Fiziologia sistemului reproducător PDF

**SUPORT CURS** **FUNCŢIA DE REPRODUCERE LA MASCUL** **SPERMATOGENEZA** Reprezintă procesul de formare a elementelor sexuale. Acesta are loc în tubii seminiferi ai testiculelor, începând cu al 9-14-lea an de viaţă şi continuă în grade diferite în tot restul vieţii. La un bărbat ajuns la maturitat...

**SUPORT CURS** **FUNCŢIA DE REPRODUCERE LA MASCUL** **SPERMATOGENEZA** Reprezintă procesul de formare a elementelor sexuale. Acesta are loc în tubii seminiferi ai testiculelor, începând cu al 9-14-lea an de viaţă şi continuă în grade diferite în tot restul vieţii. La un bărbat ajuns la maturitate sexuală se produc în jur de 200 de milioane de spermatozoizi/zi.  Spermatogeneza este un proces complex care include generarea unui număr mare de celule prin mitoză şi îmbinarea complementului cromozomial prin meioză. Mai mult, acest proces implică formarea unei celule cu grad mare de specializare, concepută să transporte materialul genetic în tractul reproductiv femel, mărindu-se astfel şansele fertilizării. La pubertate, celulele stem (germinative) numite *spermatogonii* se divid mitotic, eveniment ce marchează începutul spermatogenezei şi care are ca rezultat formarea unei populaţii de *spermatogonii diploide* situate la nivelul compartimentului bazal al tubilor seminiferi. Spermatogoniile se divid de mai multe ori prin mitoză rezultând *spermatocitele primare*, care conţin un număr complet, diploid de cromozomi (44 de cromozomi somatici şi 2 cromozomi sexuali - xy). După ce cresc spermatocitele primare se divid meiotic (meioza I) formând *spermatocitele secundare* care au jumătate din numărul de cromozomi (haploide). Spermatocitele secundare rămân conectate între ele prin punţi fine citoplasmatice. Spermatocitele secundare se divid rapid (meioza II) rezultând *spermatidele* care au tot jumătate din numărul cromozomi. Acestea se transformă direct fără diviziuni în *spermatozoizi*. Ultima fază a spermatogenezei este reprezentată de *spermiogeneză*, în care spermatidele mature se transformă în spermatozoizi care nu sunt liberi în lumenul tubilor seminiferi. Sunt înconjuraţi doar de citoplasma celulelor sustentaculare (celule Sertoli). **CONTROLUL HORMONAL AL SPERMATOGENEZEI** Gonadoliberina (GnRH) este sintetizată de neuronii hipotalamici. Este eliberată în vasele sistemului port-hipofizar şi transportată în adenohipofiză. Aici va stimula celulele gonadotrofe adenohipofizare care vor secreta folitropina (FSH) şi lutropina (LH) în circulaţia sistemică. LH-ul acţionează asupra celulelor Leydig, stimulând secreţia testosteronului, în timp ce FSH-ul acţionează în principal asupra celulelor Sertoli determinând eliberarea unui hormon numit *inhibina*. De asemenea, el este responsabil de sinteza *complexului aromatazei*, care converteşte testosteronul în estradiol. În schimb, testosteronul inhibă secreţia LH-lui printr-un efect de feedback negativ exercitat la nivelul adenohipofizei şi al hipotalamusului. Inhibina şi estradiolul, inhibă secreţia FSH-ului printr-un mecanism similar. Prin acest mecanism de control feedback negativ se menţin constante în circulaţia sanguină concentraţiile hormonilor gonadotropi şi androgeni. **TESTOSTERONUL** Celulele Leydig ale testiculelor sintetizează şi secretă *testosteron*, principalul androgen testicular, din acetat şi colesterol. Testosteronul se secretă în cantitate de 4-10 mg/zi, din care marea majoritate este descărcată în sânge. O mică parte din cantitatea de testosteron secretată va trece în tubii seminiferi, unde se va fixa de o proteină receptoare secretată de celulele Sertoli şi va juca un rol important în procesul de dezvoltare al spermatozoizilor. **ACŢIUNILE PERIFERICE ALE TESTOSTERONULUI** Testosteronul circulă în plasmă într-o formă cuplată cu o globulină sau cu altă proteină plasmatică. La nivel celular este convertit în *dihidrotestosteron* sau *5α-androstendion*. Toţi androgenii se vor combina cu un receptor proteic intracelular, iar complexul steroid-receptor va interacţiona cu ADN-ul nuclear. De asemenea, androgenii se pot cupla şi cu receptori de la nivelul membranei plasmatice. Receptorii pentru androgeni sunt în densitate mare la nivelul unor organe precum glandele accesorii ale aparatului reproducător mascul: prostată, vezicule seminale şi epididim, precum şi la nivelul altor organe: ficat, inimă şi muşchii scheletici. Dihidrotestosteronul are un rol important în perioada fetală, contribuind la diferenţierea organelor genitale externe, iar la pubertate determină creşterea scrotului, a prostatei şi a părului în regiunea genitală. Pe lângă rolul său în spermatogeneză, testosteronul stimulează în perioada fetală dezvoltarea epididimului, a canalelor deferente şi a veziculelor seminale, iar la pubertate este responsabil de creşterea penisului, de dezvoltarea veziculelor seminale, a laringelui, a musculaturii scheletice şi a scheletului. Testosteronul în perioada prenatală influenţează învaţarea şi memoria prin stimularea proteinosintezei în diferiţii lobi corticali (Gurzu şi colab., 2008). **FUNCŢIA DE REPRODUCERE LA FEMEIE** **CICLUL OVARIAN LUNAR** În timpul dezvoltării embrionare, ovarele conţin peste 7 milioane de foliculi primordiali, care conţin câte un ovocit primordial înconjurat de un singur strat de celule granuloase. Majoritatea foliculilor suferă un proces de *atrezie* (involuţie) înainte sau după naştere. La pubertate ajung circa 200-400 mii de foliculi primordiali, din care vor ajunge la maturitate circa 400 în decursul întregii perioade fertile a femeii, rezultând gameţii femeii (*ovulele*). Spre deosebire de bărbat, la care spermatogeneza este continuă, la femeia ajunsă la pubertate (în jurul vârstei de 12-14 ani), dezvoltarea şi eliminarea gameţilor maturi (ovule), are loc periodic (ciclic). În timpul fiecărui ciclu este antrenat un număr redus de foliculi din care, de regulă, ajunge la maturitate numai unul. Restul foliculilor rămân blocaţi într-o fază imatură.  Dezvoltarea foliculului începe prin dezvoltarea ovocitelor primare, însoţită de proliferarea celulelor granuloasei. Odată cu transformarea foliculului primordial în *folicul primar*, celulele stromei, dispuse la exteriorul membranei bazale a granuloasei, formează teaca foliculului, din care stratul intern (teaca internă) conţine celule secretoare de estrogeni. Pe măsură ce foliculul se dezvoltă, celulele granuloase proliferează şi secretă un lichid în interiorul foliculului. Acumularea lichidului folicular este însoţită de mărirea foliculului şi formarea unei cavităţi centrale numită *antrum*. În acest stadiu foliculul se numeşte *antral* sau *cavitar*. Lichidul folicular provine din plasma sanguină şi conţine proteine şi hormoni plasmatici la care s-au adăugat proteine şi estrogeni secretaţi de celulele granuloase. Pe măsură ce foliculul se maturează volumul lichidului folicular creşte rapid, datorită, probabil, presiunii coloidosmotice create de hidroliza parţială a mucopolizaharidelor. -- -- Foliculul preovulator atinge un diametru de 10-20 mm, iar stratul granulos este format din multe rânduri de celule Dezvoltarea foliculului este controlată de FSH si LH şi de estrogeni. După cum s-a arătat anterior, în decursul fiecărui ciclu sunt antrenaţi mai mulţi foliculi, dar numai unul ovulează. Blocarea foliculilor se poate face în orice stadiu în care a ajuns, după care apare atrezia. Mecanismul fiziologic care controlează acest proces este slab cunoscut. S-ar putea să intervină un *factor inhibitor al maturării foliculare* de natură peptidică, rezultat din acţiunea enzimelor proteolitice eliberate de celulele granuloase ale foliculului dominant. De asemenea, s-a constatat că administrarea unor *doze mari de gonadotropine* purificate determină dezvoltarea simultană a mai multor foliculi. După ovulaţie, care are loc în a 14 zi a ciclului, foliculul se umple cu sânge, formând un *corp hemoragic*. Scurgerea sângelui din folicul în cavitatea abdominală poate cauza o „iritare peritoneală", cauzând o uşoară durere în partea inferioară a abdomenului. Celulele granuloase şi ale tecii interne ale foliculului proliferează intens, suferă un *proces de luteinizare* (acumulare de luteină) şi se transformă în *corpus luteum* (corpul galben). El secretă progesteron şi cantităţi însemnate de estrogeni. Atinge dimensiuni maxime la 8-9 zile de la ovulaţie, după care, atunci când nu intervine fecundarea şi, implicit, sarcina, începe procesul de involuţie. După circa 12 zile postovulatorii pierde funcţia secretorie şi, se transformă, în *corpus albicans* (corp alb). **CICLUL ENDOMETRIAL** Simultan cu ciclul ovarian au loc modificări ciclice şi la nivelul endometrului uterin, care prezintă 3 faze: *proliferativă* (estrogenă), *secretorie* (progestaţională) şi *de descuamare* (menstruaţie). ***Faza proliferativă***. După perioada menstruală endometrul proliferează şi devine mult mai gros. Arterele spirale se alungesc, iar glandele endometrului îşi măresc dimensiunile. În momentul ovulaţiei grosimea endometrului ajunge la 2-3 mm. Aceste modificări morfologice se produc sub acţiunea estrogenilor foliculilor în dezvoltare. ***Faza secretorie***. Este produsă de secreţia simultană de estrogeni şi progesteron de către corpul galben. Durata ei este foarte constantă (14 zile), modificarea duratei ciclului menstrual fiind determinată de numărul zilelor cât durează faza proliferativă. În această fază are loc creşterea glandelor, care devin spiralate, iar lumenul lor se umple cu secreţii. În ultima etapă a fazei luteale endometrul devine foarte vascularizat şi bogat în glicogen; grosimea lui ajunge la 5-6 mm. Aceste modificări morfo-funcţionale sunt necesare în vederea implantării, ovulului fertilizat. Celulele trofoblastice ale morulei, rezultate din diviziunea ovulului fecundat, digeră endometrul şi utilizează substanţele nutritive astfel solubilizate. ***Menstruaţia***. Dacă oul nu s-a implantat, corpul galben menstrual involuează din cauza scăderii accentuate a concentraţiei de LH. Cu 2 zile, înainte de menstruaţie, cantitatea de estrogeni şi progesteron scade brusc (Fig. 37). Ca urmare, grosimea endometrului scade la 65% din valoarea avută. Se produce o secreţie locală de prostaglandine, care produc spasmul vascular şi începutul necrozei în endometru. Are loc un proces de descuamaţie şi eliminare prin fluxul menstrual al endometrului. Durata menstruaţiei este, în medie, de 3-5 zile, dar se întâlnesc şi cazuri cu durată de o zi sau 8 zile, care sunt considerate normale. Cantitatea normală de sânge care se elimină este în jur de 30 ml. Valori peste 80 ml sunt considerate patologice. Acest lichid care se elimină (sânge şi lichid seros) conţine o cantitate enormă de leucocite, care măresc rezistenţa uterului la infecţii. Normal, lichidul menstrual nu coagulează, datorită *fibrinolizinei* eliberate de endometru. După circa 5 zile de la începutul menstruaţiei hemoragia încetează prin reepitelizarea endometrului în acest timp.  **ESTROGENII** Influenţa hormonilor ovarieni asupra trompelor uterine este destul de semnificativă. Sub influenţa nivelului crescut de estrogeni din faza foliculară, are loc intensificarea mişcării cililor şi activitatea contractilă a trompelor, determinând direcţionarea ovulului expulzat spre uter. Tot în urma acestor activităţi are loc transportul spermatozoizilor spre ovul. Estrogenii stimulează proliferarea endometrului şi intensifică excitabilitatea miometrului. Astfel, estrogenii secretaţi în timpul fazei foliculare a ciclului ovarian exercită un efect uterotrofic (stimulator) asupra endometrului. Ca rezultat, are loc proliferarea epiteliului endometrului, mărirea arterelor spirale şi creşterea excitabilităţii miometrului. Estrogenii acţionează şi asupra ţesuturilor nereproductive. Ei acţionează asupra metabolismului şi asupra sistemului cardiovascular. Printre aceste efecte menţionăm: - estrogenii sunt slab anabolici şi tind să inhibe apetitul; - reduc nivelul plasmatic al colesterolului, ceea ce explică rata scăzută a infarctelor miocardice la femeile premenopazice; - reduc fragilitatea capilarelor; - estrogenii au efecte profunde asupra stărilor afective şi comportametului, dar mecanismele de acţiune încă nu sunt cunoscute; - estrogenii determină proliferarea canalelor galactofore ale glandelor mamare; - estrogenii stimulează dezvoltarea oaselor. Progesteronul secretat de corpul galben optimizează condiţiile necesare implantării ovulului fecundat în uter. Uterul găzduieşte embrionul pe întreaga perioadă a dezvoltării sale (gestaţia). Se evidenţiază două elemente principale: 1\. Stratul endometrial trebuie să permită implantarea oului fecundat şi să participe la formarea placentei (placentaţia). 2\. Miometrul trebuie să rămână „mut" pe toată perioada gestaţiei, evitându-se astfel expulzarea prematură a fătului. În cadrul acestor procese mai sus amintite progesteronul joacă un rol cheie. Într-adevăr, un nivel adecvat de progesteron este esenţial pe întreaga perioadă a gestaţiei, pentru a se asigura succesul naşterii. În timpul fazei foliculare a ciclului, estrogenii secretaţi de foliculul antral determină proliferarea endometrului uterin concomitent cu intensificarea numărului structurilor glandulare (Fig. 39). Estrogenii stimulează exprimarea receptorilor pentru progesteron la nivelul celulelor endometrului. Ca urmare a creşterii nivelului progesteronului în timpul fazei luteale, are loc proliferarea celulelor stromei şi dezvoltarea arterelor spirale. Glandele endometriale vor secreta un lichid bogat în zaharuri, aminoacizi şi glicoproteine. Din acest motiv, a doua jumătate a ciclului uterin este numită şi faza secretorie. Ea coincide cu faza luteală a ciclului ovarian. În absenţa ovulului fecundat, corpul galben regresează după 10-14 zile şi scade nivelul steroizilor. Astfel, straturile endometriale sunt eliminate împreună cu o anumită cantitate de sânge, rezultată din ruperea arterelor spirale. Acest proces este cunoscut drept menstruaţia. Odată cu declanşarea menstruaţiei începe un nou ciclu ovarian. Contracţia arterelor spirale este însoţită de dureri la începutul menstruaţiei (dismenorea). Sângerarea continuă timp de 3-7 zile, timp în care cantitatea totală de sânge care se pierde este de aproximativ 30-200 ml. După această perioadă epiteliul endometrial s-a reparat complet. Progesteronul are un efect important şi asupra miometrului uterin. Progesteronul determină relaxarea musculaturii netede a miometrului, probabil prin reducerea excitabilităţii. La fel ca şi estrogenii, progesteronul exercită efecte asupra întregului organism, multe din ele fiind puţin cunoscute. De exemplu, progesteronul stimulează apetitul. Astfel, creşterea nivelului de progesteron în timpul fazei luteale determină creşterea temperaturii bazale a organismului cu 0,2-0,5 0C, fiind un indicator al ovulaţiei. **MENOPAUZA** La femeie, perioada de fertilitate este definită prin două evenimente: declanşarea primei menstruaţiei la pubertate (*menarhă*) şi dispariţia ciclului ovarian în jurul vârstei de 50 de ani (*menopauză* sau *climacteric*). Pubertatea defineşte o serie de modificări care au loc la adolescente odată cu maturarea ovarelor. *Menarha*, prima menstruaţie, indică prezenţa acestor procese şi începutul secreţiei homonilor ovarieni. Dintre evenimentele care preced menarha amintim: dezvoltarea caracterelor sexuale secundare (păr pubian şi dezvoltarea glandelor mamare), dezvoltarea corporală, modificarea compoziţiei chimice a organismului. Concentraţia gonadotropinelor FSH şi LH creşte progresiv până în jurul vârstei de 10 ani. După vârsta de 10 ani, se stabileşte secreţia pulsatilă, cu intensificări ale secreţiei mai ales în timpul somnului. Datorită creşterii secreţiei gonadotropinelor se produce şi creşterea nivelului plasmatic al estrogenilor. Cu 2-3 ani înainte de apariţia menarhei, se produce intensificarea secreţiei androgenilor de către corticosuprarenală (*adrenarhă*), ce vor stimula creşterea părului pubian. Cu toate că androgenii joacă un rol important în controlul menarhei, intervenţia lor nu este pe deplin cunoscută. Astfel, odată cu intensificarea sintezei şi secreţiei FSH şi LH are loc apariţia menstruaţiei, primele cicluri fiind anovulatorii iar progesteronul nu este produs în cantitate mare. Vârsta normală pentru apariţia menarhei este cuprinsă între 10-16 ani. Menopauza marchează sfârşitul perioadei fertile a femeii. Se caracterizează prin apariţia unor cicluri sexuale neregulate în jurul vârstei de 45-55 de ani. Apar multe cicluri anovulatorii în care este prezentă numai hemoragia, fără formarea corpului galben. Odată cu înaintarea în vârstă numărul foliculilor primordiali diminuă tot mai mult, ca urmare a ovulaţiei lunare, şi în special a atreziei. Din această cauză producţia de estrogeni scade tot mai mult. Scăderea estrogenilor sub o valoare critică nu va mai putea inhiba secreţia de FSH şi LH în măsură să determine variaţii ciclice. Ca urmare, FSH şi LH (în special FSH) se secretă în cantitate mare şi continuă. După menopauză producerea estrogenilor sub valoarea critică are loc un timp relativ scurt, după care scade aproape la zero. Întreruperea secreţiei de estrogeni determină o serie de tulburări psihice: iritabilitate, oboseală, anxietate şi uneori chiar depresii. De asemenea, prin diminuarea estrogenilor creşte susceptibilitatea la infarctul miocardic şi are loc diminuarea rezistenţei oaselor (*osteoporoza*). Toate aceste stări se combat prin administrarea de estrogeni şi androgeni care, ulterior, se reduc progresiv. **PUBERTATEA LA BĂRBAŢI** Testosteronul joacă un rol cheie în funcţia de reproducere la bărbaţi, încă de la stadiul embrionar, unde influenţează diferenţierea sexuală. Concentraţia sa plasmatică creşte la pubertate, în jurul vârstei de 17 ani. Până la pubertate, cantitatea de testosteron secretată de testicule este mică. Odată cu creşterea concentraţiei testosteronului se dezvoltă şi caracterele sexuale secundare (păr pubian, păr facial, îngroşarea vocii), precum şi musculatura corpului. Primul eveniment endocrin al pubertăţii la bărbat constă în intensificarea secreţiei de LH. Ca rezultat, se intensifică şi spermatogeneza. Deşi nu există semne evidente care să marcheze sfârşitul perioadei fertile a bărbatului comparativ cu cea al femeii, spermatogeneza se reduce între 50-80 de ani. Concentraţia testosteronului plasmatic se reduce în jurul vârstei de 70 de ani, în paralel cu intensificarea nivelului plasmatic al FSH şi LH. La bărbaţii în vârstă se observă însă menţinerea capacităţii de reproducere. **FERTILIZAREA ŞI GESTAŢIA** La fiecare ejaculare este eliberată o cantitate de 3 ml de lichid seminal care conţine în jur de 200 de milioane de spermatozoizi. Spermatozoizii vor migra din vagin spre porţiunea distală a trompelor uterine unde va avea loc fertilizarea ovulului expulzat. Atât gameţii masculi cât şi cei femeli prezintă o perioadă de viabilitate limitată în interiorul tractului reproducător femel. Spermatozoizii râmând viabili până la 48 de ore, în timp ce ovulele în jur de 12-24 de ore de la ovulaţie. Înainte ca spermatozoidul să fertilizeze ovulul, el trebuie să urmeze un proces de *capacitare*. Capacitarea are loc în condiţii naturale în interiorul tractului reproducător femel şi depinde de concentraţiile ridicate de bicarbonaţi prezenţi în lichidul din uter şi trompele uterine. Procesele biochimice implicate în capacitare sunt complexe şi nu sunt pe deplin cunoscute, ele implicând activarea unor sisteme intracelulare. Un prim proces constă în activarea adenilatciclazei din capul spermatozoidului în prezenţa bicarbonaţilor. Imediat se produce creşterea nivelului AMP~c~ şi activarea proteinkinazei A care iniţiază fosforilarea proteinelor. **NAŞTEREA** La femeie durata sarcinii este de 40 de săptămâni (284 de zile de la prima zi a ultimei menstruaţii) sau 38 de săptămâni (270 zile) din momentul fertilizării ovulului. În momentul naşterii (parturiţiei) muşchiul uterin se comportă diferit comparativ cu muşchiul colului uterin: colul uterin se relaxează şi se dilată, iar corpul uterin se contractă. *Travaliul* constă în contracţii puternice ale muşchiului uterin necesare expulziei fetale. Aceste contracţii ale muşchiului uterin sunt stimulate de doi factori: 1) *oxitocina*, un hormon polipeptidic produs de hipotalamus şi eliberat de neurohipofiză (poate fi produs şi de uter) şi 2) *prostaglandinele*, cu funcţii paracrine, produse de uter. Dintre prostaglandine (PG) un rol important îl au prostaglandinele PGF~2α~ şi PGF~2~. Travaliul poate fi indus artificial prin injectarea oxitocinei sau prin introducerea în vagin a unui supozitor cu prostaglandine. Deşi se cunoaşte că travaliul este stimulat de oxitocină şi prostaglandine, factorii responsabili de iniţierea travaliului nu sunt pe deplin cunoscuţi. La toate mamiferele, travaliul este iniţiat prin activarea corticosuprarenalelor fetale. Cu excepţia primatelor, la toate celelalte mamifere , axa hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenaliană fetală programează durata travaliului. Corticosteroizii secretaţi de corticosuprarenalele fetale vor stimula placenta în vederea transformării progesteronului în estrogeni. Astfel, progesteronul inhibă activitatea miometrului, în timp ce estrogenii stimulează abilitatea miometrului de a se contracta. La om şi la primate, iniţierea travaliului este complexă. Nivelul progesteronului nu scade, deoarece placenta umană nu poate converti progesteronul în estrogeni. Ea poate doar sintetiza estrogeni când primeşte androgeni de la făt. **LACTAŢIA** Glandele mamare, prezente numai la mamifere (de unde le vine şi numele), necesită prezenţa multor hormoni. Estrogenii (*E*) sunt răspunzători de dezvoltarea canalelor galactofore, iar progesteronul (*P*) de dezvoltarea lobulilor. La şobolan dezvoltarea glandei mamare necesită şi prezenţa prolactinei, care, la om, nu se cunoaşte dacă intervine în acest proces. La şobolanii hipofizectomizaţi dezvoltarea glandelor mamare sub acţiunea *E* şi *P* necesită prezenţa şi a glucocorticoizilor (*G*), insulinei (*I*), *STH* -- hormoni care nu pot cauza direct creşterea glandei mamare. În timpul sarcinii, datorită cantităţilor mărite de *E*, *P*, prolactină şi somatomamotropină placentară, are loc dezvoltarea lobulo-alveolară completă a mamelelor. Modificările care au loc la nivelul glandelor mamare în timpul sarcinii şi reglarea lactaţiei reprezintă un exemplu elocvent al interacţiunilor hormonale şi a reglării neuroendocrine. Creşterea şi dezvoltarea glandelor mamare în timpul sarcinii necesită acţiunile permisive ale insulinei, cortizolului şi a hormonilor tiroidieni. Sinteza proteinelor din lapte, incluzând cazeina şi lactalbumina, este stimulată după parturiţie de *prolactină*, un hormon adenohipofizar. Secreţia prolactinei este controlată de *prolactoliberina hipotalamică*, care se crede că este dopamina produsă de hipotalamus şi secretată în vasele portale. Secreţia *prolactostatinei* este stimulată de nivelul ridicat de estrogeni. Totodată, estrogenii acţionează direct asupra glandelor mamare inhibând stimularea lor de către prolactină. În timpul sarcinii, datorită nivelului ridicat estrogeni are loc pregătirea glandelor mamare pentru lactaţie, împiedicându-se secreţia şi acţiunea prolactinei. Imediat după naştere, odată cu eliminarea placentei, scăderea concentraţiei estrogenilor este însoţită de intensificarea secreţiei prolactinei. Se produce stimularea lactaţiei. Dacă o femeie nu doreşte să alăpteze nou-născutul, ea poate lua pe cale orală estrogeni care inhibă secreţia prolactinei. În unele condiţii în care este necesară inhibarea secreţiei prolactinei, se poate administra *bromocriptină*. Această substanţă se fixează de receptorii dopaminei, facilitând acţiunea dopaminei. Datorită faptului că această substanţă inhibă secreţia prolactinei, s-a sugerat că dopamina ar fi prolactostatina. Actul suptului va stimula secreţia unui nivel ridicat de prolactină, prin intermediul unui reflex *neuroendocrin.* Semnalele senzoriale apărute prin actul suptului ajung la hipotalamus şi vor determina inhibarea secreţiei prolactostatinei. S-a sugerat că prin actul suptului s-ar sintetiza şi prolactoliberina, însă acest mecanism este destul de controversat. Prin actul suptului se stimulează secreţia continuă de prolactină, care va stimula lactaţia.  *Reflexul de ejecţie a laptelui* implică participarea *oxitocinei*, secretată în urma stimulilor de sucţiune. Laptele matern oferă noului-născut o protecţie imunologică, iar în timpul vieţii intrauterine anticorpii (imunoglobulina G - IgG) trec din sângele matern în cel fetal la nivelul placentei. Anticorpii asigură noului-născut o protecţie imună pasivă timp de 3-13 luni după naştere. Mai mult, noii-născuţi alăptaţi cu lapte matern, primesc şi IgA, care asigură o protecţie imună pasivă la nivelul intestinului noilor-născuţi. Laptele matern conţine citokine, limfocite şi anticorpi care stimulează activarea sistemului imunitar al noului-născut. Alăptarea, acţionând prin inhibiţia reflexă a secreţiei gonadoliberinei (GnRH), poate, de asemenea, să determine inhibarea gonadotropinelor şi respectiv ovulaţia. Astfel, alăptarea reprezintă un mecanism contraceptiv natural. Acest mecanism este eficient la femeile cu aport caloric limitat, precum şi la cele care alăptează frecvent copii ziua şi noaptea. În societăţile tradiţionale, mai puţin industrializate, alăptatul este un contraceptiv eficient. **PARTICULARITĂŢILE FUNCŢIONALE ALE FĂTULUI ŞI** **NOU-NĂSCUTULUI** **FĂTUL** În decursul primei luni de la fertilizarea ovulului toate organele fătului sunt deja schiţate, iar după 2-3 luni sunt, în linii mari, la fel cu ale nou-născutului. Totuşi, dezvoltarea celulară a lor este departe de a fi completă. Chiar şi la naştere sunt structuri care nu sunt complete: sistemul nervos, rinichii şi ficatul. ***Sistemul circulator.*** Inima începe să se contracte după 4 săptămâni de la fertilizare, cu o frecvenţă de 65 contracţii/minut, după care creşte treptat, ajungând la 140 contracţii înaintea naşterii. Hematiile nucleate apar după circa 3 săptămâni, iar cele anucleate după 4 săptămâni de dezvoltare fetală, fiind produse de placentă. După circa 6 săptămâni, elementele figurate sunt produse la nivelul ficatului, iar din luna a 3-a sunt produse în splină şi în alte ţesuturi limfoide. În final, începând cu luna a 3-a, măduva osoasă reprezintă principala sursă a hematiilor şi leucocitelor, excepţie făcând limfocitele care sunt produse în ţesuturile limfoide. ***Sistemul respirator.*** În timpul vieţii intrauterine nu are loc respiraţia aeriană. Totuşi, fătul execută mişcări respiratorii începând cu sfârşitul primului trimestru de sarcină. Stimulii tactili şi în special asfixia fetală, determină mişcările respiratorii. În ultimele 3-4 luni de sarcină mişcările respiratorii diminuează treptat dintr-un motiv rămas necunoscut. În felul acesta se evită pătrunderea în plămânul fetal a unei cantităţi de lichid amniotic şi meconiu rezultat din secreţiile gastrointestinale ale fătului. Totuşi, mici cantităţi de lichid sunt secretate de epiteliul alveolar al plămânilor chiar înainte de naştere. ***Sistemul nervos.*** Majoritatea reflexelor fătului care implică măduva spinării şi trunchiul cerebral sunt prezente după 3-4 luni de sarcină. Totuşi, unele din cele mai importante funcţii nervoase superioare rămân incomplet dezvoltate, chiar şi după naştere. Într-adevăr, mielinizarea unor tractusuri majore ale SNC devine completă după circa un an de viaţă postnatală. ***Tractul gastrointestinal.*** La mijlocul perioadei de sarcină, fătul începe să ingereze şi să absoarbă mari cantităţi de lichid amniotic, iar în timpul ultimelor 2-3 luni, funcţiile tractului gastrointestinal se apropie de cele ale noului născut. În tot acest timp, mici cantităţi de meconiu se formează în tractul gastrointestinal care vor fi excretate în lichidul amniotic. Meconiul este format din secreţiile proprii ale tractului digestiv şi din resturile neabsorbite ale lichidului amniotic ingerat. ***Funcţiile rinichiului.*** Rinichiul fetal poate excreta urina în al doilea trimestru de sarcină, reprezentând 70-80% din lichidul amniotic. Dezvoltarea anormală a rinichiului sau insuficienţa severă a funcţiei rinichiului reduc semnificativ formarea lichidului amniotic (*oligohidroamnioză*) putând surveni şi moartea fătului. Deşi rinichii fetali formează urină, sistemul de control al echilibrului acido-bazic şi al balanţei electrolitice atinge dezvoltarea completă la câteva luni de la naştere. **NOU-NĂSCUTUL** ***Declanşarea respiraţiei***. Cauza primei mişcări respiratorii se pare că este generată, pe de o parte, de *asfixia uşoară* produsă în timpul travaliului din cauza: 1) comprimării cordonului ombilical; 2) separării premature a placentei; 3) contracţiei excesive a placentei sau 4) anestezierii excesive a mamei, iar pe de altă parte, din cauza semnalelor termice provocate de expunerea bruscă a pielii la frig. Dacă aceşti stimuli sunt insuficienţi, are loc acumularea treptată a CO~2~, care reprezintă un excitant fiziologic al centrului respirator, declanşând respiraţia după un interval de câteva secunde până la câteva minute din momentul naşterii. La omul matur, oprirea respiraţiei timp de circa 4 minute poate cauza moartea organismului, în timp ce fătul poate supravieţui şi 10 minute până la declanşarea respiraţiei. Totuşi, întârzierea apariţiei primei respiraţii peste 8-10 minute poate cauza deficienţe cerebrale permanente. La naştere, frecvenţa respiratorie este de circa 40/minut şi volumul de aer curent de 15-16 ml (450-500 ml la adult). În acest fel se realizează un debit ventilator de 640 ml/minut, ceea ce reprezintă, raportat la unitate de masă corporală, circa de două ori mai mult comparativ cu adultul. ***Modificări ale aparatului circulator***. Deoarece în perioada vieţii intrauterine plămânii sunt nefuncţionali, iar ficatul este numai parţial funcţional, cantitatea de sânge ce irigă aceste organe este redusă. În acelaşi timp, inima este solicitată să pompeze o cantitate mai mare de sânge spre placentă (Fig. 49). Sângele oxigenat, care se reîntoarce de la placentă prin vena ombilicală, se varsă prin *canalul venos al lui Arantius* în vena cavă inferioară, iar în ficat pătrunde o cantitate redusă. Cea mai mare cantitate de sânge, oxigenat care se varsă în atriul drept prin vena cavă inferioară trece direct în atriul stâng prin *foramen ovale*-*orificiul interatrial Botallo*. Deci, sângele oxigenat la nivelul placentei ajunge cu precădere în ventriculul stâng al inimii, de unde va fi pompat cu acest grad de oxigenare numai spre zona capului (prin artere carotide) şi a membrelor superioare (artere subclaviculare). Sângele neoxigenat, care pătrunde în atriul drept prin vena cavă superioară, ajunge în ventriculul drept de unde, prin artera pulmonară, volumul cel mai mare de sânge nu trece prin plămâni ci direct în aorta descendentă prin *canalul arterial Botallo*. Din întreaga cantitate de sânge a fătului doar 55% trece prin placentă, iar restul trece prin zona periferică a organismului fetal. La naştere, ca urmare a întreruperii circulaţiei placentare, se constată o dublare a valorii rezistenţei periferice a vaselor, din care cauză presiunea sanguină din aortă, ventriculul şi atriul stâng creşte mult. -- -- În al doilea rând, ca urmare a distensiei pulmonare după naştere, rezistenţa vasculară pulmonară scade de circa 5 ori. Aceasta determină scăderea presiunii din artera pulmonară, ventriculul şi atriul drept. Presiunea mai scăzută din atriul drept, comparativ cu cel stâng, determină o tendinţă de scurgere a sângelui din atriul stâng în atriul drept, deci, în sens invers comparativ cu sensul curgerii sângelui în perioada fetală. Ca urmare, valvula care se află deasupra orificiului Botallo de partea stângă a septului interatrial închide acest orificiu, evitând scurgerea sângelui. După câteva luni sau ani, la 2/3 din subiecţi, valvula devine aderentă, realizând o închidere permanentă. Dar şi în cazul în care nu are loc închiderea permanentă, sângele venos din atriul drept nu va trece în sângele arterial din atriul stâng, deoarece în acesta din urmă presiunea este mai mare. Un efect similar are loc şi la nivelul canalului arterial Botallo: presiunea sanguină mai ridicată din aortă, comparativ cu artera pulmonară, determină scurgerea sângelui din aortă în artera pulmonară, dar după câteva ore de la naştere stratul muscular al canalului arterial se contractă treptat, reuşind după 1-8 zile să stopeze complet scurgerea sângelui. În acest mod se realizează *închiderea funcţională a canalului Botallo*. În luna următoare se realizează *închiderea anatomică*, prin creşterea ţesutului fibros spre lumenul vasului. Închiderea canalului se pare că este determinată de creşterea gradului de oxigenare a sângelui. Uneori, unul la câteva mii de cazuri, foramenul oval sau ductul arterial nu se închide complet, ceea ce determină amestecul sângelui venos cu cel arterial - în cazul foramenului oval - sau diminuarea sângelui arterial din marea circulaţie, ca urmare a reîntoarcerii lui parţiale prin canalul arterial în artera pulmonară. Corectările se fac pe cale chirurgicală. De asemenea, după 1-3 ore de la naştere peretele muscular al ductului venos al lui Arantius se contractă puternic, nepermiţând trecerea sângelui la nivelul său. Ca urmare, presiunea venei porthepatice va creşte de la 0 mm Hg la 6-10 mmHg, permiţând intrarea sângelui în capilarele sinusoide ale lobulilor hepatici, prin care se asigură circul funcţională a ficatului. *Debitul cardiac*. Debitul cardiac al nou-născutului este de circa 500 ml/minut, ceea ce, raportat la masa corporală, înseamnă de 2 ori mai mare comparativ cu adultul. *Presiunea arterială* în prima zi de viaţă extrauterină are o valoare medie de 70 mmHg (presiunea sistolică) şi 50 mmHg (presiunea diastolică), iar în următoarele luni aceste valori vor fi de 90/60 mmHg. În următorii ani, creşterile sunt lente, atingând valorile adultului (115/70 mmHg) doar în perioada adolescenţei. ***Echilibrul hidric, acido-bazic şi funcţia rinichiului***. Comparativ cu adultul, la nou-născut *rata ingestiei şi excreţiei hidrice* este de circa 7 ori mai mare pe unitate de greutate corporală, de unde rezultă că variaţiile foarte mici ale echilibrului hidric pot cauza perturbări care evoluează rapid. De asemenea, *rata metabolică* a nou-născutului, raportată la unitatea de greutate corporală, este de 2 ori mai mare decât la adult. De aici rezultă că, la nou-născut, se formează o cantitate dublă de acizi, predispunându-l la acidoză. În concluzie, *dezvoltarea funcţională a rinichiului* îşi capătă unele performanţe abia la sfârşitul primei luni de viaţă extrauterină. De exemplu, faţă de osmolalitatea plasmei, urina nou-născutului este concentrată doar de 1,5 ori, comparativ cu de 3-4 ori la adult. Luând în consideraţie imaturitatea rinichiului împreună cu metabolismul hidric intens şi formarea rapidă a acizilor, putem deduce că unele dintre cele mai importante probleme cu care se confruntă nou-născutul sunt acidoza şi deshidratarea. ***Funcţiile ficatului***. În primele zile de viaţă extrauterină funcţiile ficatului sunt încă imperfecte, ceea ce se exteriorizează prin: 1) *funcţia proteinoformatoare* a ficatului este diminuată, putând cauza uneori edeme; 2) *funcţia gluconeogenetică*, a ficatului este foarte deficitară. Ca urmare glicemia poate atinge valori de 30-40 mg/dl, iar nou-născutul va depinde de rezervele sale lipidice până la începerea alimentaţiei; 3) deficienţa ficatului în *sinteza factorilor coagulării sângelui* este evidenţiată la nou-născut prin apariţia riscului microhemoragiilor postnatale; 4) capacitatea celulei hepatice de a *conjuga bilirubina cu acidul glucuronic* este redusă, din care cauză bilirubina va fi eliminată în cantitate redusă. ***Digestia, absorbţia şi metabolismul substanţelor energetice***. În general, capacitatea nou-născutului de a digera, absorbi şi metaboliza principiile alimentare nu diferă esenţial de cele observate la copilul mai în vârsta, cu următoarele 3 excepţii: 1) *secreţia amilazei pancreatice* este deficitară, ceea ce îngreuiază digestia amidonului. Totuşi, dizaharidele şi monozaharidele sunt asimilate cu uşurinţă; 2) absorbţia lipidelor din tubul digestiv este mai redusă. Din aceasta cauză laptele cu un conţinut mai bogat în lipide, cum este cel de vacă, este utilizat neadecvat; 3) deoarece în primele săptămâni de viaţă extrauterină funcţia ficatului este imperfectă, glicemia este instabilă şi, de regulă, foarte scăzută. ***Imunitatea***. Fătul se naşte cu o putere imunitară umorală provenită de la mamă, care-l protejează de agresiunile antigenice în primele săptămâni de viaţă extrauterină. Spre sfârşitul primei luni, concentraţia gamma-globulinelor copilului scade la jumătate. Ulterior sistemul de apărare al organismului începe sa formeze anticorpi, iar concentraţia gamma-globulinelor revine la normal după 12-20 luni de viaţă. ***Sistemul endocrin.*** Acesta la nou-născut, este bine dezvoltat, comparativ cu rinichiul, ficatul şi SNC. ***Creşterea şi dezvoltarea SNC***. Sunt probleme de acumulări cantitative, dar şi de maturizare a sistemului nervos. Greutatea creierului la copil creşte rapid în primul an de viaţă, iar în al doilea an aproape că nu-şi modifică greutatea, având la începutul celui de al treilea an de viaţă greutatea creierului adultului. Aceasta este şi în legătură cu închiderea fontanelelor şi suturilor dintre oase, ceea ce împiedică creşterea în volum a cutiei craniene. La primate numărul neuronilor se definitivează în perioada dezvoltării intrauterine, sau în primele faze ale vieţii extrauterine. *Sinapsele interneuronale* au putut fi evidenţiate după 8 săptămâni de la fertilizare, crescând foarte rapid în următoarele săptămâni de gestaţie. Sinapsele timpurii sunt localizate pe dendrite. Formarea dendritelor are loc după ce axonul a crescut. Dezvoltarea completă a scoarţei cerebrale este atinsă abia după naştere (Eccles, 1987). Până nu de mult se considera că, la mamifere, măduva spinării, şi encefalul nu se regenerează în perioada vieţii extrauterine. În prezent, a fost evidenţiată capacitatea de regenerare a diferitelor zone encefalice, chiar şi la adult. La om, spre deosebire de vertebratele inferioare, regenerarea se produce pe distanţe mici, nedepăşind 50 µm, ceea ce reprezintă, totuşi, o mare speranţă, având în vedere posibilitatea combinării acestei proprietăţi cu unele tehnici actuale, cum ar fi transplantarea unor ţesuturi nervoase tinere, sau aplicarea locală a factorului de creştere a nervului etc. La mamifere, o mare capacitate de regenerare se observă la nivelul scoarţei cerebrale. Se pare că astroglia „digeră" fragmentele fibrelor sinaptice, care se află în degenerare, generează substanţe trofice, care declanşează înmugurirea fibrelor vecine şi le ghidează spre locurile sinaptice devenite „vacante". La şobolanii adulţi (3-6 luni), dacă se secţionează toate conexiunile nucleilor septali, apare degenerarea şi dispariţia sinapselor în câteva zile. Dar după 30 de zile de la operaţie, locurile sinaptice vacante, vor fi ocupate prin înmugurirea fibrelor rămase intacte (Raisman). ***Creşterea şi dezvoltarea copilului***. Necesităţile fiziologice ale copilului comparativ cu perioada fetală sunt diferite, fiind adaptate condiţiilor metabolice de creştere şi dezvoltare. În figura 50 putem observa modificarea înălţimii corporale la băieţi şi fete din momentul naşterii până la vârsta de 20 de ani. La fete, în jurul vârstei de 11-13 ani, estrogenii determină creşterea în lungimea oaselor până în jurul vârstei de 14-16 ani. La băieţi, creşterea în înălţime survine mai târziu, în jurul vârstei de 13-17 ani, sub acţiunea testosteronului.