Γλυκόλυση PDF

Δρ. Α. Σκορίλας Καθηγητής Κλινικής Βιοχημείας Τομέας Βιοχημείας & Μοριακής Βιολογίας, Τμήμα Βιολογίας, Πανεπιστήμιο Αθηνών  ΥΔΑΤΑΝΘΡΑΚΕΣ Μία από τις κύριες ομάδες βιομορίων Αλδεϋδικές ή κετονικές ενώσεις με πολλές ομάδες υδροξυλίου Πολλαπλοί ρόλοι: Αποθήκευση...

Δρ. Α. Σκορίλας Καθηγητής Κλινικής Βιοχημείας Τομέας Βιοχημείας & Μοριακής Βιολογίας, Τμήμα Βιολογίας, Πανεπιστήμιο Αθηνών  ΥΔΑΤΑΝΘΡΑΚΕΣ Μία από τις κύριες ομάδες βιομορίων Αλδεϋδικές ή κετονικές ενώσεις με πολλές ομάδες υδροξυλίου Πολλαπλοί ρόλοι: Αποθήκευση ή παραγωγή ενέργειας (γλυκογόνο, γλυκόζη κ.α) Δομικά στοιχεία του DNA και RNA (ριβόζη, δεοξυριβόζη) Διεκπεραίωση κυτταρικών λειτουργιών μέσω σύνδεσης τους με λιπίδια και πρωτεΐνες (άμυνα οργανισμού, διακυτταρική επικοινωνία κ.α.)  ΥΔΑΤΑΝΘΡΑΚΕΣ Μονοσακχαρίτες Καθένα από τα σάκχαρα μπορεί να βρίσκεται σε μία από τις δύο διαφορετικές μορφές γνωστές σαν D-μορφή και L-μορφή, οι οποίες είναι κατοπτρικά είδωλα η μία της άλλης CHO CHO H C OH HO C H CH2OH CH2OH D- Γλυκεραλδεΰδη L- Γλυκεραλδεΰδη  ΥΔΑΤΑΝΘΡΑΚΕΣ Μονοσακχαρίτες Απλούστεροι υδατάνθρακες Αλδεΰδες ή κετόνες με 2 ή περισσότερες υδροξυλομάδες Χημικός τύπος : (CH2O)n όπου n=3-7 Τριόζες, τετρόζες, πεντόζες, εξόζες, επτόζες Περιέχουν είτε μία αλδεϋδομάδα, οπότε αποκαλούνται αλδόζες (π.χ. Γλυκόζη), είτε μία καρβοξυλομάδα οπότε αποκαλούνται κετόζες (π.χ. 6-Ρ Φρουκτόζη) Γλυκόζη 6-Ρ Φρουκτόζη  ΥΔΑΤΑΝΘΡΑΚΕΣ Μονοσακχαρίτες Η υδροξυλομάδα που συνδέεται στον αλδεϋδικό ή κετονικό άνθρακα-1 του δακτυλίου μπορεί να αλλάζει τοποθέτηση δίνοντας δύο δομές που είναι γνωστές σαν α και β ανωμερή. α- Υδροξύλιο β-Υδροξύλιο  ΥΔΑΤΑΝΘΡΑΚΕΣ Μονοσακχαρίτες Οι υδατάνθρακες σε διαλύματα βρίσκονται σε μορφές τόσο ανοικτής, όσο και κλειστής αλυσίδας σε μια κατάσταση ισορροπίας. Οι ανοιχτές αλυσίδες αυτών των ενώσεων κυκλοποιούνται και σχηματίζουν δακτυλίους, όπου κατά κανόνα κυριαρχούν.Οι διαμορφώσεις αυτές απεικονίζονται σε προβολές κατά Haworth.  ΥΔΑΤΑΝΘΡΑΚΕΣ Μονοσακχαρίτες Οι προβολές Haworth δεν δίνουν την πραγματική εικόνα των δακτυλίων καθώς όλα τα άτομα του δακτυλίου αναπαριστώνται στο ίδιο επίπεδο. Στην πραγματικότητα οι μονοσακχαρίτες απαντώνται σε δύο διαμορφώσεις: του ανάκλιντρου και του λουτήρα. Σε υδατικά διαλύματα των εξοζών υπερτερεί η σχετικά πιο άκαμπτη και πιο σταθερή διαμόρφωση του ανάκλιντρου. O O Μορφή ανάκλιντρου Μορφή λουτήρα  ΥΔΑΤΑΝΘΡΑΚΕΣ Δισακχαρίτες Το άτομα του άνθρακα ενός μονοσακχαρίτη που έχει την αλδεϋδομάδα ή την καρβοξυλομάδα μπορεί να αντιδράσει με οποιαδήποτε υδροξυλομάδα ενός δεύτερου μονοσακχαρίτη και να σχηματιστεί ένας δισακχαρίτης. Ο δεσμός που σχηματίζεται ονομάζεται Γλυκοζιτικός δεσμός. Σημαντικοί δισακχαρίτες: Μαλτόζη (Γλυκόζη + Γλυκόζη) Λακτόζη (Γλυκόζη + Γαλακτόζη) Σουκρόζη (Γλυκόζη + Φρουκτόζη)  ΥΔΑΤΑΝΘΡΑΚΕΣ Πολυσακχαρίτες Αποτελούνται από πολλούς μονοσακχαρίτες οι οποίοι συνδέονται μεταξύ τους με γλυκοζιτικούς δεσμούς Σημαντικοί πολυσακχαρίτες: Κυτταρίνη (Φυτά-Δομικό συστατικό) Άμυλο (Φυτά-Αποθήκευση ενέργειας) Γλυκογόνο (Ζώα-Αποθήκευση ενέργειας)  ΥΔΑΤΑΝΘΡΑΚΕΣ Ανάλογα με την ικανότητα διάσπασής τους σε άλλους υδατάνθρακες διακρίνονται σε διασπώμενα και απλά σάκχαρα : Σάκχαρα Δισακχαρίτες (2 απλά σάκχαρα) Μονοσακχαρίτες Σύνθετα (π.χ. γλυκόζη, φρουκτόζη) Ολιγοσακχαρίτες Πολυσακχαρίτες (3-10 απλά σάκχαρα) (>10 απλά σάκχαρα) Δεν υδρολύονται σε μικρότερα μόρια  ΣΥΝΟΨΗ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ ΕΝΕΡΓΕΙΑΣ ΤΡΟΦΗ Λίπη Πολυσακχαρίτες Πρωτεΐνες Γλυκόζη κι άλλα Αμινοξέα σάκχαρα Λιπαρά Πυροσταφυλικό Γλυκόλυση Οξέα Οξύ Ακέτυλο-CoA Κύκλος Κιτρικού Αλυσίδα μεταφοράς Οξέος (Κύκλος ηλεκτρονίων / Krebs) Οξειδωτική NADH CoA φωσφορυλίωση  ΣΥΝΟΨΗ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ ΕΝΕΡΓΕΙΑΣ Η παραγωγή ενέργειας από την οξείδωση των τροφών περιλαμβάνει τρία στάδια: Αποικοδόμηση μεγάλων μορίων της τροφής (πρωτεϊνες, πολυσακχαρίτες, λίπη) σε μικρότερες μονάδες (αμινοξέα, σάκχαρα, λιπαρά οξέα) Αποικοδόμηση αμινοξέων, σακχάρων (γλυκόλυση) και λιπαρών οξέων (οξείδωση λιπαρών οξέων) σε μόρια με σημαντικό ρόλο στον μεταβολισμό (π.χ. πυροσταφυλικό οξύ, ακετυλομονάδα του ακετυλό- CoA) Κύκλος κιτρικού οξέος (Κύκλος του Krebs) και οξειδωτική φωσφορυλίωση, όπου παράγεται η μεγαλύτερη ποσότητα Τριφωσφορικής Αδενοσίνης (ΑΤΡ).  ΤΥΧΗ ΓΛΥΚΟΖΗΣ Πολυσακχαρίτες εξωκυττάριας μήτρας Γλυκογόνο Σύνθεση δομικών Αποθήκευση πολυμερών Γλυκόζη Οξείδωση μέσω της πορείας των Γλυκόλυση φωσφορικών πεντοζών Γλυκονεογένεση Πυροσταφυλικό 5- Φωσφορική πεντόζη  ΓΛΥΚΟΛΥΣΗ Προβολές κατά Haworth και Fischer των μορίων της γλυκολυτικής πορείας Γλυκόζη 6-ΡΓλυκόζη 6-Ρ Φρουκτόζη 1, 6-Διφοσφωρική Φρουκτόζη 3-Ρ Φωσφορική 1, 3-Διφοσφωγλυκερικό Γλυκεραλδεΰδη Διυδροξυακετόνη  ΓΛΥΚΟΛΥΣΗ Δομές μορίων της γλυκολυτικής πορείας 3-φωσφογλυκερικό 2-φωσφογλυκερικό Φωσφοενολο πυροσταφυλικό Πυροσταφυλικό  ΓΛΥΚΟΛΥΣΗ Δομές μορίων της γλυκολυτικής πορείας  ATP (Τριφωσφορική αδενοσίνη) ADP (Διφωσφορική αδενοσίνη) AMP (Μονοφωσφορική αδενοσίνη) Άλλα νουκλεοτίδια: TTP, TDP, TMP CTP, CDP, CMP GTP, GDP, GMP UTP, UDP,UMP NAD+ NADH Νικοτιναμίδο-αδενίνο-δινουκλεοτίδιο  ΓΛΥΚΟΛΥΣΗ Αλληλουχία αντιδράσεων στο κυτταρόπλασμα των κυττάρων οι οποίες οδηγούν στη μετατροπή ενός μορίου γλυκόζης σε δύο μόρια πυροσταφυλικού με ταυτόχρονη παραγωγή δύο μορίων ΑΤΡ & NADH Γλυκόζη + 2 Pi + 2 ADP + 2 NAD+ 2 Πυροσταφυλικό + 2 NADH + 2 ATP + 2H + + H2O Προηγείται του κύκλου του κιτρικού οξέος και της αλυσίδας μεταφοράς ηλεκτρονίων, δύο μεταβολικές οδοί όπου συλλέγεται το μεγαλύτερο ποσοστό ενέργειας που περιέχεται στη γλυκόζη  ΓΛΥΚΟΛΥΣΗ Ανάλογα με τη διαθεσιμότητα οξυγόνου Γλυκόζη Γλυκόλυση Αναερόβιες Αναερόβιες Συνθήκες- Πυροσταφυλικό Συνθήκες- Ζύμωση Ζύμωση Αερόβιες Αιθανόλη Συνθήκες Γαλακτικό (CH3CH2OH) CH3CH2OHCOOH + CO2 (Ζύμη) Ακέτυλο-CoA (έντονα συστελλόμενοι μύες, ερυθρoκύτταρα, μικροοργανισμοί) Κύκλος κιτρικού οξέος Η2Ο+ CO2 (Ζώα, φυτά, αερόβιοι μικροοργανισμοί)  ΓΛΥΚΟΛΥΣΗ Περιλαμβάνει δέκα αντιδράσεις που καταλύονται από διαφορετικά ένζυμα Οι αντιδράσεις αυτές λαμβάνουν χώρα στο κυτταροδιάλυμα και ανήκουν σε 5 κατηγορίες: i. Μεταφορά φωσφορικής ρίζας ii. Φωσφορική μετατόπιση iii. Ισομερείωση iv. Αφυδάτωση v. Αλδολική διάσπαση  ΓΛΥΚΟΛΥΣΗ Τα ενδιάμεσα παράγωγα της γλυκολυτικής οδού αποτελούνται είτε από 3 είτε από 6 άτομα άνθρακα Οι φωσφορυλιωμένες ενδιάμεσες παράγωγες ενώσεις είναι αρνητικά φορτισμένες γεγονός που εμποδίζει τη διάχυση τους διαμέσου των κυτταρικών μεμβρανών Η ελεύθερη ενέργεια διατηρείται σε φωσφορικούς δεσμούς υψηλής ενέργειας  ΓΛΥΚΟΛΥΣΗ 1ο Στάδιο - 6CH OPO 2- 6 CH2OH 6 CH2O PO32 Ισομεράση 6- 1CH OH H 5 O H Εξωκινάση 5 O 2 3 O 2 H H H H Ρ Γλυκόζης 4 OH H 1 4 1 5 H HO 2 OH H OH OH OH OH 3 2 2 H 4 3 OH 3 H OH H OH H OH ATP ADP Γλυκόζη 6-Ρ Γλυκόζη 6-Ρ Φρουκτόζη Φωσφοφρουκτο- ADP κινάση ATP 6CH OPO 2- 1CH OPO 2- 2 3 2 3 O 5 H HO 2 H 4 3 OH OH H 1, 6-Διφοσφωρική Φρουκτόζη Το πρώτο στάδιο είναι ¨προπαρασκευαστικό¨ καθώς η γλυκόζη παγιδεύεται και αποσταθεροποιείται Περιλαμβάνει τη μετατροπή μίας αλδόζης (6-φωσφορική γλυκόζη) σε κετόζη (6- φωσφορική φρουκτόζη) Η πρώτη και η τρίτη αντίδραση αυτού σταδίου απαιτούν την κατανάλωση 1 μορίου ΑΤΡ έκαστη  ΓΛΥΚΟΛΥΣΗ 2ο Στάδιο H O - O O P O 32 1C Αφυδρογονάση 3-Ρ 2- 1C 1CH2OPO3 Γλυκεραλδεϋδης H C OH 2 H C OH 2C O 2 2- - HO 3C H 3CH2OPO3 C H 2O P O 3 2 3 3-Ρ Γλυκεραλδεϋδη NAD+ + Pi NADH + H+ H 4C OH Αλδολάση 1, 3- H C OH Διφοσφω 5 2- γλυκερικό 6CH2OPO3 - CH OPO 2 1, 6-Διφοσφωρική 3 2 3 Φρουκτόζη 2 C O Φωσφορική Διυδροξυακετόνη 1CH2OH Το δεύτερο στάδιο περιλαμβάνει τη διάσπαση μίας εξόζης (1,6- διφωσφορική φρουκτόζη) σε δύο τριόζες (φωσφορική διυδροξυακετόνη και 3-φωσφορική γλυκεραλδεϋδη) Οι τριόζες αυτές είναι ισομερείς και η ισομερείωση τους καταλύεται από την ισομεράση της φωσφοτριόζης Τελικά παράγεται μία φωσφορική ένωση με υψηλό δυναμικό μεταφοράς φωσφορικής ομάδας, το οποίο χρησιμεύει στο 3ο στάδιο για την παραγωγή του πρώτου μορίου ΑΤΡ  ΓΛΥΚΟΛΥΣΗ 3ο Στάδιο - - O O - O O P O 32 O O Κινάση C Μουτάση 1 C 1C φωσφογλυκερικού H 2C OH φωσφογλυκερικού 1 - H 2C OPO32 H C OH 2- 2 3 CH2OPO3 - 3 CH2OH C H 2O P O 3 2 3 3-φωσφογλυκερικό 2-φωσφογλυκερικό ADP ATP 1, 3- Διφοσφω Η2Ο Ενολάση γλυκερικό O O - Κινάση - C πυροσταφυλικού Φωσφο- O O 1 C O ενολο C 1 - 2 Πυροστα- 2C OPO32 3CH3 φυλικό ATP 3 CH2 Πυροσταφυλικό ADP Παραγωγή του πρώτου μορίου ΑΤΡ από ADP και μία φωσφορική ομάδα που παρέχεται από το 1,3-διφωσφογλυκερικό Το φωσφοενολοπυροσταφυλικό έχει υψηλό δυναμικό μεταφοράς φωσφορικής ομάδας, το οποίο χρησιμεύει στην επόμενη αντίδραση για την παραγωγή του δεύτερου ΑΤΡ  ΓΛΥΚΟΛΥΣΗ Η γλυκολυτική οδός μπορεί να χωριστεί σε 3 στάδια: 1ο Στάδιο Φωσφοφρουκτο- Εξωκινάση 6-Ρ 6-Ρ 1, 6- Γλυκόζη κινάση Διφοσφωρική Γλυκόζη Φρουκτόζη Ισομεράση 6- Φρουκτόζη ATP ADP Ρ Γλυκόζης ATP ADP Αλδολάση 2ο Στάδιο Αφυδρογονάση 3-Ρ 1, 3- Γλυκεραλδεϋδης 3-Ρ Φωσφορική Διφοσφω Γλυκεραλδεΰδη Διυδροξυακετόνη γλυκερικό φωσφογλυκερικού 3ο Στάδιο NAD+ + Pi NADH + H+ Κινάση Πυροσταφυλικό ATP Κινάση ATP ADP πυροσταφυλικού ADP 3-φωσφο 2-φωσφο Ενολάση Φωσφοενολο γλυκερικό Μουτάση γλυκερικό πυροσταφυλικό φωσφογλυκερικού  ΓΛΥΚΟΛΥΣΗ ΣΥΝΟΛΙΚΑ… Ένα μόριο γλυκόζης δίνει δύο μόρια 3-φωσφορικής γλυκεραλδεϋδης τα οποία μετατρέπονται σε πυροσταφυλικό με ταυτόχρονη παραγωγή 4 μορίων ΑΤΡ και 2 μορίων NADH. Όμως στις πρώτες αντιδράσεις καταναλώνονται 2 μόρια ΑΤΡ κι έτσι, στο τέλος του μεταβολισμού ενός μορίου γλυκόζης, είναι διαθέσιμα στο κύτταρο 2 μόρια ΑΤΡ αλλά και 2 μόρια NADH.  ΡΟΛΟΣ ΓΛΥΚΟΛΥΣΗΣ Αποικοδόμηση γλυκόζης για την παραγωγή ενέργειας υπό τη μορφή του ΑΤΡ Δημιουργία δομικών μονάδων για τις αντιδράσεις βιοσύνθεσης (π.χ. σχηματισμός αλυσίδων λιπαρών οξέων) Η ταχύτητα της μετατροπής της γλυκόζης σε πυροσταφυλικό ρυθμίζεται προκειμένου να ελέγχεται η παραγωγή του ΑΤΡ και των δομικών μονάδων  ΡΥΘΜΙΣΗ ΓΛΥΚΟΛΥΣΗΣ Βασικός ρυθμιστής: Φωσφοφρουκτοκινάση 1. Αντιστρεπτός αλλοστερικός έλεγχος επιτυγχάνοντας τον έλεγχο της διαθέσιμης ποσότητας ΑΤΡ: 1, 6-Διφωσφορική Συγγένεια για 6- Ρ Φρουκτόζη Φρουκτόζη Αλλαγή ενζυμικής Συγκέντρωση στερεοδιάταξης ΑΤΡ  ΡΥΘΜΙΣΗ ΓΛΥΚΟΛΥΣΗΣ Βασικός ρυθμιστής: Φωσφοφρουκτοκινάση 2. Αντιστρεπτός αλλοστερικός έλεγχος επιτυγχάνοντας τον έλεγχο της διαθέσιμης ποσότητας ΑMP: 1, 6-Διφωσφορική Ενζυμική δράση Συγκέντρωση Φρουκτόζη ΑΜΡ  ΡΥΘΜΙΣΗ ΓΛΥΚΟΛΥΣΗΣ Βασικός ρυθμιστής: Φωσφοφρουκτοκινάση 3. Αντιστρεπτός αλλοστερικός έλεγχος επιτυγχάνοντας τον έλεγχο της διαθέσιμης ποσότητας ανθρακικών σκελετών: 1, 6-Διφωσφορική Φρουκτόζη κιτρικών ιόντων Συγκέντρωση Ανασταλτική δράση ΑΤΡ  ΡΥΘΜΙΣΗ ΓΛΥΚΟΛΥΣΗΣ Βασικός ρυθμιστής: Φωσφοφρουκτοκινάση 4. Αναστολή δράσης εξωκινάσης: Αναστολή δράσης της Φωσφοφρουκτοκινάσης συνεπάγεται αύξηση της 6-Ρ Φρουκτόζης 6-Ρ Φρουκτόζη σε ισορροπία με 6-Ρ Γλυκόζη. Συνεπώς αύξηση της 6-Ρ Φρουκτόζης συνοδεύεται από αύξηση και της 6-Ρ Γλυκόζης. Η 6-Ρ Γλυκόζη αναστέλλει την Εξωκινάση Συνεπώς η αναστολή της δράσης της Φωσφοφρουκτοκινάσης συνεπάγεται ταυτόχρονη αναστολή της Εξωκινάσης  ΡΥΘΜΙΣΗ ΓΛΥΚΟΛΥΣΗΣ Κινάση Πυροσταφυλικού Αλλοστερική αναστολή του ενζύμου από το ΑΤΡ όταν το ενεργειακό φορτίο είναι υψηλό και συνεπώς έχουν καλυφθεί οι ενεργειακές ανάγκες του κυττάρου Αλλοστερική αναστολή του ενζύμου από την Αλανίνη όταν επαρκούν οι δομικές μονάδες για τις αντιδράσεις βιοσύνθεσης Ενεργοποίηση ενζύμου από την 1,6 – Διφωσφορική φρουκτόζη Ρύθμιση ενζυμικής δράσης μέσω αντιστρεπτής φωσφορυλίωσης  ΡΥΘΜΙΣΗ ΓΛΥΚΟΛΥΣΗΣ Κινάση Πυροσταφυλικού Χαμηλά επίπεδα γλυκόζης στο αίμα: Αποφωσφορυλιωμένη Φωσφορυλιωμένη Μειωμένη κινάση του κινάση του σύνθεση ΑΤΡ & πυροσταφυλικού πυροσταφυλικού πυροσταφυλικού (περισσότερο ενεργός) ΑΤΡ ΑDΡ (λιγότερο ενεργός) Υψηλά επίπεδα γλυκόζης στο αίμα: Φωσφορυλιωμένη Αποφωσφορυλιωμένη Αυξημένη κινάση του κινάση του σύνθεση ΑΤΡ & πυροσταφυλικού πυροσταφυλικού Η2Ο Pi (περισσότερο ενεργός) πυροσταφυλικού (λιγότερο ενεργός)  ΦΡΟΥΚΤΟΖΗ & ΓΛΥΚΟΛΥΣΗ Δύο εναλλακτικές πορείες CH2OPO 2 - 3 3 Γλυκόλυση C O 2 1. 1CH2OH Φρουκτοκινάση 1-Ρ Αλδολάση της Φωσφορική Φρουκτόζη Διυδροξυακετόνη Φρουκτόζη 1-Ρ Φρουκτόζης H O ATP ADP 1C Αλδολάση της 1-Ρ Φρουκτόζης H 2 C OH 2- Κινάση της 3CH2OPO3 3-Ρ Γλυκεραλδεϋδη τριόζης Γλυκεραλδεϋδη ATP ADP 2. Γλυκόλυση Εξωκινάση 6-Ρ Φρουκτόζη Φρουκτόζη Γλυκόλυση ATP ADP  ΦΡΟΥΚΤΟΖΗ & ΓΛΥΚΟΛΥΣΗ Δύο εναλλακτικές πορείες Πορεία 1: Κυρίως στο ήπαρ Η εξωκινάση έχει μεγαλύτερη συγγένεια για την γλυκόζη από ότι για τη φρουκτόζη. Μειωμένη σύνθεση 6-Ρ Στο ήπαρ υπάρχει μεγαλύτερη Φρουκτόζης συγκέντρωση γλυκόζης από ότι φρουκτόζης. Πορεία 2: Κυρίως στο λιπώδη ιστό Στον λιπώδη ιστό υπάρχει Αυξημένη σύνθεση 6-Ρ μεγαλύτερη συγκέντρωση φρουκτόζης. Φρουκτόζης  ΓΑΛΑΚΤΟΖΗ & ΓΛΥΚΟΛΥΣΗ Μετατροπή Γαλακτόζης σε 6-Ρ Γλυκόζη Γαλακτοκινάση 1-Ρ Ουριδυλο- UDP- Γαλακτόζη Γαλακτόζη Γαλακτόζη τρανσφεράση ATP ADP 1-Ρ Φωσφογλυκο 6-Ρ Γλυκόζη Γλυκόζη μουτάση Γλυκόλυση Γαλακτοζαιμία: Αυτοσωμική υπολλειπόμενη νόσος οφειλόμενη στην έλλειψη της Ουριδυλοτρανσφεράσης Διακοπή μεταβολισμού Γαλακτόζης στην 1-Ρ Γαλακτοζή Συσσώρευση Γαλακτόζης και άλλων ενδιάμεσων μεταβολιτών σε τοξικές συγκεντρωσεις.  ΤΥΧΗ ΓΛΥΚΟΖΗΣ Πολυσακχαρίτες εξωκυττάριας μήτρας Γλυκογόνο Σύνθεση δομικών Αποθήκευση πολυμερών Γλυκόζη Οξείδωση μέσω της πορείας των Γλυκόλυση φωσφορικών πεντοζών Γλυκονεογένεση Πυροσταφυλικό 5- Φωσφορική πεντόζη  ΓΛΥΚΟΝΕΟΓΕΝΕΣΗ Σύνθεση Γλυκόζης από μη υδατανθρακικές πρόδρομες ενώσεις (Γαλακτικό οξύ, γλυκογενετικά αμινοξέα, γλυκερόλη) Όργανα που λαμβάνει χώρα: ‘Ηπαρ (κύριο όργανο) Νεφρικός φλοιός (1/10 της ηπατικής παραγωγής ) Εγκέφαλος, γραμμωτός μυς, καρδιακός μυς (μικρό ποσοστό) Σημαντική μεταβολική πορεία γιατί: 1. Εξασφαλίζει την απαραίτητη ποσότητα γλυκόζης σε περίπτωση παρατεταμένης ασιτίας και εντατικής άσκησης 2. Συμβάλλει στη διατήρηση των επιπέδων γλυκόζης στο αίμα προκειμένου να καλυφθούν οι μεταβολικές ανάγκες του εγκεφάλου και των μυών.  ΓΛΥΚΟΝΕΟΓΕΝΕΣΗ Γλυκόλυση: Γλυκόζη Πυροσταφυλικό Γλυκονεογένεση: Πυροσταφυλικό Γλυκόζη Η Γλυκονεογένεση ΔΕΝ είναι μία αντιστροφή της Γλυκόλυσης και διαφέρει από αυτήν σε τρεις μη αντιστρεπτές αντιδράσεις 1. Σχηματισμός φωσφοενολοπυροσταφυλικού από πυροσταφυλικό με ενδιάμεσο προϊόν το οξαλοξικό 2. Σχηματισμός 6-Ρ Φρουκτόζης από 1,6-Διφωσφορική φρουκτόζη 3. Σχηματισμός Γλυκόζης από 6-Ρ Γλυκόζη  ΓΛΥΚΟΝΕΟΓΕΝΕΣΗ Η Γλυκονεογένεση δεν είναι μία αντιστροφή της Γλυκόλυσης 2 Πυροσταφυλικό + 4 ΑΤΡ + 2GTP + 2NADH + 6H2O Γλυκονεογένεση: Γλυκόζη + 4ADP + 2GDP +6Pi + 2NAD++ 2Η+ 2 Πυροσταφυλικό + 2 ΑΤΡ + 2NADH + 2H2O Αντιστροφή Γλυκόλυσης: Γλυκόζη + 2ADP + 2Pi + 2NAD+  ΓΛΥΚΟΝΕΟΓΕΝΕΣΗ ω Διαφορά 1 Διαφορά 2 ΓΛΥΚΟΝΕΟΓΕΝΕΣΗ ΓΛΥΚΟΛΥΣΗ Διαφορά 3  ΓΛΥΚΟΝΕΟΓΕΝΕΣΗ Σχηματισμός φωσφοενολοπυστοφαλικού από πυροσταφυλικό με ενδιάμεσο προϊόν το οξαλοξικό Κυτταροδιάλυμα Μιτοχόνδριο Καρβοξυλάση Πυροσταφυλικό πυροσταφυλικού Οξαλοξικό CO2 + ATP ADP NAD + NADH + H+ Μηλικό NAD + NADH + H+ Οξαλοξικό Καρβοξυκινάση φωσφοενολο πυροσταφυλικού Φωσφοενολο πυροσταφυλικό ΑΝΤΙΣΤΡΟΦΗ ΡΥΘΜΙΣΗ ΓΛΥΚΟΝΕΟΓΕΝΕΣΗΣ- ΓΛΥΚΟΛΥΣΗΣ Τα ένζυμα που είναι ξεχωριστά για κάθε πορεία δεν είναι δραστικά την ίδια στιγμή Η ταχύτητα της γλυκόλυσης ρυθμίζεται από τη συγκέντρωση της γλυκόζης ενώ η ταχύτητα της γλυκονεογένεσης από τις συγκεντρώσεις του γαλακτικού κι άλλων πρόδρομων μορίων Οι δύο πορείες δεν είναι ενεργές ταυτόχρονα  ΡΥΘΜΙΣΗ ΓΛΥΚΟΛΥΣΗΣ-ΓΛΥΚΟΝΕΟΓΕΝΕΣΗΣ 1. Αλλοστερικός έλεγχος της δράσης των ενζύμων Φωσφοφρουκτοκινάση και Φωσφατάση της 1,6- Διφωσφορικής Φρουκτόζης από το ΑΤΡ και ΑΜΡ ΑΤΡ Αναστέλλει τη Φωσφοφρουκτοκινάση (Γλυκόλυση) ΑΜΡ Διεγείρει τη Φωσφοφρουκτοκινάση (Γλυκόλυση) Αναστέλλει τη Φωσφατάση της 1,6 Διφωσφορικής Φρουκτόζης (Γλυκονεογένεση) Όταν η συγκέντρωση του ΑΤΡ είναι αυξημένη, και συνεπώς αυτή του ΑΜΡ μειωμένη, δεν γίνεται αποικοδόμηση της γλυκόζης αλλά αποθήκευση της υπό μορφή γλυκογόνου. Όταν η συγκέντρωση του ΑΜΡ είναι αυξημένη, και συνεπώς αυτή του ΑΤΡ μειωμένη, ενεργοποιείται η γλυκολυτική πορεία.  ΡΥΘΜΙΣΗ ΓΛΥΚΟΛΥΣΗΣ-ΓΛΥΚΟΝΕΟΓΕΝΕΣΗΣ 2. Έλεγχος της ισορροπίας Γλυκόλυση-Γλυκονεογένεση μέσω της 2,6- Διφωσφορικής Φρουκτόζης Η 2,6-Διφωσφορική Φρουκτόζη παράγεται από την 6-Ρ Γλυκόζη Φωσφοφρουκτοκινάση 2 (PFK-2) 6-Ρ Γλυκόζη 2, 6-Διφοσφωρική Φωσφατάση Διφωσφορικής Φρουκτόζη Φρουκτόζης 2 (FBPase-2) Τα PFK-2 και FBPase-2 αποτελούν μέρος της ίδιας πολυπεπτιδικής αλυσίδας σχηματίζοντας με αυτόν τον τρόπο ένα ένζυμο με δύο λειτουργίες. Το γεγονός αυτό διευκολύνει τη ρύθμιση της αλληλομετατροπής των 6-Ρ γλυκόζη /2,6-διφοσφωρική φρουκτόζη  ΡΥΘΜΙΣΗ ΓΛΥΚΟΛΥΣΗΣ-ΓΛΥΚΟΝΕΟΓΕΝΕΣΗΣ 2. Έλεγχος της ισορροπίας Γλυκόλυση-Γλυκονεογένεση μέσω της 2,6- Διφωσφορικής Φρουκτόζης Μετά από γεύμα Έκφραση Γλυκόζη Ινσουλίνη Φωσφροφρουκτοκινάση, κινάση πυροσταφυλικού Ενεργοποίηση 2,6- Φωσφοφρουκτοκινάσης και Διφωσφορική αναστολή φωσφατάσης 1,6- Φρουκτόζη Διφωσφορικής Φρουκτόζης Μόλις η 2,6 διφωσφορική φρουκτόζη προσδεθεί στην αλλοστερική θέση στην Φωσφοφρουκτοκινάση, αυξάνει τη συγγένεια του ενζύμου για το υπόστρωμά Επιτάχυνση γλυκόλυσης- του την 6 –φωσφορική φρουκτόζη. Μείωση γλυκονεογένεσης  ΡΥΘΜΙΣΗ ΓΛΥΚΟΛΥΣΗΣ-ΓΛΥΚΟΝΕΟΓΕΝΕΣΗΣ 2. Έλεγχος της ισορροπίας Γλυκόλυση-Γλυκονεογένεση μέσω της 2,6- Διφωσφορικής Φρουκτόζης Νηστεία Ενεργοποίηση κινάσης πυροσταφυλικού - απενεργοποίηση Γλυκόζη Γλυκαγόνη Φωσφοφρουκτοκινάσης μέσω φωσφορυλίωσης Αναστολή 2,6- Φωσφοφρουκτοκινάσης και Διφωσφορική ενεργοποίηση φωσφατάσης Φρουκτόζη 1,6- Διφωσφορικής Φρουκτόζης Μείωση γλυκόλυσης - Επιτάχυνση γλυκονεογένεσης  ΡΥΘΜΙΣΗ ΓΛΥΚΟΛΥΣΗΣ-ΓΛΥΚΟΝΕΟΓΕΝΕΣΗΣ 3. Ρύθμιση δράσης της Κινάσης και Καρβοξυλάσης του Πυροσταφυλικού Αντίστροφη ρύθμιση της δράσης των δύο ενζύμων Κινάση Πυροσταφυλικού: Ενεργοποίηση από 1,6- Διφωσφορική Φρουκτόζη Αναστολή από ΑΤΡ Καρβοξυλάση Πυροσταφυλικού: Ενεργοποίηση από ακετυλο-CoA Αναστολή από ΑDΡ Συνεπώς όταν το κύτταρο έχει καλύψει τις ενεργειακές του ανάγκες (υψηλό ΑΤΡ-χαμηλό ADP) ευνοείται η γλυκονεογένεση και το πυροσταφυλικό ρέει προς φωσφοενολοπυροσταφυλικό. Στην αντίθετη περίπτωση (υψηλό ADP-χαμηλό ΑΤΡ) ευνοείται η γλυκόλυση.  ΟΡΜΟΝΙΚΗ ΡΥΘΜΙΣΗ ΓΛΥΚΟΝΕΟΓΕΝΕΣΗΣ 1. Ρύθμιση επιπέδων λιπαρών οξέων και γλυκερόλης στο ήπαρ Επαγωγή Γλυκαγόνη: λιπόλυσης στο Λιπαρών Οξείδωση λιπώδη ιστό οξέων λιπαρών οξέων Ουσιών που προάγουν γλυκονεογένεση (Γλυκερόλη, ΑΤΡ, ακετυλο-CoA κ.α.) Ινσουλίνη: Αντίθετη δράση  ΟΡΜΟΝΙΚΗ ΡΥΘΜΙΣΗ ΓΛΥΚΟΝΕΟΓΕΝΕΣΗΣ 2. Ρύθμιση προφίλ φωσφορυλίωσης των ηπατικών ενζύμων Η γλυκαγόνη ενεργοποιεί έναν καταρράκτη φωσφορυλιώσεων, ο οποίος καταλήγει στην αναστολή της δράσης της κινάσης του πυροσταφυλικού Μείωση ρυθμού γλυκόλυσης Μέσω του ίδιου καταρράκτη η γλυκαγόνη οδηγεί σε αναστολή της δράση της PFK-2 και ταυτόχρονη ενεργοποίηση της FBPase-2 Μείωση της συγκέντρωσης της 2,6-Διφωσφορικής φρουκτόζης Αύξηση ρυθμού γλυκονεογένεσης Ινσουλίνη: Αντίθετη δράση  ΟΡΜΟΝΙΚΗ ΡΥΘΜΙΣΗ ΓΛΥΚΟΝΕΟΓΕΝΕΣΗΣ 3. Ρύθμιση της έκφρασης ενζύμων Καρβοξυκινάση Πυροσταφυλικού Φωσφατάση 1,6- Διφωσφορικής Φρουκτόζης Φωσφατάση 6-Ρ Γλυκόζης Γλυκαγόνη: Εξωκινάση Φωσφοφρουκτοκινάση Κινάση Πυροσταφυλικού Ινσουλίνη: Αντίθετη δράση  ΠΡΟΔΡΟΜΕΣ ΕΝΩΣΕΙΣ ΓΛΥΚΟΝΕΟΓΕΝΕΣΗΣ Γαλακτικό: Παραγωγή από γραμμωτούς μύες και ερυθροκύτταρα μέσω αναγωγής του πυροσταφυλικού Πυροσταφυλικό, οξαλοξικό: Σε καταστάσεις νηστείας παράγεται κυρίως μέσω καταβολισμού των αμινοξέων. Το οξαλοξικό παράγεται επίσης κατά τον κύκλο του κιτρικού οξέος Γλυκογενετικά Αμινοξέα: Αποικοδόμηση πρωτεϊνών και περαιτέρω καταβολισμός τους προς οξαλοξικό, πυροσταφυλικό και άλλες πρόδρομες ενώσεις της γλυκονεογένεσης. Η λευκίνη και η λυσίνη δεν ανήκουν στα γλυκογενετικά αμινοξέα Γλυκερόλη: Παράγεται από την υδρόλυση των τριγλυκεριδίων  ΠΡΟΔΡΟΜΕΣ ΕΝΩΣΕΙΣ ΓΛΥΚΟΝΕΟΓΕΝΕΣΗΣ Γαλακτικό Παραγωγή κάτω από αναερόβιες συνθήκες (έντονη άσκηση) Ταχύτητα σύνθεσης Ταχύτητα οξείδωσης Συσσώρευση πυροσταφυλικού > πυροσταφυλικού πυροσταφυλικού (γλυκόλυση) (Κύκλος Krebs) Ταχύτητα Ταχύτητα οξείδωσης σύνθεσης NADH Συσσώρευση > NADH NADH (γλυκόλυση) (Αναπνευστική αλυσίδα) Παρεμπόδιση γλυκόλυσης Για να ξεπεραστεί αυτό το πρόβλημα Πυροσταφυλικό + NADH + Η+  Γαλακτικό + NAD +  ΠΡΟΔΡΟΜΕΣ ΕΝΩΣΕΙΣ ΓΛΥΚΟΝΕΟΓΕΝΕΣΗΣ Γαλακτικό Μέσω του κύκλου του Cori το γαλακτικό που παράγεται στους μύες και τα ερυθροκύτταρα μεταφέρεται στο ήπαρ όπου μετατρέπεται σε γλυκόζη. Με αυτόν τον τρόπο το ήπαρ προμηθεύει με γλυκόζη τους μύες και τα κύτταρα του αίματος. Εκεί η γλυκόζη μετατρέπεται σε γαλακτικό για να προσληφθεί από το ήπαρ και να μετατραπεί πάλι σε γλυκόζη. ΠΡΟΔΡΟΜΕΣ ΕΝΩΣΕΙΣ ΓΛΥΚΟΝΕΟΓΕΝΕΣΗΣ Αλανίνη και άλλα αμινοξέα ΠΡΟΔΡΟΜΕΣ ΕΝΩΣΕΙΣ ΓΛΥΚΟΝΕΟΓΕΝΕΣΗΣ Γλυκερόλη