du médiastin) (dont MALT/GALT…) (certaines formes de Lymphome du MANTEAU lymphome du manteau) Lymphome LYMPHOCYTique  DIAGNOSTIC : Circonstances de - découverte Adénopathie périphérique, complications - Adénopathies médiastinales - Signes généraux : Signes « B » Fièvre Amaigrissement récent > 10 % du poids du corps Sueurs nocturnes mais aussi prurit, douleurs à l’ingestion d’alcool pour les LH  Diagnostic Biopsie : diagnostic anatomopathologique du type de lymphome Bilan d’extension : – TEP scanner  DIAGNOSTIC : BIOPSIE OU EXERESE GANGLIONNAIRE Par voie chirurgicale ou sous contrôle échographique CLASSIFICATION : Ann Arbor modifiée Cotswold CLASSIFICATION : Ann Arbor modifiée Cotswold Lymphome de Hodgkin  EPIDEMIOLOGIE Fréquence : 0,5 % des nouveaux cas de cancer, ≈ 10 % des lymphomes Plus fréquent chez l’homme (56%) Deux pics d’âge : 20-34 ans (1/3 des patients) et 70-80 ans Plus fréquent chez les caucasiens que chez les asiatiques :  2,4 / 100 000 habitants / an au Royaume-Uni ou en France  EPIDEMIOLOGIE Facteurs étiologiques : - Prédisposition génétique (formes familiales) : x 100 chez un jumeau monozygote Mack MM, N Engl J Med 1995 -Rôle de l’EBV + -RR =4.0 (95% CI = 3.4-4.5) après MNI, médiane de durée incubation = 4.1 ans (95% CI = 1.8-8.3) -risque absolu de développer un LH après une MNI = 1/1000 Niedobitek G, Blood 1997, Cancer 2017 -Patient immunodéprimé, VIH  Bilan d’extension et pré- thérapeutique TEP TDM Sérologies VIH, VHB, VHC Bilan d’hémostase avant la mise en place d’un PAC  Bilan d’extension et préthérapeutique Bilan rénal et hépatique avant réalisation d’une chimiothérapie ECG, ETT et EFR (cardio toxicité des anthracyclines et pneumotoxicité de la bléomycine) Bilan de lyse CECOS Pas de BOM sauf si point d’appel  Traitements de première ligne Stades localisés (I ou II) : A : Adriamycine – 3 à 4 cures de ABVD + B : bléomycine radiothérapie V : vinblastine – Evaluation par TEP TDM D : Dacarbazine après 2 cures B : bléomycine E : étoposide Stades avancés (III ou IV) : A : adriamycine – 6 BEACOPPr ou 2 C : cyclophosphamide BEACOPPr et 4 ABVD O : oncovin – Evaluation par TEP TDM après 2, 4 et 6 cures P : procarbazine P : prednisolone  Survie selon le stade Survie à 5 ans LHc : -diag entre 0-19 ans : 96.4%, -diag entre 20-64 : 89.8% 2007-2013 Surveillance, Epidemiology, and End Results data). Lymphomes non Hodgkiniens Lymphomes de bas grade Cellules malades peu agressives, prolifèrent lentement mais meurent peu, donc s’accumulent dans les ganglions, la moelle osseuse, la rate etc. Maladie asymptomatique et sans traitement pendant des mois (certains malades n’auront jamais besoin de traitement). Le traitement n’entraîne le plus souvent pas une guérison mais une rémission (rechute prévisible).  Évolution d’un lymphome de bas grade Masse Tumorale = Quantité de Traitement Traitement maladie n°1 n°2 rémission rémission maladie «gênante» maladie «visible» 0 Maladie Maladie Maladie Temps non connue asymptomatiquesymptomatique Lymphomes de bas grade les + fréquents Nouveaux cas Lymphomes de bas grade en France (2012) Leucémie lymphoïde chronique 4464 = Lymphome lymphocytique Lymphome folliculaire 2530 Lymphome de la zone marginale 1772 Lymphome lymphoplasmocytaire = maladie de Waldenström 1247 Lymphome à cellules du manteau 659 Lymphomes de haut grade  Cellules malades agressives, prolifèrent rapidement  les masses tumorales (ganglions …) augmentent rapidement de taille.  La maladie devient rapidement symptomatique :  Par les signes généraux (fatigue, amaigrissement, fièvre, sueurs profuses).  Ou volumineux ganglions comprimant parfois les voies naturelles (aériennes,urinaires,digestives), les vaisseaux, la moelle osseuse  Doit être traitée assez rapidement.  Le traitement entraîne le plus souvent une guérison. Évolution d’un lymphome de haut grade Traitement Masse Tumorale = Quantité de maladie rémission guérison Faible risque de Temps rechute pendant 2 ans  Bilan d’extension et pré- thérapeutique TEP TDM, ou TDM pour les lymphomes de bas grade Sérologies VIH, VHB, VHC Bilan d’hémostase avant la mise en place d’un PAC Bilan rénal et hépatique avant réalisation d’une chimiothérapie ECG et ETT (cardio toxicité des anthracyclines) Phosphore et calcium CECOS +/- BOM (selon TEP ou NFS) PL  Principes du traitement Lymphome de bas grade Lymphome de haut grade (ex Lymphome folliculaire) (ex Lymphome diffus à grandes cellules B)  Faible masse tumorale : Chimiothérapie +  Pas de traitement Rituximab +/-  Ou Rituximab seul immunothérapie (+/- Injections intrathécales de  Forte masse tumorale : chimio)  Rituximab + Chimiothérapie  Si réponse insuffisante en  + entretien : Rituximab milieu de traitement : tous les 2 mois 2 ans. intensification de la chimiothérapie +++  Objectif : rémission prolongée.  Objectif: rémission complète et guérison.  lymphomes A) Le lymphome folliculaire est un lymphome agressif B) Le lymphome B diffus à grandes cellules est un lymphome agressif C) Le lymphome de la zone marginal est un lymphome indolent D) Le lymphome de Burkitt est le lymphome le plus agressif E) Les lymphomes agressifs rechutent fréquemment  lymphomes A) Le lymphome folliculaire est un lymphome agressif B) Le lymphome B diffus à grandes cellules est un lymphome agressif C) Le lymphome de la zone marginal est un lymphome indolent D) Le lymphome de Burkitt est le lymphome le plus agressif E) Les lymphomes agressifs rechutent fréquemment  Lymphome de hodgkin A) Lymphome de bon pronostic B) Lymphome le plus fréquent C) Souvent accompagné de signes généraux : fièvre, sueurs, perte de poids D) A évoquer devant un prurit sans cause E) Il n’y a pas besoin de BOM pour le bilan d’extension  Lymphome de hodgkin A) Lymphome de bon pronostic B) Lymphome le plus fréquent C) Souvent accompagné de signes généraux : fièvre, sueurs, perte de poids D) A évoquer devant un prurit sans cause E) Il n’y a pas besoin de BOM pour le bilan d’extension  Complications des traitements A) En cas de syndrome de lyse il existe une hypocalcémie et une hyperphosphorémie B) La prévention repose sur la supplémentation en phosphore et calcium C) Les anthracyclines sont cardio toxiques D) La bléomycine est cardiotoxique E) L’aplasie fébrile peut se compliquer  Complications des traitements A) En cas de syndrome de lyse il existe une hypocalcémie et une hyperphosphorémie B) La prévention repose sur la supplémentation en phosphore et calcium C) Les anthracyclines sont cardio toxiques D) La bléomycine est cardiotoxique E) L’aplasie fébrile peut se compliquer