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Generalidades La patología estudia los cambios en los órganos y tejidos de acuerdo a los cambios estructurales en ellos a causa de cambios bioquímicos todo de acuerdo a la fisiopatología de las enfermedades, esto irá acorde de los signos y síntomas que presente el paciente. Aspectos importantes...

Generalidades La patología estudia los cambios en los órganos y tejidos de acuerdo a los cambios estructurales en ellos a causa de cambios bioquímicos todo de acuerdo a la fisiopatología de las enfermedades, esto irá acorde de los signos y síntomas que presente el paciente. Aspectos importantes en las patologías: Etiología: La causa de la enfermedad, puede ser genética por mutaciones, infecciosa o adquirida Ej. El cigarro es un agente causal de EPOC Patogenia: Los cambios celulares causados por el agente causal Cambios Morfológicos: Alteración de los tejidos propios de un órgano que dan una alteración en su forma o estructura normal Clinica: Signos o síntomas que presente el paciente con dicha patología La Biopsia es muy importante al hablar de patología ya que todo ocupa ser observado bajo el microscopio, para confirmar una enfermedad mandas una biopsia del tejido a observar, entre estas tenemos 2: \- Incisional: Quitas un pedazo chiquito Ej: Un tumor \- Excisional: Quitas toda la lesión También tenemos BAAF (Biopsia por aspiración de aguja fina) guiado por ultrasonido usado en mama (fibroadenoma) o tiroides. Biopsia por Trucut es una aguja más gruesa y también guiada por Ultrasonido. Todos son procedimientos terapéuticos en su mayoría mínimamente invasivos aunque también pueden haber procedimientos invasivos con tal de obtener una muestra de tejido, masa o colecciones (Edema Pleural) (Esto tambien lo veran en intervencionismo que se ve en el 2do parcial de Rayos) Lesión, Muerte, Adaptaciones y Acumulaciones Intracelulares Las células se adaptan a las exigencias y al estrés cambiante para llegar a un Estado Estacionario y al superar su capacidad de adaptación aparece la lesión celular que puede ser reversible o irreversible causando la muerte celular. Causas de Lesion Celular 1.- hipoxia e isquemia la disminución de oxígeno o de flujo sanguíneo da una falta de nutrientes esenciales con formación de metabolitos tóxicos, hay un sin fin de causas de lesión celular, esta es la más importante aunque también puede ser por toxinas, infecciones, reacciones inmunes, alteraciones genéticas, desequilibrios nutricionales, agentes físicos y el envejecimiento. ★Esta imagen aprendanla bien ya que pueden preguntarles: ¿Por qué aumenta el flujo de agua al interior de la célula? Porque falla la bomba de sodio. ¿Por qué se acumula la cromatina nuclear? Porque se acidifica el citoplasma a causa de un aumento de Acido Lactico (Glucólisis Anaerobia) todo por una disminución del ATP (este mismo es el faltante que hace funcionar a la bomba de sodio) Lesion Celular Reversible: La alteración funcional y morfológica puede normalizarse al eliminar el estímulo. La célula y los organelos están edematosos por la entrada de H2O y a causa de fallos en las bombas iónicas de la membrana, esto se llama Tumefacción Celular. Cambio Hidrópico o Degeneración Vacuolar: vacuolas en el citoplasma correspondientes a segmentos separados del Retículo Endoplásmico. Las Figuras de Mielina son colecciones de fosfolípidos de las membranas celulares dañadas Imagen de la Izquierda son células tubulares renales normales, la de la derecha las células tubulares están hinchadas (Tumefacción Celular) hay vacuolas dentro de las células (Degeneración Vacuolar) y los núcleos se encuentran más eosinófilos esto indica que la cromatina se acumulo (↓ del Ph). Muerte Celular La función celular puede haberse perdido mucho antes de su muerte, causando que los cambios morfológicos se produzcan con retraso. Necrosis: Se rompe la membrana y las enzimas de los lisosomas salen de la célula digiriendo así un reclutamiento de leucocitos causando inflamación a causa de las sustancias liberadas por la célula, siendo está la culminación de una lesión reversible no corregida. En la necrosis es importante recalcar la eosinofilia del citoplasma a causa de la liberación de ARN proveniente del núcleo, figuras de mielina junto con una morfología apolillada por digestión de organelos debido a las enzimas. ★ Cambios Nucleares (siempre se preg en examen) Picnosis: Retracción nuclear y basofilia del núcleo (Picnosis empieza con P de Pequeño y por eso el núcleo se hace chiquito o retraído) Cariorrexis: Núcleo picnótico fragmentado (rrexis de romper) Cariolisis: Disminuye la basofilia por digestión del DNA por la DNAsa Todas las células muertas pueden ser fagocitadas, degradarse o unirse a sales de calcio A\) Normal B) Es una Lesion Reversible, esas bolitas que ven son acumulaciones vesiculares C) Lesion Irreversible, se identifica por que a la derecha de la imagen esos puntos negros intensos son sales de calcio ★Patrones de Necrosis: super importante para orientarnos a la etiología o agente causal de la patología (Tenganlo siempre al pedo por que siempre se pregunta) Necrosis Coagulativa: Se conserva la estructura del tejido y tiene una textura firme donde no solo se desnaturalizan las proteínas estructurales sino también las enzimas, bloqueando la proteolisis de las células y en consecuencia tendremos células eosinofílicas anucleadas que persisten de días a semanas, se atraen leucocitos al foco de necrosis llegando a digerir las células muertas. Característico de INFARTOS EXCEPTO ENCÉFALO Necrosis por Licuefacción (Licuado): Se da en focales y en ocasiones por micosis donde se reclutan las células inflamatorias y enzimas leucocitarias que licuan el tejido, si hay HIPOXIA o ISQUEMIA en el ENCÉFALO el patrón de necrosis es de este tipo, es la excepción a la regla de necrosis coagulativa por infartos. Necrosis Gangrenosa: No es un patrón definido, se alude a un miembro el cual sufre isquemia y sufre necrosis coagulativa la cual se sobrepone una infección cambiando a tipo licuefactivo por las enzimas bacterianas y leucocitarias produciendo la llamada gangrena húmeda. Necrosis Caseosa (Quesito): Se da en TB de aspecto friable blanco-amarillento y muestra un foco necrótico granular amorfo y a diferencia de la coagulativa aquí se borran los límites y es típica de los granulomas Necrosis Grasa: Son áreas focales de destrucción de la grasa típicamente por Lipasas Pancreáticas en la pancreatitis aguda ocasionando la licuefacción de la membrana de las células adiposas peritoneales liberando Ac.Grasos que se combinan con Calcio dando la SAPONIFICACIÓN DE LA GRASA Necrosis Fibrinoide: asociada a las reacciones inmunitarias por depósito de Inmunocomplejos (Hipersensibilidad tipo 3) en los vasos sanguíneos dando un aspecto amorfo rosado. Mecanismos de Lesion Celular Mecanismos de Apoptosis: Es regulado por vías bioquímicas que controlan el equilibrio entre señales de muerte y de supervivencia y al final activar a las CASPASAS por 2 vías que se inducen en condiciones distintas \- Vía Intrínseca o Mitocondrial: Es responsable de la mayoría de las necrosis, la mitocondria libera Citocromo C al citoplasma activando a las Caspasas que son Proenzimas inactivas, es necesario la destrucción de la membrana mitocondrial para que se active esta vía BCL-2 y BCL-XL: mantienen la integridad de la membrana mitocondrial y controlan a BAK y BAX (efectores de BCL-2). En las lesiones celulares se activan los sensores BH3 activando a BAX y BAK que forman canales en la membrana mitocondrial liberando citocromo C al citoplasma el cual se une a APAF-1 formando un Apoptosoma que se une a la CASPASA 9. Vía Extrínseca o Receptor de Muerte: miembros del TNF (factor de necrosis tumoral) tienen un receptor que tiene un dominio citoplasmático de muerte, tenemos al TNFR1 y FAS, el FASL (ligando) se activa en la membrana de LT activados (Linfocitos T), mientras en el dominio intracelular de FAS se une a la proteína FADD activando a la Procaspasa 8 formando a la Caspasa 8 activa. Resumen Caspasas Iniciadoras: 9 (Vía intrínseca), la 8 y 10 (Vía Extrínseca) Caspasas Ejecutoras: 3, 6 y 10 Eliminación de Cel.Apoptóticas: Los macrofagos se las comen, en las cel normales existe la fosfatidilserina en la parte interna de la membrana y en las cel apoptóticas se voltea a la parte externa y atrae a los Macrofagos (M1) Los sig conceptos nunca los preguntaron pero pos \#CulturaGeneral Necroptosis: En la necrosis no se activan las caspasas, se inicia con el TNFR1 el cual induce la Apoptosis y Necroptosis, aqui intervienen las cinasas RIP1 y RIP3, al activarse el TNFR1 recluta a RIP1 y RIP3 en un complejo proteico que tiene Caspasa 8, dando un aumento en la permeabilidad lisosomica. aumento de especies reactivas a oxígeno (ERO), afectación mitocondrial y disminución de ATP similar a la necrosis Piroptosis: Proteínas receptoras citosólicas forman un inflamasoma que activa a la caspasa 1 rompiendo un precursor de la IL-1 dando lugar a su forma activa = inflamación y apoptosis y destruir bichos intracitoplasmáticos Autofagia: Digestión por los mismos lisosomas y es más un mecanismo de supervivencia cuando hay pocos nutrientes y logra sobrevivir ingiriendo su propio contenido y reciclarlo. Adaptaciones Celulares (Suuuuper importante todo) Son cambios reversibles en el número, tamaño, fenotipo,etc. pueden ser fisiológicas en respuesta a un estímulo normal o patológicas donde la célula modula su función para evitar lesiones a expensas de su función normal o sea sacrifica sus funciones fisiológicas. Hipertrofia: Aumento↑↑ en el tamaño celular = Aumento en el tamaño del órgano, no hay células nuevas sino más grandes con aumento de proteínas estructurales y organelos. La hipertrofia y la hiperplasia pueden coexistir. Fisiológico: Útero→ Embarazo→ Estrógenos. Patológico: Músculo Cardiaco a causa de HTA o Valvulopatia Aortica dando aumento en el inotropismo culminando en IC A\) Útero Grávido B) Miócitos normales C) Miócitos Hipertrofiados (Grávidos). Todo esto se llama Hipertrofia Gravídica Miocardiocito normal, si se adapta por aumento del GC se hipertrofia (lado izq) si hay una isquemia (IAM) dando lesión celular causa una lesión irreversible dando muerte celular (lado derecho) Hiperplasia: Es un ↑↑aumento en el número de las células por una proliferación de células diferenciadas y solo ocurre en tejido capaz de replicarse pudiéndose asociar a hipertrofia. Fisiología: Hormonas → crecimiento de la mama → Pubertad o Gestación. Otro tipo es la compensadora que se da al extirpar tejido como sucede en Hígado (Hígado de Prometeo). Patológico: estimulación hormonal o por factores de crecimiento de manera excesiva; ej aumento de estrógenos → Hiperplasia Endometrial →Hemorragia menstrual anormal (Metrorragia) Atrofia: ↓↓Disminución del tamaño celular y son células menos funcionales pero no muertas, puede ser fisiológico o patológico. Atrofia por desuso: hueso inmovilizado → atrofia muscular (cuando te ponen yeso). Aun así hay muchos tipos como por denervación, isquemia, nutrición adecuada, pérdida de estimulación endocrina o por presión. Aquí hay una menor actividad metabólica y las proteínas se degradan por medio de la ubiquitina → proteosoma →menos mitocondrias y menos RER llegando a haber autofagia con aumento de vacuolas autofagociticas, puede haber acumulo de LIPOFUSCINA dando una ATROFIA PARDA Metaplasia: Cambio de una cel adulta por otra cel adulta cambiando el tipo celular sensible por uno más capacitado. Ej: Epitelio cilíndrico a uno plano (escamoso) siendo un cambio adaptativo de doble filo predisponiendo a una transformación maligna. Aquí se reprograman células madre en los tejidos o células mesenquimatosas indiferenciadas dentro del tejido conectivo. La imagen de la derecha es una Metaplasia Cervical. Acumulaciones Intracelulares ★(very importantttt)★ Se acumulan cantidades anormales de distintas sustancias que tienen potencial de perjudicar a la célula y tenemos 4 que son las formas principales 1.- Esteatosis Hepática: Acumulo de TAG en los hepatocitos 2.- Acumulacion de sustancias endogenas anormales como las formas mutadas de la α1 antitripsina (Enfisema Pulmonar) 3.- Cumulo de un metabolito por carencia enzimática 4.- Depósito anómalo de sustancia exógena Lípidos La imagen es Esteatosis hepática: Los espacios en blanco son las vacuolas de TAG Colesterol y Ésteres de colesterol Aterosclerosis: importante aclarar que arteriosclerosis es otra cosa, aquí son placas ateromatosas depositadas en la capa muscular (media) y debajo de la íntima, estas placas contienen colesterol y esteres de colesterol dando macrofagos llenos de colesterol conocidos como Células Espumosas. Xantomas: Acúmulo intracelular de colesterol en macrofagos y característico de estados hiperlipidemicos hereditarios (Dislipidemias). Están en el tejido conectivo subepitelial de la piel y en tendones. Colesterolosis: acumulación de macrofagos llenitos de colesterol en la lámina propia de la vesícula biliar. Enfermedad de Niemann Pick Tipo C: Tesaurismosis Lisosomica causada por mutaciones afectando a la enzima que transporta el colesterol intracelular dando su acumulación en múltiples órganos. Proteínas Gotas redondas eosinófilas, vacuolas o agregados en el citoplasma. Reabsorción proteica en Túbulo Contorneado Proximal: Cuando hay proteinuria compensa la pérdida proteica con un aumento en la reabsorción. Cuerpos de Rusell: Acumulaciones de Ig en las Cél. Plasmáticas -Transporte Intracelular defectuoso y secreción de proteínas esenciales en la deficiencia de α1 antitripsina con mutación en las proteínas y ralentizando su plegamiento generando intermedios plegados, agregados en el Retículo Endoplásmico de los Hepatocitos y no se secretan causando Enfisema Acumulación de Proteínas Citoesqueléticas: tenemos microtúbulos, filamentos de actina, miosina y filamentos intermedios como la queratina, neurofilamentos, desmina, vimentina y gliales Proteínas Anómalas o Mal plegadas se depositan en tejidos como la Amiloidosis Cambio Hialino: es una alteración celular o extracelular dando aspecto homogéneo, vítreo y rosado pero este cambio es descriptivo al microscopio Glucógeno: Pacientes con alteración de la glucosa o glucógeno tienen un depósito intracelular excesivo, las masas de glucógeno son vacuolas transparentes en el citoplasma. Ej: DM donde el glucógeno se acumula en TCP, hepatocitos y cel. 𝛃 pancreáticas Pigmentos Exógenos: más común el carbón al ser un contaminante ubicuo acumulandose en pulmón y ganglios asociados causando ANTRACOSIS ocasionando Neumoconiosis de los mineros de carbón Endógenos: la LIPOFUSCINA "Lipocromo" o "Pigmento de desgaste" forma polímeros de lípidos y fosfolípidos formando complejos con proteínas por la peroxidación de la membrana celular. Este pigmento es un INDICADOR DE LESIÓN por radicales libres causantes de la peroxidación, su color es pardo - amarillento. Melania: Unico pigmento endogeno de color pardo - negro Hemosiderina: Deriva de la Hg y es pardo - amarillento siendo la principal forma de almacenar Fe, se transporta por la transferrina formano apoferritina luego micelas de ferritina y al haber exceso de Fe la ferritina forma gránulos de hemosiderina y se acumulan en las células. Al haber excesos locales de Fe por Hematomas los eritrocitos son fagocitados y descomponen la Hg liberando Fe y se incorpora a la Ferritina y luego a la hemosiderina. Hemosiderosis: Aumento o exceso de Fe y la Hemosiderina se deposita en órganos y tejidos. Cuadro Clínico: Px con cirrosis, pigmentación y Diabetes Hemocromatosis: Aumento en la absorción de Fe Calcificación Patologica: Depósito anómalo de sales de Ca Calcificación Distrófica: independiente del Ca sérico y en ausencia de alteraciones metabólicas del Ca. Hay áreas de necrosis presente casi siempre por ejemplo una ateroesclerosis avanzada o en válvulas cardíacas dañadas donde al macro hay depósitos "arenosos". Con el tiempo se forma hueso heterotópico en el foco de calcificación junto con células necróticas aisladas conformando gérmenes cristalinos incrustados por depósitos minerales; la incorporación progresiva de capas externas crea una configuración laminar llamada CUERPOS DE PSAMOMA. Como la calcificación distrófica se lleva a cabo en situaciones de lesión celular si se acuerdan un concepto importante es la disminución del Ph que llega a causar una precipitación de Ca llegando a causar la calcificación. Calcificación Metastásica: siempre pero siempre tiene que haber una hipercalcemia por múltiples causas como un aumento de la PTH con una resorción ósea aumentada, trastornos de la Vit.D o en la Insuficiencia Renal, todos estos causan un Hiperparatiroidismo. Este nunca lo preguntaron pero igual \#CulturaGeneral. El tatuaje toda la tinta es fagocitada por macrofagos en dermis pero la tinta no causa reacción inflamatoria Inflamación Respuesta llevada a cabo en los tejidos vascularizados frente a infecciones o lesiones tisulares, la inflamación puede ser aguda caracterizada por edema con una migración de PMN y si no se elimina el estímulo evoluciona a inflamación crónica con predominio de mononucleares. En ciertas situaciones la reacción inflamatoria es la causa de la enfermedad. Cuando la inflamación consigue eliminar el agente causal o lesivo hay reparación tisular siendo una regeneración o cicatrización. En caso de reconocer bichos así como células dañadas se reconocen por los TLR por sus PAMP y estimulan la liberación de citocinas inflamatorias o antivirales. Estos TLR están en la membrana o en endosomas. Con las células dañadas hay receptores en citoplasma que reconocen DAMP como los NOD y forman el Inflamasoma con liberación de IL-1. Inflamación Aguda 1.- Vasodilatación con aumento de flujo sanguíneo↑ 2.- Aumento de la permeabilidad capilar↑ 3.- Migración de leucocitos La salida de líquido, proteínas y células sanguíneas hacia la matriz extracelular puede causar lo siguiente: -Exudado: Altas proteínas junto con leucocitos y eritrocitos, es exclusivo de inflamación. -Trasudado: Bajas proteínas, pocas células y hay un aumento de la presión hidrostática, se da por una disminución de la presión coloidosmótica, Ej: falla hepática. Lo que tienen en común es que en ambos hay edema. La vasodilatación es mediada por la HISTAMINA!!! actuando en músculo liso vascular causando las manifestaciones precoces de la inflamación aguda, afecta primero las arteriolas luego los capilares, se sigue de un exudado a tejido extravascular para luego causar una estasis de flujo debido a la perdida de líquido, la vasodilatación causa un ↑aumento del HTO por ende una congestión vascular la cual visiblemente causa eritema, en esta estasis se acumulan PMN y se activan las cél endoteliales con aumento de SELECTINAS E INTEGRINAS. ↑↑ La retracción de las células endoteliales causa una apertura de los espacios interendoteliales, esto es común en la vasodilatación mediada por histamina, dura de 15 - 30 min y se denomina Respuesta Transitoria Inmediata; en el caso de una lesión por Rayos UV (irse a la playuki) la extravasación inicia 2 - 12 hr después de la lesión y se conoce como Extravasacion Prolongada Retardada. Lesión Endotelial: Necrosis con desprendimiento de cel endoteliales Transcitosis: Aumento en el transporte de líquidos y proteínas a través de las cél endoteliales (no por los espacios interendoteliales). Los vasos sanguíneos y ganglios linfáticos participan en la inflamación aguda al drenar la MEC debido al exudado dando un aumento del drenaje y disminuir el edema tanto de líquido (ultrafiltrado del plasma), leucocitos y bichos los cuales entran a la linfa y pueden provocar: -LINFANGITIS: vasos linfáticos inflamados -LINFADENITIS: Ganglio linfático inflamado Reclutamiento de Leucossss Van hacia el foco inflamatorio aquí los más importantes son los PMN y Macrofagos, todo mediado por moléculas de adhesión y citocinas. Este proceso incluye la adhesión, una transmigración y después el desplazamiento. Adhesión: Se da en las vénulas poscapilares, el flujo sanguíneo es laminar, en el centro van los eritrocitos y en la periferia los leucocitos, son empujados a la pared vascular y por la estasis sanguínea favorece el exudado, esta redistribución de leucocitos a la periferia del vaso sanguíneo se llama MARGINACIÓN con un posterior rodamiento de leucos en la pared vascular y al ultimo la adhesión; esta es entre leucos y cel endoteliales mediado por moléculas de adhesión complementarias entre los 2 tipos celulares donde la expresión de estas moléculas de adhesión es aumentada por las citocinas inflamatorias estas son secretadas por células centinela en tejidos asegurando la dirección de leucocitos hacia el tejido afectado. Selectinas: Median las interacciones DÉBILES entre leucos-endotelio y estas se expresan en ambos y se unen a azúcares (ligandos). Las selectinas se regulan a la alza por las citocinas. Los cuerpos de Weibel-Palade son intracelulares y aquí está la P-SELECTINA y al exponerse a la histamina o Trombina se distribuye a la superficie celular. Los ligandos son oligosacáridos que contienen Ac. Siálico unido al esqueleto de glucoproteínas. La E-SELECTINA y ligando de la L-Selectina aumentan al estimularse por la IL-1 y TNF se expresan en endotelio, los leucos expresan L-SELECTINA en sus microvellosidades así como ligandos de la E-selectina y P-selectinas que se unen a mol.complementarias en el endotelio. Todas estas interacciones son débiles causando el RODAMIENTO. Recap porque se que puede ser revuelto. Las Plaquetas contienen P-selectina. El Endotelio contiene P-selectina, E-selectina y ligando de L-selectina. Los Leucocitos contienen ligando de P-selectina, ligando de E-selectina y L-selectina Integrinas Son mediadores de la adhesión FIRME y son proteínas de superficie en leucocitos, son glucoproteínas transmembrana y sus ligandos están en el endotelio. Las integrinas se expresan normalmente, pero tienen baja afinidad y no se adhieren a sus ligandos hasta que se activen por quimiocinas mientras que los ligandos se expresan por TNF e IL-1 para así determinar una unión firme hacia el foco inflamatorio. Transmigración o Diapédesis es el siguiente paso para reclutar leucocitos y estos se exprimen en las uniones intercelulares y se extravasan principalmente en las vénulas poscapilares, aquí es el lugar de máxima retracción endotelial. Adicionalmente está regulado por quimiocinas producidas en tejido. extravascular actuando sobre los leucocitos. La PECAM-1 (CD31) miembro de la superfamilia de Ig, se encuentra en cel. endoteliales y leucocitos para después perforar la membrana basal. Quimiotaxis: los leucocitos entran al tejido dañado y es un movimiento a favor del gradiente químico siendo la mayor quimiocina la C5a así como LTB4. Fagocitosis Reconocer bichos y células muertas activan a los leucocitos sobre todo PMN y Macrofagos es necesaria su activación. El reconocimiento inicia con los receptores de manosa, carroñeros y receptores de opsoninas que se unen a los bichos. Los receptores de manosa reconocen azúcares, los carroñeros reconocen LDL y muchos bichos y los receptores de opsoninas incluyen a las Ig y C3b. Atrapamiento producido por los pseudópodos, luego un fagosoma y al final un fagolisosoma. La destrucción intracelular incluye ERO y RNS (especies reactivas de nitrógeno) que derivan principalmente del NO. Mediadores Inflamatorios Son sustancias que inician y regulan las reacciones inflamatorias, los mediadores más importantes son las aminas vasoactivas y productos lipídicos. Histamina=Vasodilatación; Prostaglandinas=Fiebre; Leucotrienos = Quimiotaxis; Cininas = Dolor Los mediadores más importantes de la inf aguda son aminas vasoactivas, productos lipídicos, citocinas y el complemento. Pueden ser secretados por células manteniéndose de manera intracelular en gránulos y liberándose por exocitosis como la histamina en CEL.CEBADAS o sintetizadas ex novo como las prostaglandinas, leucotrienos y citocinas o producidas por proteínas plasmáticas. Principales células mediadoras de la inflamación aguda: macrófagos, cel. dendríticas y cebadas, todos los mediadores se producen en respuesta a un estímulo, son de vida breve, así como un mediador puede estimular la mediación de otros mediadores. Histamina y 5 HT Son las 2 aminas vasoactivas más importantes estas se almacenan en las células, la histamina en las células cebadas qué están en el tejido conectivo adyacente a vasos sanguíneos así como en basófilos y plaquetas; Se liberan por desgranulación en respuesta a traumatismos, frío, calor o alergia. C5a y C3a son anafilotoxinas. Histamina causa vasodilatación arteriolar y un aumento en la permeabilidad de vénulas siendo el principal mediador para aumentar la permeabilidad en vénulas postcapilares al unirse a su receptor H1 y producir hendiduras interendoteliales. La 5 HT está preformada en plaquetas así como células neuroendocrinas de tubo digestivo siendo la última su mayor función. Metabolitos del Ac. Araquidónico Son las prostaglandinas y leucotrienos producidas por el ácido araquidónico presente en la membrana celular por los fosfolípidos causando reacciones vasculares y celulares en la inflamación aguda. El ácido araquidónico viene del ácido linoleico el cual se esterifica y llega a la membrana celular. Estímulos mecánicos, físicos, químicos y C5a activan a la fosfolipasa A2 para después el ácido araquidónico producir eicosanoides los cuales se sintetizan por la ciclooxigenasa o lipoxigenasa. Prostaglandinas: producidas en células cebadas, macrófagos, leucocitos, endotelio. Se generan por la COX 1 y se produce en respuesta a la inflamación en la mayoría de los tejidos. La COX 2 es igual que la 1 pero su concentración es baja en tejidos. -PGD2 y PGE2: producida por células cebadas producen vasodilatación, aumento en permeabilidad de vénulas poscapilares, aumenta el exudado y edema así como atraer PMN. La PGE2 hace que la piel sea sensible a estímulos dolorosos y fiebre. -PGI2 (Prostaciclina): formada en el endotelio su producto final es la PGF1a produciendo vasodilatación así como ser un potente inhibidor de plaquetas. Las prostaglandinas provocan DOLOR y FIEBRE!! Leucotrienos Producido por los leucocitos y células cebadas y su síntesis implica varios pasos LTA4 pasa a LTB4 o 5-HETE producido por PMN y macrófagos siendo LTB4 un potente quimiotáctico activando polimorfonucleares provocando la agregación celular al endotelio vascular y liberación de enzimas lisosómicas. Después tenemos a LTC4, LTD4 y LTE4. Estos son producidos en células cebadas y provocan vasoconstricción, broncoespasmo y un aumento en la permeabilidad venular. Tromboxanos Producido por plaquetas y es su principal eicosanoide favoreciendo la agregación plaquetaria, vasoconstricción y fomentando la trombosis. Lipotoxinas Producidas por la lipooxigenasa estás ¡SUPRIMEN la inflamación! al inhibir el reclutamiento de leucocitos inhiben la quimiotaxis, así como la adhesión de polimorfonucleares al endotelio. Otros mediadores PAF: Deriva de fosfolípidos y favorece la agregación plaquetaria vasoconstricción y broncoconstricción y en concentraciones bajas vasodilata y aumenta la permeabilidad vascular. Cininas: Péptidos vasoactivos que derivan de los cininógenos por acción de calicreínas la cual rompe el cininógeno y produce BRADICININA que aumenta la permeabilidad vascular, contracción del músculo liso, vasodilatación y DOLOR. Neuropéptidos: secretado por nervios sensitivos y leucocitos, se incluye a la sustancia P y Neurocinina A y se producen en SNC y SNP, la Sustancia P en pulmón y digestivo. Inflamacion Aguda Serosa: Es un trasudado hacia los espacios generados por la lesión en epitelios de superficie, está inflamación no tiene microorganismos ni muchos leucocitos y el líquido puede ser plasma o proveniente de células mesoteliales y si se acumula en cavidades se llama derrame. Este es un ejemplo de inflamación serosa, es un corte transversal de una ampolla cutánea. Fibrinosa: es un exudado fibrinoso y sucede en extravasaciones vasculares grandes o un estímulo procoagulante local. Aquí la fibrina se deposita y es típico en meningitis, pericarditis y en pleura; la fibrina es eosinófila y puede formar un coágulo amorfo, puede deshacerse por fagocitosis y fibrinolisis, en caso que no se destruya el coágulo hay un depósito de colágeno y forma una cicatriz, a esto se le conoce como ORGANIZACIÓN. B\) Todo lo rosita (eosinófilo) que vean es fibrina Supurativa o Absceso: Hay pus, PMN, cel necróticas y edema; La supurativa es en la infección por bacterias, en una necrosis por licuefacción y los abscesos son colecciones localizadas de pus por siembra de bacterias piogenas; En general hay una zona central de leucocitos necróticos y cel tisulares, zona de PMN alrededor así como dilatación vascular, proliferación fibroblástica indicando inflamación crónica y reparación. A\) Las flechas indican abscesos bacterianos en pulmón B) Todo el centro contiene PMN así como células necróticas Úlceras: es una excavación causada por desprendimiento en un tejido necrótico inflamado y solo existe en necrosis tisular y es frecuente que coexista la Inf Aguda e Inf Crónica en las úlceras. Pueden haber 3 evoluciones en la Inflamación Aguda 1\. Resolución 2\. Cicatrización o Fibrosis 3\. Inflamación Crónica Inflamación Crónica Es una respuesta prolongada y coexiste inflamación, daño tisular e intentos de reparación. Sus causas son por Infección persistente asociado a granulomas, las Enfermedades por Hipersensibilidad aquí pueden haber rasgos de Inf Aguda e Inf Crónica así como la exposición prolongada a agentes tóxicos ya sea exógeno o endógeno Características Morfológicas: Infiltrado Mononuclear, Destrucción Tisular e Intentos de Curación. A\) Inflamación Crónica, las flechas indican depósito de colágeno (fibrosis) y el asterisco son mononucleares probablemente haciendo un granuloma B) Inflamación Aguda en pulmón y todos son PMN Células y Mediadores Macrofagos: predominan en Inf Crónica al secretar citocinas y factores de crecimiento al actuar en distintas células, destruyendo bichos y tejido muerto. Se activan los LT y los monocitos viven en sangre 1 Dia y en tejido de Meses a años, los monocitos pueden activarse por 2 vías. M1 se activan por bichos, endotoxinas que se unen al TLR y los LT producen INF ɣ. M2 son inducidos por IL-4 e IL-13 elaborados por LT y su principal función es reparar tejido secretado por TFG-𝛃, angiogenia y síntesis de colágeno. (Básicamente M1 en inflamación y M2 en Antiinflamacion jeje) Los macrofagos son responsables de la gran lesión tisular en la Inf Crónica debido a su secreción de TNF e IL-1 así como después funcionar como Cel. Presentadora de Antígeno Linfocitos: Se activan entre sí los LT y LB para amplificar la Inf Crónica y pueden ser la población predominante en Inf Crónica, Enf Autoinmunes (EAI) e Hipersensibilidades. Los CD4 producen citocinas proinflamatorias. Th1 = IFN ɣ Th2 = IL-4, Il 5 e IL-13 en alergia o helmintiasis Th17 = IL-17 LB y Cel.Plasmáticas producen Ig Otras Células Eosinófilos: abundando en reacciones mediadas por IgE y Parasitosis, reclutados por la eotaxina Cel.Cebadas: junto con basófilos tienen FcεR1 Granuloma Variante de la Inf Crónica característica por colecciones de macrofagos activados, LT activados y a veces necrosis central. Estos macrofagos adquieren mucho citoplasma y se conocen como CEL.EPITELIOIDES O HISTIOCITOS, algunas pueden juntarse formando a la CEL.GIGANTE MULTINUCLEADA DE LANGHANS, el granuloma es un intento de contener un agente lesivo difícil de erradicar. -Granuloma Inmunitario: Se induce una respuesta persistente por LT cuando no es fácil eliminar el agente causal, los M1 activan LT y estos vuelven a activar a los M1 :) Granuloma de Cuerpo Extraño: No hay respuesta por LT y las Cel. Epitelioides y Cel. Gigantes se oponen a la superficie del cuerpo extraño En los granulomas hay linfocitos rodeando a las Cel.Epitelioides o también rodeando a Cel. Gigantes y en los más antiguos un ribete de Fibroblastos y Tej. conectivo, es importante recalcar que los granulomas se encuentran en distintos estados patológicos. \*De esta tabla con que se sepan Tb ya que es el único que preguntan pero aun asi denle una checada a los demás\* Reparación Tisular Es restablecer la arquitectura y función tisular tras una lesión, se produce por: -Regeneración: Dado por una proliferación de cel. Residuales y sustituir componentes lesionados, sucede en epitelios de piel, intestino e hígado. -Cicatriz: Es el Tej.lesionado que NO es capaz de recuperarse por completo o las estructuras de soporte presentan lesiones graves y se deposita tej. Conectivo que formará una Cicatriz y en caso de un depósito excesivo de colágeno se llama FIBROSIS y al ocupar un exudado inflamatorio se le conoce como Organización. Regeneración Basándose en proliferación se regula por Factores de Crecimiento, depende de la integridad de la MEC y desarrollo de células a partir de Cel. Madre. Proliferación Celular Varios tipos de células proliferan como cel residuales, endoteliales y fibroblastos, esta es una capacidad intrínseca porque hay: -Tejido Lábil: Cel que se sustituyen rápidamente como: Cel. Madre Hematopoyéticas, epitelio superficial, epitelio cubico de glándulas exocrinas. -Tejido Estable: Cel que normalmente no proliferan pero pueden hacerlo en respuesta a una lesión. -Tej. Permanente: Cel no proliferativas con diferenciación terminal como neuronas y miocardio, al haber lesiones genera una cicatriz; en el músculo esquelético puede llegar a haber cierta regeneración. La proliferación es regulada por factores de crecimiento y MEC, se producen por células próximas a la lesión y las más importantes son: M2, Cel epiteliales y estromales. EGF y TGF α se ligan a los mismos receptores. EGF - EGFR1 o ERB-B1: Asociados a Tirosina Cinasa y sus mutaciones en este receptor se asocia al Cáncer de Pulmón. ERB-B2 o HER2: se expresa en Cáncer de Mama ★★ (Superpregunta de Examen). HGF (Factor de Dispersión): producido en fibroblastos y células mesenquimales sintetizan Pro-HGF y por proteasas se vuelve activo actuando en MET que se asocia a Tirosina Cinasa. PDGF: pueden ser 3 isoformas AA, AB y BB con actividad constitutiva y PDGF - CC y DD se activan por proteolisis y todos se unen a su receptor PDGF α y PDGFβ. VEGF: tenemos A, B, C, D y PIGF (placentario). El VEGF-A es el principal en la angiogenia el cual se une a VEGFR-2. FGF: FGF-1 (ácido) y FGF-2 (básico) y al liberarse se asocian con el heparán sulfato en la MEC. TGF-𝛃: hay 3 isoformas 𝛃1,𝛃2,𝛃3. El tipo 𝛃1 es el más distribuido, sus receptores son Smad asociados a serina/treonina cinasa. En los adultos las células más importantes son las Cel. Madre Tisulares Mecanismos de Regeneración En tejidos lábiles se sustituyen rápido por proliferación de las células residuales y diferenciación de Cel. Madre Tisulares sólo si la membrana basal está intacta. El hígado es un órgano con notable capacidad regenerativa, se produce por proliferación de hepatocitos residuales y una repoblación a partir de células progenitoras. Hay una sensibilización previa por la IL-6 producida por las Cel. Kupffer actuando en hepatocitos y así que reciban señales de factores de crecimiento. En la proliferación de cel hepáticas el HGF y TGF-ɑ actua en hepatocitos sensibilizados seguido de una regeneración de hepatocitos hay una proliferación de Cel. Kupffer. En la fase de terminación los hepatocitos entran en un estado latente. En caso que se encuentre alterada la capacidad proliferativa en hepatocitos por alguna lesión crónica o proceso inflamatorio las células progenitoras van a repoblar y se encuentran en los canales de hering (biliares). Reparación por cicatrización Si la regeneración no jalo tienes que sustituir las células dañadas por tejido conectivo dando una cicatriz la cual aparece en lesiones tisulares grandes o en lesiones crónicas, básicamente un parche. Pasos de la Cicatriz Hay angiogenia así como una formación de tejido de granulación el cual contiene fibroblastos proliferativos, tejido conectivo laxo, neovasos y M2. Este invade el sitio de la lesión y para terminar una remodelación de este tejido de granulación que genera la Cicatriz Fibrosa Estable. Angiogenia Desarrollar neovasos a partir de pre-existentes es vital para formar una circulación colateral en lo focos isquémicos, los pasos son : 1\. Vasodilatación por NO con un aumento en la permeabilidad por el VEGF 2\. Separación de pericitos de la superficie abluminal y degradación de la M.Basal para formar la yema vascular 3\. Migración de Cel. Endoteliales al área de daño por el VEGF 4\. Proliferación de células endoteliales detrás de la "punta\'\'. 5\. Remodelación de capilares 6\. Reclutamiento de células periendoteliales y formar un vaso maduro 7\. Supresión de la proliferación y migración endotelial y depósito de M.Basal Factores de crecimiento: Principalmente VEGF-A estimulando la migración y proliferación de células endoteliales y formar Gemas Capilares y una vasodilatación por el NO; el FGF-2 estimula la proliferación de cel. endoteliales, también se fomenta la migración de M2 y fibroblastos a la zona lesionada y migración de celtas epiteliales para cubrir las heridas epidérmicas. Para estabilizar los neovasos se reclutan pericitos y cel. musculares lisas, así como depósito de tejido conectivo. Vía NOTCH: gracias al VEGF esta vía regula la gemación y ramificación de neovasos Proteínas de la MEC: Participan en la gemación vascular y aportando andamiaje MMP (metaloproteinasas de la MEC) degradan la MEC mientras que los neovasos tienen uniones interendoteliales incompletas más el VEGF produciendo un edema exagerado. Depósito de tejido conectivo 1\. Migración y Proliferación de Fibroblastos 2\. Depósito de proteínas de la MEC Aquí la fuente de citocinas son los M2 y en respuesta los fibroblastos entran a la herida de los márgenes al centro y algunos se diferencian en miofibroblastos que contienen actina muscular permitiendo el cierre de la herida y ambos aumentan la síntesis de colágeno. El TGF-𝛃 es el más importante!! al depositar tejido conectivo y a medida que progresa la cicatriz van disminuyendo los fibroblastos y aumenta la MEC, hay una regresión de vasos y el tejido de granulación pasa a ser una cicatriz avascular. Remodelación Sirve para aumentar la fuerza y contracción de la cicatriz, la resistencia es dada por enlaces cruzados del colágeno y su tamaño aumenta, el colágeno tipo 3 pasa a tipo 1 siendo más resistente (70-80%) y la contracción es por los MIOFIBROBLASTOS, con el tiempo el tejido conectivo se degrada mientras la cicatriz se contrae y se degrada la MEC por MMP. Las MMP se inhiben por el TIMP (Inhibidores tisulares endógenos de metaloproteinasas. Cicatrización de Heridas Cutáneas Es tanto la Regeneración Epitelial como formar una cicatriz Heridas Cutáneas de 1ra Intención ★(Apréndanlo bien porque ahuevo lo preguntan): solo se afecta el epitelio y hay regeneración, se llama unión primaria o cicatriz de 1ra intención. Ej. Una cicatriz de una incisión quirúrgica limpia con una muerte de pocas células y poco tejido conectivo. Aquí hay 3 cosas: Inflamación, proliferación y maduración de la cicatriz. Hay muchos pasos que suceden en la 1ra intención y son: 1\. Vasoconstricción 2\. En la herida se forma un coágulo que detiene la hemorragia y es un soporte para que células migren atraídas por Factores de Crecimiento (TGF), quimiocinas, citocinas y el VEGF que produce un aumento de la permeabilidad vascular dando un edema para luego deshidratar al coágulo y que se forme una costra. 3\. A las 24 hr hay PMN en el borde de la herida o incisión liberando enzimas que eliminan detritos celulares para que las células basales aumenten su mitosis y en 24 - 48 hr las células epiteliales migran y proliferan a lo largo de la dermis y se depositen componentes de la M.Basal. Al día 3 hay más número de macrofagos con un aumento en el tejido de granulación sintetizando fibras de colágeno en el borde de la herida más la proliferación continua de células epiteliales. 4\. Dia 5 hay muchos neovasos y tejido de granulación edematoso con un mayor número de fibroblastos impulsado por quimiocinas, hay mayor cantidad de Factores de Crecimiento gracias a los M2, mayor MEC y colágeno hasta que la epidermis recupera su grosor original. A la 2da semana hay mayor colágeno y fibroblastos con infiltrado leucocitario mientas que va disminuyendo el edema así como la vascularización produciendo el BLANQUEAMIENTO. Herida Cutánea de 2da Intención: Pérdida celular extensa como heridas grandes, absceso, úlcera o necrosis isquémica en el parénquima, aquí se combina la regeneracion y cicatrizacion, se le llama Unión Secundaria con una reacción inflamatoria más extensa, mayor tejido de granulación, mayor MEC, mayor la cicatriz y aquí lo diferencia de la 1ra intención porque hay CONTRACCIÓN de la HERIDA. A\) Úlcera por presión cutánea en pacientes diabéticos. B) Hay una delgada reepitelización epidérmica y mucho Tej. Granulación. C) Abundante Tej. Granulación. D\) Reepitelización continua y contracción de la herida \- Se distingue la 2da Intención de la 1ra por un coágulo de mayor tamaño por que contiene mayor Fibrina, mayor exudado y más cantidad de residuos necróticos, mayor inflamacion, mayor Tej. Granulación, mayor cicatriz y convertirse en una cicatriz avascular. La contracción de la herida se da cuando son grandes para disminuir la separación entre bordes dérmicos y la superficie de la herida gracias a una red de MIOFIBROBLASTOS. A\) Úlcera venosa, en viejitos con hipertensión venosa crónica con depósito de hemosiderina y no se curan por falta de oxígeno. B) Úlcera Arterial en pacientes con aterosclerosis asociada a Diabetes C) Úlcera por Presión D) Úlcera diabética por necrosis tisular, falta de cicatrización, isquemia y neuropatía. Fibrosis de Órganos Parenquimatosos Fibrosis = Depósito excesivo de colágeno, se da también en enfermedades crónicas por ende la fibrosis es patológica y se asocia a pérdida de parénquima. En pulmón y riñón los miofibroblastos son la principal fuente de colágeno, en la cirrosis hepática lo son las células estrelladas. Anomalías en la cicatrización / fibrosis -Formación inadecuada de tejido de granulación: Da lugar a la dehiscencia de la herida que es una rotura de la herida dando lugar a úlceras. Ej. Paciente con cirugía abdominal que no cicatrizó y hay evisceración. -Formación excesiva: Da lugar a cicatrices hipertróficas por la acumulación excesiva de colágeno. -Queloides: El Tej. Cicatrizal crece más allá de los límites de la herida y no se contrae. -Granulación Exuberante: Abundante Tej. Granulación y protruye encima del nivel de la piel circundante bloqueando la reepitelización, también puede haber proliferación exuberante de fibroblastos así como elementos de Tej. Conectivo ocasionando neoplasias llamas Desmoides o Fibromatosis Agresivas (Se ven estas últimas en 3er Parcial)