Kwasy Nukleinowe - Genetyka

# KWASY NUKLEINOWE Nośnikiem informacji genetycznej są kwasy nukleinowe, a przede wszystkim DNA. Jest to informacyjna makromolekuła, występująca u prawie wszystkich żywych organizmów. Kwas nukleinowy składa się z połączonych z sobą podjednostek nukleotydów. Każdy nukleotyd zbudowany jest z zasady...

# KWASY NUKLEINOWE Nośnikiem informacji genetycznej są kwasy nukleinowe, a przede wszystkim DNA. Jest to informacyjna makromolekuła, występująca u prawie wszystkich żywych organizmów. Kwas nukleinowy składa się z połączonych z sobą podjednostek nukleotydów. Każdy nukleotyd zbudowany jest z zasady azotowej połączonej wiązaniem N-glikozydowym z cukrem (pentozą) oraz grupy fosforanowej. Zasady azotowe utworzone z sześcioczłonowego pierścienia pirymidynowego to zasady pirymidynowe. Zasady azotowe zbudowane z pięciosześcioczłonowego pierścienia to zasady purynowe. Każdy kwas nukleinowy zawiera cztery typy zasad: purynowe adenina (A) i guanina (G) wystepują zarówno w DNA, jak i w RNA, oraz pirymidynowe cytozyna (C) i tymina (T). W RNA zamiast tyminy (T) występuje uracyl (U). W cząsteczkach kwasów nukleinowych znajdują się dwa typy pentoz: ryboza i deoksyryboza. W skład RNA wchodzi ryboza a DNA deoksyryboza. Zasadę azotową połączoną z cukrem nazywamy nukleozydem, a gdy do tego związku przyłączona jest grupa fosforanowa wówczas nazywa się nukleotydem. W roku 1953 J. Watson i F. Crick rozszyfrowali strukture przestrzenną DNA- B i na tej podstawie zaproponowali mechanizm replikacji DNA ## DNA DNA jest formą regularnej helisy. DNA może przybierać różne formy strukturalne: B-DNA, Z-DNA, A-DNA W żywych komórkach powszechnie występuje forma B-DNA. Na powierzchni helisy B-DNA występuje większa bruzda (rowek o średnicy 2,2 nm) Forma A-DNA jest dwuniciową prawoskrętną helisa, która jest szersza i krótsza niż helisa B. W procesie replikacji DNA wymagane jest rozdzielenie dwóch komplementarnych nici polinukleotydowych podwójnej helisy. Miejsce rozdzielenia nici nazwano widełkami replikacyjnymi. Każda potomna nić DNA powstaje na matrycy nici macierzystej. Proces inicjacji replikacji rozpoczyna się od rozpoznania miejsca inicjacji replikacji przez wysoko wyspecjalizowane kompleksy białek. Zaś,, translacją", określa się przemieszczaniem pęknięć. Polimerazy DNA A uczestniczą w pro- cesach naprawczych DNA; polimeraza E bierze także udziat w syntezie DNA Polimeraza DNA Y bierze udział w replikacji DNA. ## Inicjacja syntezy DNA w miejscach unikatowych origin Inicjacja replikacji DNA rozpoczyna się w miejscu origin (ori), Replikacja DNA jest procesem pozwalają- jacym na podwojenie materiału genetycz- niego, który następnie zostaje rozdzielany do komórek potomnych. Dokładne podwojenie chromosomów powstaje dzięki terminacji. ## Podział i częstość chorób uwarunkowanych genetycznie Choroby uwarunkowane genetycznie dzieli się następująco: * choroby dziedziczące się jednogenowo (monogenopatie) - występują u ok. 3% żywo urodzonych. * choroby spowodowane zaburzeniami w strukturze lub liczbie chromosomów (chromosomopatie) -u ok. 0,6-1,0% żywo urodzonych, wrodzone wady rozwojowe - udzial wieloczynnikowy -- ok. 50%, * choroby przewlekłe u dorostych (bez jednogenowych) -udział wieloczynni- kowy ok, 50%. Większość chorób dziedziczących się jed- nogenowo spowodowana jest mutacjami punktowymi w obrębie genów. Choroby dziedziczące się autosomalnie dominująco, autosomalnie recesywnie i sprzężone z płcią są najczęściej wynikiem mutacji genów kon- trolujacych syntezę białek strukturalnych. Dimery Pirymidynowe c-c-c-t oraz t-t powodujące zaburzenia w replikacji DNA są efektem działania promieniowania UV. ## Kryteria dziedziczenia autosomalnego dominującego Ogólne cechy dziedziczenia autosomal- nego dominującego u ludzi: ### Achondroplazja chondrodystroficzna- autosomalne dominujące dziedziczenie Achondroplazja jest jedną z najczęściej występujących postaci karłowatości u ludzi, dziedziczona jako cecha autosomalna domi- nująca z pełną penetracją i malą zmiennością ekspresji. Gen wywołujący achondroplazję zlokalizowany jest na ramieniu krótkim chromosomu 4. jest to gen recepto- ra czynnika wzrostu fibroblastów. Do klasycznych objawów należą: skróce- nie kończyn, szczególnie odcinków proksy- malnych, mikromelia (małe dłonie), szpotawe kolana, ograniczenie prostowania stawu łokciowego, nadmierna lordoza lędźwiowa, duża głowa, charakterystyczna twarz z wypukłym czołem i zapadniętą nasadą nosa. Wysokośé ciała wynosi u mężczyzn ok. 132 cm, a u kobiet-ok. 123 cm. Radio- logicznie stwierdza się m.in.: małe sześcien- ne trzony kręgów, lordozę lędźwiową, ki- fozę piersiowo-lędźwiową, wąski kanał kre- gowy, małe talerze biodrowe ze zmniej- szającym się wcięciem kulszowym więk- szym, dłonie kształtu trójzębnego. Rozwój umysłowy jest prawidłowy. Choroba w po- nad 80% jest wynikiem powstania nowej mutacji (rodzice są zdrowi) lub dziedzicze- nia patologicznego genu od rodziców. Czę- stość mutacji de novo rośnie wraz z wiekiem ojca. Śmiertelność osób z achondroplazją wzrasta od urodzenia do 4 roku życia i póź- niej w 4-5 dekadzie życia. Homozygoty dominujące mają tak liczne wady, że większość z nich umiera w 1 roku życia. ### Zespół Marfana (arachnodaktylia) dziedziczenie autosomalne dominujące Częstość występowania zespołu Marfana wynosi 1:10 000. Gen odpowiedzialny za arachnodaktylię- Zespół Morfana nazwano FBN/ (gen fibrylliny) i zlokalizowano go na ramieniu długim chromosomu 15. Przyczyną zespołu jest uwarunkowane genetycznie uszkodzenie włókien spręży- stych i zaburzenie w tworzeniu łańcuchów kolagenu oraz substancji podstawowej tkanki tącznej. Osoby dotknięte tym zespołem charakteryzują się smukłą sylwetką i wysokim wzrostem oraz nadmiernie długimi palcami rąk i stóp. Klatka piersiowa ma kształt „ku- rzy" lub „lejkowaty". Skóra jest nadmiernie elastyczna. Występuje podwichnięcie so- czewki, krótkowzroczność, wady wrodzone serca, tętniaki aorty, wypadanie platka za- stawki mitralnej i przepukliny. ### Choroba Recklinghausena- Nerwiakowłókniakowatość dziedziczenie autosimalne dominujące. Mutacje NF1, NF2 chromosom 17. Nerwiakowłókniakowatość -We wczesnym dzieciństwie na skórze stwierdza się zmiany barwnikowe, określone jako plamy „kawy z mlekiem". W okresie dojrzewania rozwijają się liczne guzki wywodzące się z nerwów obwodowych. Wyróżnia się włókniaki i nerwiakowłókniaki oraz glejaki nerwu wzrokowego. Guzy te są zwykle łagodne, jednak w 3-13% ulegają zezłosliwieniu. Dość często u osób z chorobą Recklinghau- sena występuje niedorozwój umysłowy i padaczka. U 5% chorych występuje skrzywie- nie kręgosłupa. Produktem genu NF-2 jest merlina, będąca białkiem cytoszkieletu. Mutacja tego genu powoduje powstawanie nerwiaków osłonkowych nerwu słuchowego i oponiaków rdzenia, a także zmętnienie soczewek. Pierwsze objawy pojawiają się w okresie dojrzewania lub w drugiej dekadzie życia. ## Fenyloketonuria- Przyczyną choroby jest brak enzymu hydroksylazy fenyloalaninowej.Locus genu hydroksylazy fenyloalaniny znajduje się na ramieniu długim chromosomu 12 Skutkiem zahamowania syntezy melanin sa jasne włosy i jasna karnacja. Najbardziej charakterystyczną nieprawidłowością prze- miany tyrozyny jest obniżona synteza mela- nin. Do innych objawów choroby należą uporczywe wymioty, charakterystyczny „mysi' zapach moczu spowodowany obec- nością kwasu o-hydrosky-fenylooctowego, wzrost napięcia mięśniowego, niemoźność chodzenia i mówienia, napady padaczkowe, siedzenie na skrzyżowanych nogach oraz charakterystyczne kiwanie tułowia do przo- du i do tyłu. W 68-94% przypadków obser- wuje się matogłowie. Noworodek z feny- loketonurią rodzi się bez objawów choro- bowych, z prawidłowymi wartościami fe- nyloalaniny i jej metabolitów w ptynach ustrojowych. ## Siatkówczak- dziedziczna postać (Retinoblastoma) GEN Rb na ramieniu 13 Jest to nowotwór gatki ocznej występujący u dzieci. Pojawia się najczęściej sporadycznie lub w postaci dziedzicznej (rodzinnej). Nowotwór występuje jedno lub obustronnie. Należy zaznaczyć, że siatkówczak roz- winie się u osoby, która taką mutację odzie- dziczyła tylko wówczas, gdy dochodzi do inaktywacji lub utraty drugiego allela genu Rb w retinoblaście. Predyspozycja do roz- woju siatkówczaka dziedziczonego jest na poziomie całego organizmu przekazywana w sposób dominujący. ## Choroba Huntingtona Choroba jest wynikiem niestabilnej liczby powtórzeń sekwencji nukleotydów CAG, białko Huntingtona ulega nieprawidłowej agregacji, neurony ulegają degradacji co objawia się otępieniem umysłowym. Do objawów choroby należą uporczywe wymioty, charakterystyczny mysi zapach moczu spowodowany obecnością kwasu hydroksy-fenylooctowego niemożność chodzenia i mówienia, napady padaczkowe, wzrost napięcia mięśniowego, niemożność siedzenie na skrzyżowanych nogach oraz charakterystyczne kiwanie tułowia do przodu i tyłu. ## Albinizm (bielactwo uogólnione) dziedziczenie autosomalne dominujące. Albinizm to Blok metaboliczny przemian tyrozyny spowodowany brakiem enzymu tyrazynazy. (Brak enzymu tyrozynazy przekształcającej melaniny w melanocytach) Albinizm - Skóra osób z albinizmen jest różowawo- czerwona i ulega łatwo oparzeniu po ekspozycji na UV. Włosy są białe, czasem blado żółte, ostrość wzroku jest zmniejszona, występuje świattowstręt. ## Alkaptonuria Jest to rzadka choroba występująca Z czę- stością 1:200 000 urodzeń, Mocz chorych z alkaptonuria po zetknięciu się z powietrzem ciemnieje, przechodząc od barwy różowej do prawie czarnej. Objawy choroby pojawiają się najczęściej w drugiej lub trzeciej dekadzie żzycia. Występuje tzw. ochronoza, polegająca na ciemnieniu chrząstek, ścięgien i wiązadet, co prowadzi do występowania stanów zapalnych i zwyrodnieniowych stawów. ## Mukowiscydoza(zwłóknienie torbielowate trzustki) dziedziczenie autosomalne dominujące. MUTACJE GENU CFTR ZNAJDUJĄCEGO SIĘ NA RAMIENIU KRÓTKIM CHROMOSOMU 7 PROWADZĄCE DO POWSTANIA NIEPRAWIDŁOWOŚCI BIAŁKA KTÓRE POWODUJE STAŁE ZAMKNIĘCIE KANAŁU CHLORKOWEGO. Mukowiscydoza jest ogólnoustrojowa chorobą charakteryzująca się nawracajacymi infekcjami dróg oddechowych oraz zaburzeniami procesów trawienia. Objawy kliniczne uogólnionej choroby są spowodowa- ne dysfunkcją gruczołów zewnątrzwydziel- niczych oraz nieprawidłową sekrecją seromukoidu. Przyczyną ponad 90% przypadków upośledzenia funkcji życiowych i śmierci chorych na mukowiscydozę są zmiany oskrzelowo- płucne. U noworodków z mukowiscydozą w pierwszych dniach życia charakterystyczna jest tzw. niedrożność smółkowa objawiająca się wymiotami, powiększeniem brzucha, niedrożnością jelit i brakiem smółki. (Gen CFTR) ## Niedokrwistość sierpowatokrwinkowa Mutacje w genie HBB prowadzą do nieprawidłowej formy Hemoglobiny S. HB-S. Niedokrwistość sierpowatokrwinkowa jest hemoglobinopatią z charakterystycznym kształtem erytrocytów- sierpowaty kształt. U zdrowych osób dorosłych występuje hemoglobina A (HbA), duży wysiłek fizyczny, przebywanie na znacznych wysokościach, narkoza, podróż samolotem mogą okazać się niebezpieczne dla życia. Krwinki czerwone są niszczone przedwcześnie: sierpowata jak i hemolityczna. Objawy: ciemny mocz, bóle brzucha, powiększenie śledziony, zmęczenie, osłabienie, duszności. ## Choroby uwarunkowane genami sprzężonymi chromosomem X Przez pojęcie sprzężenia z chromosomem X rozumie się cechę uwarunkowaną genem recesywnym lub dominującym, zlokalizo- wanym na chromosomie X. U kobiety wy- stępują dwa chromosomy X: jeden pochodzi od matki, a drugi od ojca. Z Mężczyzna posiada tylko jeden chromosom X i tylko jedną kopię każdego genu sprzężone- go chromosomem X. U mężczyzny chromosom X pozostaje aktywny w każdej komórce. Córki otrzymują od ojca chromosom X, synowie zaś chromosom Y Córki otrzymują od ojca chromosom X, synowie zaś chromosom Y Ojcowie nie przekazują genów sprzężonych z chromosomem X swoim synom. Choroby dominujące sprzężone z chromosomem X przebiegają zazwyczaj z ciężkimi objawami ## Zespół Blocha i Sulzbergeras- sprzężony z chromosomem X. ## Wrodzona hipoplazja skóry Locus genu znajduje się na chromosomie X. Pourodzeniu na skórze dziecka pojawiają się plamy rumieniowe, zawierające małe pęcherzyki o średnicy 2-4 mm. Pęcherzyki te po kilku tygodniach zostają zastąpione przez zrogowacenia. U 30% chorych dotkniętych tymzespołem występuje niedorozwój umysło- wy. Chorują głównie dziewczęta. Z Jednym z objawów choroby jest naturalny tatuaż skóry, w wyniku niezatrzymania melaniny w naskórku i gromadzenia jej w melanoforach skóry właściwej. U osób z zespołem Blocha-Sulzbergera często występuje zez, wady układu kostnego i serca. U ok. połowy chorych występuja objawy ze strony układu nerwowego: niedorozwój umysłowy, porażenia, napady drgawek. ## Krzywica hipofosfatemiczna oporna na działanie witaminy D- sprzężona z chromosomem X. Objawy ujawniają się najczęściej między 6 a 18 miesiącem życia. Obserwuje się rozmiękanie kości z krzywiczymi zmianami układu kostnego, zniekształcenia czaszki i kręgosłupa, niski wzrost. ## Zespół Retta- dominujący sprzężony z chromosomem X. Pierwsze objawy chorobowe w postaci postępujących zaburzeń psychoruchowych pojawiają się między 6 a 18 miesiącem życia. Stwierdza się głębokie upośledzenie umysłowe, zaburzenia neurologiczne (spastyczność, padaczka) oraz liczne zaburzenia w rozwoju fizycznym, co prowadzi do kalectwa w wieku około 10 lat. ## Zespół Martina-Bella- Zespół tamliwego chromosomu X (s.fragile X syndrome) Zespół dziedziczy się jako choroba jednogenowa sprzężona z płcią. Do cech fenotypowych należy: niska waga urodzeniowa, mały obwód głowy, zwiększona objetość jader, duże małżowiny uszne, hipotonia mięśniowa. U dzieci obserwuje się objawy autyzmu, zaburzenia mowy, opóźnienie rozwoju psychoruchowego. U dorosłego mężczyzny występują deformacje twarzoczaszki: zwiększony wymiar podłużny i zmniejszony wymiar poprzeczny twarzy, wydatne guzy czołowe, duże i odstające małżowiny uszne, duża Żuchwa, wysokie podniebienie, hipoteloryzm. Charakterystyczne dla zespołu są również. bladoniebieskie tęczówki. ## Dziedziczenie recesywne związane z chromosomem Χ. ### Hemofilia A,B- recesywnie dziedziczona związana z chromosomem X. Choroba jest spowodowana niedoborem lub brakiem VIII czynnika krzepnięcia krwi czyli globuliny antyhemofilowej (AHG) na długim ramieniu chromosomu X. Czynnik ten jest syntetyzowany w watrobie i konieczny do tworzenia tromboplastyny osoczowej i trombiny. W hemofilii A czynnik krzepnięcia VIII ma zmienioną budowę. Prawie co piąty przypadek hemofili jest wynikiem nowej mutacji genu. Mutacje ро- wstają prawdopodobnie w czasie spermato- genezy. Do najczęstszych mutacji występu- jących u pacjentów z hemofilią należą dele- cje oraz mutacje punktowe. Mężczyźni z jednym zmutowanym chromosomem X będą chorymi na hemofilię, podczas gdy kobiety z jednym zmutowanym chromosomem X będą nosicielkami i przekazującymi gen potomstwu. ## Dystrofie mięśniowe Duchenne'a (DMD) i Beckera (BMD) - choroba recesywnie dziedziczona sprzężona z X. DMD jest to postać zaników mięśniowych. W 33% przypadków jest następstwem nowych, sporadycznych mutacji. Objawy choroby są zauważalne dopiero wieku 3-5 lat. Dochodzi do symetrycznych zaników mięśni obręczy miednicy, a później i barkowej. Zmiany dotyczą również mięśnia sercowego (kardiomiopatia rozstrzeniowa). U dzieci występuje .kaczkowaty chod", trudności przy wchodzeniu na schody i przy wstawaniu z pozycji leżącej. Charakterystycznym objawem tej choroby jest przerost łydek. Rozróżnia się trzy grupy nieprawidłowego widzenia barw: ślepote na barwe czerwoną protanopię, ślepotę na barwe zieloną-deuteranopię (w obu tych przypad- kach zielenie i czerwienie postrzegaņe są ja- ko kolor żółty, a kolor niebieski widziany jest prawidłowo), ślepotę na barwę niebieska -tritanopię (niebieski kolor widziany jest ja ko zielony, a zielenie i czerwienie postrzega- ne są prawidłowo). Oprócz ślepoty na barwy powszechniejsze są przypadki częściowego niedowidzenia barw, wśród których rozróżnia się protanomalię niedowidzenie barwy czerwonej, deuteranomalię- niedowidzenie barwy zielonej i tritanomalię - niedowidzenie barwy niebieskiej. Gen odpowiedzialny za percepcje barwy niebieskiej znajduje sie na chromosomie 7, geny zas odpowiedzialne za rozpoznawanie barwy zielonej i czerwonej leżą obok siebie na ramieniu długim chromosomu X. Do badania jakościowego zaburzeń widzenia barw służą tablice pseudoizochromatyczne. ## CECHY UWARUNKOWANE WIELOCZYNNIKOWO- Poligenowo Dziedziczenie niektórych cech, takich jak wzrost, barwa skóry i zdolności umyslowe jest determinowane przez wiele par gen6w nieallelicznych. Do cech prawidłowych dziedziczących się wieloczynnikowo ilościowo należy m.in.: * pigmentacja skóry, oczu i włosów * masa ciala, * podatność na choroby zakaźne, * ciśnienie krwi, * liczba krwinek czerwonych, * ogólna liczba listewek skórnych, * inteligencja (IQ). Niektóre z tych cech ilościowych moga się przejawiać patologicznie, np. otyłość, nadciśnienie tętnicze. Cecha ilościową, dziedziczącą się w sposób ciągły, Transgresja Przekroczenie zakresu cechy występującej w pokoleniu rodzicielskim nazywa się transgresją Np.- potomstwo wyższe lub niższe od rodzi- ców, potomstwo bardziej lub mniej inteligent- ne niż rodzice, potomstwo bardziej lub mniej odporne na choroby zakaźne, wystąpienie น potomstwa choroby determinowanej wieloczynnikowo, która nie występowała u rodziców, np. astma oskrzelowa. W przypadku cech determinowanych wieloczynnikowo ryzyko ponownego pojawienia się cechy w rodzinie jest wyższe niż w populacji ogólnej. ## Regresja Współczynnik korelacji posiada niewielką wartość prognostyczną. Nie może być stosowany do przewidywania np. masy ciała syna na podstawie masy ciała ojca. W celu zwiększenia prawdopodobieństwa tego typu przewidywań używa się analizy regresji. Wyjaśnia ona wpływ zmiany jednej wartości na zmianę drugiej. Linie regresji pozwalają na szukanie zależności liczbowej między cechami x i y celem prognozowania najbardziej prawdo- podobnej wartości cechy y dla określonej wartości cechy x lub odwrotnie. ## Odziedziczalność (Heritability) jest to genetyczny składnik całkowitej zmienności fenotypowej danej cechy wyrażany w pro- centach. Choroby dziedziczone monogenowo wy- stępują w populacjach rzadko (ok. 3%), podczas gdy choroby uwarunkowane wieloczynnikowo występują znacznie częściej. Na przebieg tych chorób można wpływać nie tylko farmakologicznie ale również przez kształtowanie odpowiednich dla danego genotypu warunków środowiskowych (eufenika). ## Polidaktylia (wielopalczastość) wada kończyn górnych. Występuje niekiedy łącznie z syndaktylią (zrost palców). Najczęściej stwierdza się dodatkowy palec I lub V. ## Syndaktylia (zrost palców)- może doty- czyć kości lub tylko tkanek miękkich. Etiologia jest różnorodna. ## Ektrodaktylia (ręka widlasta, rozszczep dłoni lub stóp)- częstość występowania ok. Jest to wrodzony brak i/lub skrócenie niektórych palców, w wyniku czego ręka przypomina wyglądem szczypce homara. Najczęściej dziedziczenie autosomalne dominujące. ## Zespół Alzheimera - najczęstszą przyczyną otępienie starczego. Wyróżnia się wczesnoobjawowy i poznoobiajwowy po 65r.ż Choroba Alzheimera o wczesnym początku dziedziczy się autosomalnie dominująco z pełna penetracją genu(gen prekursor beta-amyloidu) jest położony na chromosomie 21 i 17. Postać późnoobjawowa choroby Alzheimera jest związana z apolipoproteiną E (ApoE). U osób z zespołem Downa z trisomią 21 chromosomu (zespołem Downa) zawsze wcześniej pojawiają się typowe dla choroby Alzheimera uszkodzenia mózgu. Choroba Alzheimera u osób z zespołem Downa występuje W 88% przypadków przed ukończeniem 30 roku życia oraz u 100% po 50 roku życia. W mózgu chorego na Alzheimera obserwuje się amyloidowe blaszki, płytki starcze, neurony z cechami zwyrodnienia nerwowo-włókienkowego. Zachodzące zmiany w mózgu powodują wystąpienie następujących objawów: * postępujące otępienie umysłowe, * zaburzenia pamięci i orientacji, * depresja, wypełnianie różnymi treściami aktualnej luki pamięciowej (konfabulacje). ## Deficyt dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (fawizm) Brak dehydrogenazy glukozo-6-fosfora- nowej (G6PD) przyczynia się do rozwoju anemii hemolitycznej. ## Przeszczep syngeniczny (izogeniczny) dawca 1 biorca są identyczni genetycznie. Przykładem może być przeszczep między bliźniętami -Przeszczep allogeniczny (homologiczny) dawca i biorca należą do tego samego gatunku, ale są genetycznie odmienni. Przeszczep ksenogeniczny (heterologicz- ny)- dawca i biorca należą do różnych gatunków. Ze względu na miejsce przeszczepiania wyróżnia się przeszczepy: * ortotopowe, dokonywane w tę samą oko- licę ciala, w której anatomicznie narząd się znajduje, np. przeszczep serca, prze- szczep nerki, * heterotopowe, dokonywane W miejsce anatomicznie odmienne, np. przeszezep gruczoły przytarczycznego w powłoki brzucha. ## Choroby swoiste narządowo * cukrzyca insulinozależna (mlodzieńcza) * przewlekle, aktywne zapalenie watroby * pierwotna żółciowa marskość watroby * sympatyczne zapalenie oka * zespół po zawale m. sercowego lub po operacji serca (zespół Dreslera) * pęcherzyca * autoimmunologiczne zapalenie kłębuszków nerkowych ## Choroby układowe * toczeń rumieniowaty * zapalenie stawów reumatoidalne * anemia hemolityczna maloplytkowości Idiopatyczne * leukopenie ## Choroby swoiste receptorowo * myasthenla gravis (nużliwość mięśni) * choroba Gravesa-Basedowa Rozwój układu odpornościowego. W rozwoju płodowym człowieka komórki macierzyste układu immunologicznego wywodzą się z mezenchymy otaczającej omocznię. Z mezenchymy prekursory komórek układu immunologicznego wędrują do zawiązków śledziony i wątroby, a stamtąd pokolenia komórek, które z nich powstają, przemieszczają się do szpiku kostnego grasicy, gdzie się osiedlają. Następny etap rozwoju układu immunologicznego rozpoczyna się w momencie pierwszego kontaktu noworodka z obcymi antygenami. W okresie tym następuje namnażanie i różnicowanie limfocytów na dwie podstawowe subpopulacje komórek. na limfocyty B i 'T. Limfocyty B różnicują się w szpiku kostnym, natomiast limfocyty T W grasicy. Układ immunologiczny składa się z komórek oraz narządów centralnych, takich jak grasica, szpik kostny, oraz obwodowych, do których zalicza się węzły limfatyczne (chłonne), śledzionę oraz grudki limfatyczne, np. migdałki podniebienne. Komórki układu immunologicznego podzielono na trzy główne grupy: limfocyty, komórki dendrytyczne i makrofagi. Ich współdziałanie warunkuje prawidłową odpowiedź immunologiczną.W reakcjach immunologicznych biorą ponadto udział granulocyty i komórki tuczne. Wszystkie limfocyty powstają w szpiku kostnym z niezróżnicowanych komórek pnia. W grasicy różnicują się limfocyty T, w szpiku kostnym limfocyty B. Końcowym stadium różnicowania limfocy- tów B są plazmocyty, które produkują i wy- dzielają immunoglobuliny. Komórki B biorą udział w reakcjach odpornościowych typu humoralnego. Limfocyty T odpowiadają za reakcje immunologiczne typu komórkowego, a ich nazwa pochodzi od pierwszej litery łacińskiej słowa Thymus (grasica). Odpowiedź komórkowa polega na rozpoznawaniu, neutralizacji i eliminowaniu antygenów za pośrednictwem komórek układu odpornościowego. Uczulone limfocyty T rozpoznają za pomocą swoistych receptorów antygeny wirusów, bakterii, pasożytów i komórek nowotworowych (limfocyty NK). Limfocyty różnią się między sobą określonymi antygenami powierzchniowymi, receptorami oraz aktywnością niektórych enzymów ## Komórki dendrytyczne prezentują antygen limfocytom pomocniczym (Th). Makrofagi wywodzą się ze szpiku kostnego. Prekursory makrofagów są monocytami; występują w wątrobie (ko mórki Kupffera), płucach (makrofagi pecherzykowe), centralnym układzie nerwowym (komórki mikrogleju), w śledzionie, skórze i jamach surowiczych. Główne zadanie ma- krofagów polega na neutralizacji antygenów, niszczeniu drobnoustrojów przez wytwarzanie wolnych rodników pochodzenia tlenowego oraz przez enzymy lizosomalne. Komórki jednojądrzaste przetwarzają i prezentują antygeny komórkom T. ## Immunoglobuliny- odpowiedź immunologiczna typu hormonalnego Immunoglobuliny człowieka podzielono na 5 klas IgG, IgA, IgM, IgD, IgE. Człowiek wytrwarza najwięcej IgA w błonach śluzowych. są Głównymi czynnikami modelującymi odpowiedź. immunologiczną cytokiny= glikoproteiny, uczestniczące w przekazywaniu informacji między komórkami. Charakterystyczną cechą cytokin jest zdolność zmiany ekspresji genów w komórkach docelowych i wpływ na syntezę RNA oraz wpływ na syntezę receptorów błonowych i innych białek Mianem pierwotnych niedoborów immunologicznych określa się uwarunkowane genetycznie defekty odpornościowe, natomiast wtórne spowodowane są czynnikami zewnętrznymi, takimi jak zakażenie, np. wirusem HIV, napromieniowanie, niedożywienie oraz leki immunosupresyjne. Z ## SCID Ciężki, złożony niedobór odporności związany jest z niedoborem deaminazy adenozynowej. Jest on wynikiem wrodzonego defektu limfocytów Ti B ## Inwersje- Inwersja jest to odwrócenie fragmentu chromosomu o 180°. W następstwie zmiany pozycji genów w chromosomie może dojsć do zmiany ich ekspresji. Wszelkie zmiany w liczbie i strukturze chromosomów nazywamy aberracjami chro- mosomowymi. ## Translokacją nazywamy przemieszczenie fragmentu chromosomu w obrębie tego samego lub do innego chromosomu. ## Mutacje, zmiany spowodowane przez pęknięcie na dwóch różnych chromosomach ze zmianą materiału nazywamy translokacją. ## Aberracje chromosomowe strukturalne Aberracje strukturalne mogą dotyczyć pojedynczej lub obydwu chromatyd. Przyczyną aberracji strukturalnych jest przerwanie ciągłości chromatydy lub chromosomu. Uszkodzenie to może doprowadzić do utraty fragmentu chromosomu (delecja), odwrócenia odcinka (inwersja), przemieszczenia części chromosomu do innego (translokacja). Czasami następuje podwojenie fragmentu chromosomu (duplikacja) Na końcach prawidłowych chromosomów znajdują się telomery. ## Duplikacja określonego chromosomu wiąże się z podwojeniem kopii genów. ## Deleją nazywamy utratę odcinka chromosomu. Gdy utrata obejmuje część dystalną chromosomu mówi się o delecji terminalnej, a gdy fragment środkowy o delecji interstycjalnej. ## Chromosom kolisty powstaje w wyniku pęknięcia, a następnie połączenia końców chromosomu. U człowieka chromosomy koliste powsta- ją najczęściej z chromosomów 4, 13, 18 oraz z, chromosomu X. Chromosomy koliste powodują występowanie licznych zaburzeń rozwojowych. ## Izochromosom powstaje w wyniku nieprawidłowego, poprzecznego podziału centromeru chromosomu metafazowego, Składa się on tylko z połączonych ramion krótkich lub długich. Izochromosom powstaje w wyniku nie- prawidłowego, poprzecznego podziału centromeru chromosomu metafazowego. Składa się on tylko z połączonych ramion krótkich lub długich. Większość anomalii chromosomowych wykrywanych w badaniach cytogenetycz- nych to aberracje liczbowe. Najczęściej powstają one w wyniku nierozdzielenia się (nondysjunkcji) par chromosomów homo- logicznych w czasie podziałów komórkowych. ## Wyróżniono dwie kategorie odchyleń od diploidalnej liczby chromosomów - aneuploidie i euploidie. ## Aneuploidie - powstają w wyniku nieprawidłowego liczby chromosomów. Np. Zespół Downa, trisomia 21, Pataua,