Mielom Multiplu - Curs PDF

MIELOMUL MULTIPLU Definiţie Boală care apare prin transformarea malignă a LB posibil şi pre B Celulele maligne au aspect de Pl şi secretă Ig monoclonale, invadează măduva osoasă determinând leziuni osteolitice 1% din neoplazii 10 % din hemopatiile maligne B: F = 3 : 2 Virsta...

MIELOMUL MULTIPLU Definiţie Boală care apare prin transformarea malignă a LB posibil şi pre B Celulele maligne au aspect de Pl şi secretă Ig monoclonale, invadează măduva osoasă determinând leziuni osteolitice 1% din neoplazii 10 % din hemopatiile maligne B: F = 3 : 2 Virsta medie la debut 65-68 ani Rar < 45 ani ( 60 ani (3% iniţial discontinui, apoi continui + toracică  sensibilitate osoasă  fracturi osoase  tumori osoase - Artralgii (amiloid, complexe imune, asociere cu poliartrita reumatoidă) - Manifestări neurologice - paraplegie prin compresiune - polineuropatie sensitivo-motorie - IRC prin - afectare tubulară = sindrom Fanconi (aminoacidurie, glicozurie, fosfaturie, uricozurie, bicarbonaturie) - depozitarea paraproteinelor în glomeruli - amiloidoză  IRA prin - deshidratare -  calcemiei -  acidului uric - sindroame de hipervâscozitate + - neurologic: cefalee, ameţeli, acufene, confuzie , somnolenta, comă, convulsii - epistaxis - oftalmologic: vene dilatări/îngustări, exudate,hemoragii, edem macular - infarct miocardic, insuficienţa cardiaca, AVC - hipercalcemie – neurologic ca sindromul de hipervâscozitate - polidipsie, poliurie - greţuri, vărsături - constipaţie - anemie - infecţii recurente - sindrom hemoragipar - amiloidoza (macroglosie, purpura peripalpebrala, leziuni cutanate, sdr de canal carpian) - crioglobuline → urticarie, acrocianoză, sdr Raynaud, tromboze -  hepato/splenomegalie, adenopatii, interesare pleură/plămân (foarte rare)  Date de laborator anemie normocromă/normocitară, hematii în fişicuri numărul leucocite N/  foarte rar plasmocite, eritroblaşti număr trombocite N /  M.O.- stern – consistenţă moale Pl 10 – 90% (N < 3%) (BOM – infiltrate nodulare cu Pl) - variante: plasmacitice, mixte, plasmablastice Electroforeza sanguină -  proteinelor cu  gama/beta globulinelor (componenta M minim 30g/l) - IgG (>55%), IgA (20 -25%) , IgD, IgE, IgM - Lanţuri uşoare (, K) (20 %) - Nesecretant 1 – 2% Electroforeza proteine serice si urinare cu imunofixare Dozare lanturi usoare K si , raport K/  Proteinurie Bence-Jones (precipita la 60 C si se redizolva la fierbere) - VSH crescut (frecvent > 100 div/h) -  acidul uric -  Ca -  FAS -  fosfaţii - alterarea testelor de coagulare -  LDH - 2-microglobulina –  proporţională cu volumul tumoral - PCR (marker al cresterii activitatii IL6) -  viscozitatii serice (N < 1,8 cp) - Rg - osteolize: calotă, coaste, stern, clavicule, omoplaţi,vertebre, bazin, femur, humerus – epifize proximale - osteoporoză - osteoscleroză - CT whole body low dose - RMN – leziuni vertebrale, paravertebrale, compresie medulara - PET-CT  Markeri imuno in MM si modificari citogenetice CD 56, 38, 18 +, CD 19, 45 – Citogenetic – cariotip anormal in 30-50% din cazuri Del (13) 48% Del (17p) 11% t (4;14) (p16;q32) 14% Hyperdiploidy 39% t(11;14) (q13;q32) 21% Prognostic : Prognostic prost: del 17p , anomalii ale crs 1, t (4;14), t (14;16), del (13), hypodiploidie Prognostic favorabil: altele ex: t (11;14)  CRITERII DE DIAGNOSTIC Majore I. Plasmocitoza in biopsia tisulara II. Pl >30% in MO III. Ig monoclonale – IgG > 3,5g/dl - IgA > 2g/dl - Lanturi usoare >1g/24 ore Minore a. Plasmocitoza medulara 10-30% b. Ig monoclonale – IgG < 3,5g/dl, IgA < 2g/dl c. Leziuni litice osoase d. ↓ Ig N – IgM < 50mg/dl - IgA < 100mg/dl - IgG < 600mg/dl I plus b, c sau d, II plus b, c sau d, III plus a, c sau d a plus b plus c , a plus b plus d  STADIALIZARE – DURIE SALMON I II III (toate de mai jos) (un criteriu de mai jos) Hb 10 g/dl < 8,5g/dl Ca < 12 mg/dl > 12 mg/dl Rg. Normal sau Leziuni avansate leziune unică Comp. Monoclonal IgG < 5 g/dl > 7 g/dl IgA < 3 g/dl > 5 g/dl Lanţuri uşoare < 4 g/24 h > 12 g/24 h III – A – creat. < 2 mg/dl III - B – creat. > 2 mg/dl 2 microglobuline < 4 g/ml > 4 g/ml  International prognostic index (IPI) revizuit in 2015 Stadiul 1 β2-M < 3,5 g/dl; Supravietuire Alb ≥ 3,5g/dl medie 62 luni Anomalii cromosomiale de risc standard LDH normal Stadiul 2 β2-M 65 ani Status de performanta 3 sau 4 Niveluri crescute ale paraproteinelor (IgG>7g/dl, IgA>5g/dl, BJP>12g/24 ore) Hemoglobina ( 6 mg/l) Nivel crescut al PCR ( ≥ 6mg/ml) Nivel crescut al LDH % crescut al PL in MO (>33%) Prezenta de plasmablasti Modificari citogenetice cu prognostic prost Prezenta de plasmocite in singele periferic Niveluri crescute ale IL-6  Variante de M.M. 1. MM asimptomatic (smoldering)- proteina M >3 g/dL, >10% pl in MO, raport aN al lanturilor usoare, fara afectare organica 2. Leucemia cu Pl - 20% celule mielomatoase în sg. - poate apare de la început (primara) sau în stadiul terminal (secundara) 3. M.M. nesecretor – identificarea Ig monoclonale în citoplasmă celulelor mielomatoase din M.O. 4. MM osteosclerotic (sdr POEMS) - Pl. în MO < 5% - + adenopatii - polineuropatie sensitivo-motorie - trombocitoza, policitemie ± ginecomastie,atrofie testiculara,hiperpigmentare,hipertrichoza - tratament prin iradiere 5. M. solitar al osului (2-10% din pacienti)– posibil evoluţie spre MM 6. Plasmocitom extramedular (cel mai frecvent pe tractul aerodigestiv, dar poate fi în orice ţesut) Diagnostic diferenţial A. Boli cu  - patie monoclonală I. Esenţială - Ig < 3 g/dl, nu creşte (benigna) - plasmocite < 10% - Ig policlonale normal – limite fiziologice - nu există leziuni osteolitice II. Secundare - Colagenoze - Boli cutanate: psoriazis - Hiperparatiroidism - HC, CH - Boli infecţioase: TBC, SIDA, EI - Neoplazii - non B – cancere solide - SMP acute/cronice - LLC cu celule T - neoplazii B - LLC cu celule B - LMNH  B. Boli asociate cu plasmocitoză - TBC - Sifilis - Cancere metastatice - Colagenoze - Reacţii la medicamente C. Boli asociate cu leziuni osteolitice - Metastaze osoase - Hiperparatiroidism  Tratament Boala incurabila Raspunsul complet pe termen lung este rar Supravietuirea medie cu terapie standard este 3-5-8 ani (intre 10 ani) Autotransplantul de celule stem prelungeste supravietuirea, dar nu vindeca (50 % la 5 ani)  MM: decizia de tratament Indicatia de tratament Stratificarea riscului Eligibilitatea pentru transplantul de celule stem  Tratament Cazuri asimptomatice cu volum tumoral mic – observaţie 1. Măsuri generale - evită eforturile fizice - antialgice (opioide, AINS, corset) - iradiere locală - remineralizare: -Bifosfonati (Acid zolendronic, Pamidronat, Clodronat) (inhiba resorbtia osteoclastica a osului) - vitamina E - NaF - Anabolizante - Calcitonina 2. Tratamentul hiper Ca - hidratare - saluretice (Furosemid) - corticoizi în doze mari - Bifosfonati (pamidronate 30-90 mg / acid zolendronic 4 mg) - Calcitonina 3. Tratamentul hiperuricemiei Allopurinol 300-600 mg/zi + hidratare + diureza alcalina 4. Sindromul de hipervâscozitate Plasmafereză 5. Tratamentul IRC - tratamentul 2,3,4 - tratamentul infecţiei urinare - diureză corespunzătoare - eşec → dializă 6. Tratamentul IRA - hidratare + alcalinizare - forţarea diurezei - plasmafereză - dializă  7. Tratamentul paraparezei prin tumoră intrarahidiană - chirurgical – Laminectomie 8. Citostatice  PDN 1 mg/kg/zi 4-7 zile sau pulsterapie Metil-prednisolon 1 g/zi – 5 zile - Melphalan, Ciclofosfamidă, Vincristina, Antracicline (Doxorubicină, Daunorubicină), derivaţi nitroz-uree Melphalan (M) 6-9mg/m2/zi, 4 zile +/- PDN 40-100 mg/zi, la 4-6 sapt Prima linie de tratament la virstnici Combinatii: ABCM, VMCP, VBAP, VBMCP VAD (Vincristin, Adriamycin, Dexamethasone) – rata de raspuns 60-80% (10-25% CR) - se poate face in IR  9. Inhibitori de proteosomi – Bortezomib/Carfilzomib/Ixazomib De prima linie (Bortezomib) sau Forme rezistente / recaderi/ fara indicatie/cu CI pentru transplant 10. Imunomodulatori –Talidomida, Lenalidomida, Pomalidomida 11. Anticorpi monoclonali anti CD38 - Daratumumab, Elotuzumab, Isatuximab 12. Inhibitor de histone deacetylase (HDAc) - Panobinostat 13. Transplant de MO Autotransplant medular dupa doze mari de melphalan (200mg/m2) Pacienti < 65 ani CR 25-80%, raspuns mediu 2-3 ani Mortalitate legata de tratament 10-20% Allotransplant medular pacienti < 45 -50 ani cu donator HLA-identic Mortalitate legata de tratament 40-50% Prima inductie (tripla terapie /cvadrupla terapie) Eligibili pentru autotransplant medular (exemple:) Bortezomib/lenalidomida/dexametazona (VRD) Bortezomib/ciclofosfamida/dexametazona (VCD) Daratumumab/lenalidomide/dexametazona (DRD) Daratumumab/Bortezomib/lenalidomide/dexametazona (DVTD) Non-eligibili pentru autotransplant medular (exemple:) Bortezomib/lenalidomida/dexametazona Daratumumab/lenalidomide/dexametazona Lenalidomida/low-dose dexametazona Bortezomib/ciclofosfamida/dexametazona Daratumumab /Melphalan/ Dexametazona+/- Bortezomib  Terapie de salvare Bortezomib/ Doxorubicina liposomala Carfilzomib/Dexametazona Carfilzomib/Lenalidomida/Dexametazona Lenalidomida/Dexametazona Panobinostat/Bortezomib/Dexametazona Daratumumab +Lenalidomida + Dexametazona Daratumumab + Lenalidomida + Dexametazona Ixazomib/Lenalidomida/Dexametazona Elotuzumab/Lenalidomida/Dexametazona 14. Terapii tintite cu Anticorpi bispecifici (BCMA) Teclistamab, Talquetamab Se leaga de receptorii CD3 de pe suprafata celulelor T si de antigenul BCMA (B-cell maturation antigen ) de pe suprafata celulelor mielomatoase si de pe suprafata unor celule B normale In recaderi, dupa cel putin 4 linii anterioare de tratament 15. Chimeric antigen receptor (CAR) T-Cell Therapy (Idecabtagene vicleucel, ciltacabtagene autoleucel ) Receptorii himerici de antigen (CARs) – (imunoreceptori himerici, receptori himerici ai celulelor T sau receptori artificiali ai celulelor T) – sunt proteine-receptor concepute în laborator pentru a oferi celulelor T noi abilități de legare de antigeni specifici. Receptorii sunt himerici deoarece, pe lângă capacitatea de legare a antigenelor specifice, au și capacitate de activare a celulelor T.  Anemie – EPO (risc trombotic), transfuzii de CER Vaccinare antigripala +/- antipneumococica si anti Haemophillus influenzae (eficienta ?)  Radioterapie locala Indicatii : Controlul durerii in cazuri refractare la terapia sistemica Compresia medulara prin plasmocitom Tratamentul initial al plasmocitomului RA: mielosupresie Tratament chirurgical: fixare profilactica pentru impiedicarea fracturilor , decompresarea maduvei, tratamentul fracturilor patologice  Afectarea osoasa : - radioterapie locala pentru durere localizata ; - fixarea fracturilor; - vertebroplastie (injectare percutanata de ciment - methyl methacrylate- cu ghidare fluoroscopica la nivelul corpului vertebral tasat) - Kyphoplastie (introducerea unui balon (KyphX Xpander Balloon, Kyphon, Inc.) in corpul vertebral - bifosfonati pe termen lung ( 2 ani) (CI la clearance de creatinina