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Métabolisme énergétique des glucides Professeur : BOUTAHAR FC N° 14b Date : 16/10/2023 SOMMAIRE I. OXYDATION DU GLUCOSE AVEC LE CYCLE DE KREBS (SUITE).................................................................................................... 1 1. REGULATION DU CYCLE DE KREBS ...............

Métabolisme énergétique des glucides Professeur : BOUTAHAR FC N° 14b Date : 16/10/2023 SOMMAIRE I. OXYDATION DU GLUCOSE AVEC LE CYCLE DE KREBS (SUITE).................................................................................................... 1 1. REGULATION DU CYCLE DE KREBS ................................................................................................................................................. 1 II. LA NEOGLUCOGENESE ............................................................................................................................................................ 7 1. VOIE METABOLIQUE ................................................................................................................................................................. 7 A. Lactate ........................................................................................................................................................................ 10 B. Glycérol ....................................................................................................................................................................... 10 C. L’alanine ...................................................................................................................................................................... 11 2. SITES DE REGULATION ............................................................................................................................................................. 12 III. LE METABOLISME DU GLYCOGENE ...................................................................................................................................... 13 1. GENERALITES ........................................................................................................................................................................ 13 2. DEGRADATION DU GLYCOGENE EN DEUX ETAPES ............................................................................................................................ 15 A. Étape 1 ........................................................................................................................................................................ 15 B. Etape 2 ........................................................................................................................................................................ 16 C. Régulation de la dégradation ....................................................................................................................................... 17 D. Glycogène phosphorylase kinase .................................................................................................................................. 19 3. SYNTHESE DU GLYCOGENE ........................................................................................................................................................ 21 A. Phosphorylation du glucose.......................................................................................................................................... 21 B. Activation du glucose ................................................................................................................................................... 21 C. Formation d'une liaison α(1-4)...................................................................................................................................... 22 D. Formation d'une liaison α(1-6) ..................................................................................................................................... 22 E. Régulation de la synthèse ............................................................................................................................................. 23 IV. CYCLE DES PENTOSES PHOSPHATE ...................................................................................................................................... 25 1. GENERALITES ........................................................................................................................................................................ 25 En cas de questions sur ce cours, vous pouvez écrire à l’adresse suivante : [email protected] Les règles de courtoisies sont à respecter lors de l’envoi d’un mail. L’équipe des tuteurs se réserve le droit de répondre ou non à un mail. En cas de questions récurrentes, les tuteurs pourront faire un point lors des colles hebdomadaires. I. Oxydation du glucose avec le cycle de Krebs (suite) 1. Régulation du cycle de Krebs 4 FACTEURS DE REGULATION DU CYCLE DE KREBS • Présence de coenzymes oxydés (non réduits), qui dépendent de la chaine respiratoire o La chaine respiratoire oxyde les NADH,H+ réduits produits par le métabolisme énergétique • Si pas de coenzymes oxydés (non réduits), le cycle sera inhibé : o Raison pour laquelle le cycle n’est pas activé en l’absence d’oxygène Disponibilité en coenzyme • Acétyl-CoA permet de former le citrate qui lance le cycle de Krebs o Si pas d’Acétyl-CoA → le cycle est bloqué • L’oxydation du glucose via la glycolyse et l’oxydation des acides gras via la beta oxydation sont les 2 sources principales d’Acétyl-CoA Disponibilité en AcétylCoA o Accessoirement par récupération des chaines carbonées des acides aminés par protéolyse au niveau du muscle • L’Acétyl-CoA régule 3 enzymes : o Pyruvate déshydrogénase (effecteur négatif pour cette enzyme, ralentit sa production s’il est en excès) o Pyruvate carboxylase (effecteur positif) o Citrate synthase (effecteur positif) → L’Acétyl-CoA est ainsi son propre régulateur en agissant sur ces 3 enzymes clés 13 • Disponibilité en oxaloacétate : o Si déficit en oxaloacétate (par exemple lorsqu’il est détourné pour produire du pyruvate pour la néoglucogénèse quand glycémie baisse), l’Acétyl-CoA n’est plus disponible → formation de corps cétoniques Disponibilité en substrat 2 • Par des enzymes clefs impliquées dans des réactions irréversibles du cycle de Krebs • 1ère enzyme : complexe de la pyruvate déshydrogénase (qui ne fait pas partie du cycle, il est en amont) • 3 enzymes clefs du cycle de Krebs : o Citrate synthase o Isocitrate déshydrogénase o α cétoglutarate déshydrogénase Régulation allostérique 3 COMPLEXE DE LA PYRUVATE DESHYDROGENASE • Enzyme clé de la régulation de ce métabolisme énergétique Définition • Permet le passage du pyruvate en Acétyl-CoA au niveau de la mitochondrie et ainsi le démarrage du cycle • Permet l’entrée des carbones du glucose dans le cycle Composition • Complexe enzymatique formé de 3 enzymes et de 5 co-enzymes Schéma Régulation de l’activité • Régulation par des effecteurs • Régulation par phosphorylation : • Cette enzyme peut être phosphorylée ou pas o Inactive lorsqu’elle est phosphorylée (par une pyruvate kinase) o Active lorsqu’elle est déphosphorylée déshydrogénase phosphatase) (par une pyruvate • Régulation hormonale via l’insuline : • L’insuline va activer la pyruvate déshydrogénase via cette phosphatase qui va déphosphoryler la pyruvate déshydrogénase et entrainer son activation pour dégrader le glucose 4 IMPORTANCE DE CE MECANISME DE REGULATION • Pyruvate déshydrogénase phosphorylée donc toujours inactive → pyruvate ne peut plus atteindre le CK pour être oxydé • Voie secondaire se met en place (lorsque le CK et la chaine respiratoire ne fonctionnent plus) → pyruvate produit énergie sous forme d’ATP en produisant du lactate (par ex ce qui se passe dans le muscle) Déficit en phosphatase • Régulée négativement par NADH,H+ (car lorsque présence en excès, en situation d’abondance, le cycle de Krebs est réduit car réserve d’énergie suffisante) • Régulée positivement par ADP (effecteur positif qui lors de présence en excès indique d’accélérer le cycle car réserves d’énergie insuffisantes) Isocitrate déshydrogénase • Impliquée dans la 2ème réaction de décarboxylation oxydative du cycle de Krebs • → α cétoglutarate transformé en Succinyl-CoA α cétoglutarate déshydrogénase • Enzyme allostérique régulée par le succinyl-CoA (son propre substrat) par rétrocontrôle négatif • NADH,H+ et ATP ont aussi un rétrocontrôle négatif sur cette enzyme (car lorsque présents en excès, en situation d’abondance, le cycle de Krebs est réduit car réserve énergétique suffisante) 5 PATHOLOGIE • Le complexe de la pyruvate déshydrogénase et l’α cétoglutarate déshydrogénase utilisent la vitamine B1 (= Thiamine de pyrophosphate) comme co-enzyme Déficit en vitamine B1 (maladie de Béri Béri) • Si déficit en B1 (par exemple dû à une carence nutritionnelle) : perturbation du cycle de Krebs o → Troubles neurologiques • En effet le cerveau est dépendant au glucose donc il est le premier impacté ! En conclusion, le cycle de Krebs permet de produire des coenzymes réduits (NADH,H+ et FADH2) récupérés par la chaine respiratoire qui va les oxyder pour produire de l’ATP 6 II. LA NEOGLUCOGENESE 1. Voie métabolique NEOGLUCOGENESE • Voie métabolique qui permet la synthèse de glucose à partir de composés non glucidiques Définition • Voie secondaire qui se met en place en cas de baisse de glycémie et si le glucose ne peut pas être apporté par l’alimentation • Si présence de glucose, la néoglucogénèse n’a pas lieu d’être • Lactate Composés non glucidiques • Glycérol • Acides aminés glucoformateurs PRINCIPE DE LA NEOGLUCOGENESE • Remonter du pyruvate (qui ne va pas être utilisé par les voies d’oxydation (Cycle de Krebs et chaine respiratoire)) et le transformer en glucose o En quelque sorte : Glycolyse en sens inverse But • On détourne le pyruate pour former « coûte que coûte » du glucose, afin de palier à une baisse de glycémie • Attention : certaines réactions de la glycolyse sont irreversibles (vont que dans un seul sens) : on doit donc contourner ces réactions avec des enzymes spécifiques • Ces 3 enzymes sont : phosphoenolpyruvate carboxykinase, Fructose 1-6 bis phosphatase et Glucose 6 phosphatase Phopsphonlpyruvate carboxykinase Fructose 1-6 bis phosphatase Glucose 6 phosphatase • Contourne la phosphoenolpyruvate kinase, pour remonter du pyruvate au phosphoenolpyruvate • Formation d’un intermédiaire qui est l’oxaloacétate, ensuite transformé en phosphoenolpyruvate grâce à cette enzyme qui est la phosphoenolpyruvate carboxykinase • Produit du fructose 6 phosphate à partir du fructose 1-6 bis phosphate • Produit du glucose à partir du glucose 6 phosphate • Déphosphoryle le glucose 7 Schéma En résumé, la néoglucogénèse permet de produire du glucose à partir du pyruvate, en contournant les réactions irréversibles de la glycolyse à l’aide d’enzymes spécifiques PASSAGE DU PYRUVATE EN PHOSPHOENOLPYRUVATE • Assez complexe • Le pyruvate, dans la mitochondrie, ne va pas être utilisé par la pyruvate déshydrogénase pour former l’Acétyl-CoA • Il va donc être transformé en oxaloacétate, qui est ensuite réduit en malate : Plusieurs étapes o En effet, l’oxaloacétate est incapable de franchir la membrane mitochondriale pour sortir de la mitochondrie • Le malate est transporté dans le cytoplasme grâce à des navettes malates • Une fois dans le cytoplasme, oxydation du malate en oxaloacétate grâce à une malate déshydrogénase • L’oxaloacétate cytoplasmique est ensuite transformé phosphoénolpyruvate par la phosphoénolpyruvate carboxykinase en o Consommation d’un GTP pour phosphoryler la chaine carbonée Oxydation du malate 8 Schéma global SUBSTRATS DE LA NEOGLUCOGENESE • Le lactate 3 substrats majeurs • Le glycérol • L’Alanine 9 A. Lactate LACTATE • Donne du pyruvate grâce à la lactate déshydrogénase Principe • Réaction d’oxydation, réversible Schéma B. Glycérol GLYCEROL • Issu de la dégradation des triglycérides • Libération des acides gras, et l’alcool (glycérol) est récupéré Principe o Attention : c’est uniquement l’alcool (glycérol) qui va être transformé en glucose ! • Transformation en glycérol phosphate (phosphorylation, consomme 1 ATP) • Ce glycérol phosphate, grâce à la glycérol phosphate déshydrogénase, va donner le dihydroxyacétone phosphate Schéma 10 C. L’alanine ALANINE • Alanine transformée en pyruvate • Grâce à des réactions de transaminations : o Par une enzyme : Alanine aminotransférase (ALAT)/ transaminase • Ces transaminases permettent de transférer le groupement amine sur une autre chaîne carbonée : Principe o Pour l’alanine, transfère son groupement amine sur l’alphacétoglutarate, qui devient un autre acide aminé (du glutamate) ; et la chaîne carbonée de l’alanine donne du pyruvate • Pyruvate peut ainsi être récupéré par la voie de la néoglucogénèse pour produire du glucose • Ces enzymes utilisent comme co-enzyme la vitamine B6 Schéma 11 2. Sites de régulation REGULATION • Voies métaboliques étroitement liées : o Quand l’une fonctionne, l’autre est arrêtée Néoglucogénèse et glycolyse Abondance (glycémie haute) • Beaucoup de glucose donc il faut le dégrader pour produire de l’ATP → on active la glycolyse Pénurie (glycémie basse) • Peu de glucose donc on arrête la glycolyse et on active la néoglucogénèse • Enzyme clé de la régulation : catalyse réactions irréversibles • Enzyme allostérique ayant pour : o Effecteur positif : ▪ Citrate (si présent en excès → active cette enzyme) o Effecteur négatif : Fructose 1-6 biphosphatase ▪ Fructose 2-6 biphosphate (présent quand abondance énergétique) → active glycolyse et donc inhibe néoglucogénèse ▪ AMP (en excès quand déficit énergétique) → active glycolyse et inhibe néoglucogénèse • Régule la glycémie • Effecteur majeur : fructose 2-6 biphosphate o Lorsqu’il est en excès (lorsque glycémie élevée en post-prandial), indique à la cellule d’activer glycolyse et inhiber néoglucogénèse) o Lorsqu’il diminue (glycémie basse), indique à la cellule d’inhiber glycolyse et d’activer néoglucogenèse Foie 12 III. LE METABOLISME DU GLYCOGENE 1. Généralités INTRODUCTION Néoglucogénèse Synthèse de glycogène • Lors de pénurie énergétique, pour rétablir la glycémie • Lors d’abondance énergétique, donc production de molécule de stockage qu’est le glycogène SYNTHESE ET DEGRADATION DE GLYCOGENE • Signal hormonal qui permet : o Soit la synthèse Activation par différentes voies o Soit la dégradation • 2 hormones principales : o Insuline o Glucagon • Par phosphorylation : o Quand l’une fonctionne, l’autre ne fonctionne pas ▪ Soit on dégrade le glycogène, soit on en synthétise, mais pas les 2 en même temps • Enzyme qui dégrade : o Glycogène phosphorylase, activée par phosphorylation • Enzyme qui synthétise : o Glycogène synthase, activée par déphosphorylation Régulation des enzymes 13 GLYCOGENE Définition • Polymère de glucose • Molécules de glucose reliées les unes aux autres par des liaisons α(14) o Liaisons qui impliquent l’hydroxyle en position anomérique, sur le carbone 1, et l’hydroxyle d’un autre glucose sur le carbone 4 • Chaînes ajoutées à la chaîne principale par des liaisons α(1-6) : Composition o Créent des ramifications • Ces liaisons permettent de produire différentes extrémités : o Extrémités réductrices (portent l’hydroxyle au niveau du carbone anomérique) o Extrémités non réductrice (majoritaires), carbone 1 pas libre, engagé dans une liaison • Forte, grâce aux groupements hydroxyle, polaires Solubilité • Molécule fortement hydratée car grande interaction avec les molécules d’eau Schéma 14 2. Dégradation du glycogène en deux étapes A. Étape 1 ETAPE 1 Déroulement • Coupure des liaisons α(1-4), à partir d’une extrémité 4, par la glycogène phosphorylase • Libère du glucose, phosphorylé par phosphate inorganique sur la position 1 → forme ainsi du glucose 1 phosphate Schéma • Chaine principale dégradée à partir de l’extrémité non réductrice (extrémité 4) Suite du déroulement • En arrivant vers les ramifications, la glycogène phosphorylase ne sait pas couper les liaisons α(1-6) : o En arrivant à 4 résidus de la liaison α(1-6), elle bloque, s’arrête, encombrement stérique Schéma 15 B. Etape 2 ETAPE 2 • Action de l’enzyme débranchant : o Dans un 1er temps, transfère les 3 résidus de glucose sur une autre ramification ▪ Persiste ensuite l’unique glucose lié par liaison α(1-6) Déroulement • Le transfert se fait par une activité transférase o α(1-6) glucosidase coupe la liaison α(1-6) libérant ainsi du glucose 1 phosphate • La glycogène phosphorylase peut ensuite reprendre son hydrolyse des liaisons α(1-4) Schéma 16 C. Régulation de la dégradation REGULATION 2 enzymes • Glycogène phosphorylase • Enzyme débranchante • Enzyme clé soumise à régulation hormonale Glycogène phosphorylase o Le glucagon libéré quand hypoglycémie se fixe sur son récepteur couplé à une protéine G → déclenche une cascade de réactions • Sous-unité α se lie au GTP • Active ensuite l’adénylate cyclase qui à partir d’ATP forme l’AMP cyclique Cascade de réactions • AMP cyclique est un messager secondaire qui entraine une cascade de signalisation en activant une kinase (PKA) : o Active par phosphorylation la glycogène phosphorylase kinase ▪ Qui active la glycogène phosphorylase • Glycogène phosphorylase activée peut ainsi dégrader le glycogène en glucose 1 phosphate Schéma 17 PHOSPHOGLUCOMUTASE • Transforme glucose 1 phosphate en glucose 6 phosphate : Rôle o Glucose 6 phosphate pénètre dans le réticulum endoplasmique où se trouve une glucose 6 phosphatase ▪ Déphosphoryle glucose 6 phosphate en glucose • Le glucose sort du réticulum endoplasmique via des transporteurs GLUT et rejoint la circulation sanguine pour réguler la glycémie Schéma 18 D. Glycogène phosphorylase kinase GLYCOGENE PHOSPHORYLASE KINASE Rôle • Active la glycogène phosphorylase • 4 sous-unités : o α et β → sous-unités régulatrices phosphorylables Composition o δ → sous-unité identique à la calmoduline (protéine qui fixe le calcium qui joue un rôle dans la régulation de cette enzyme) o γ → sous-unité catalytique activée par : ▪ Phosphorylation de β ▪ Fixation de calcium sur δ • Effecteur allostérique de cette enzyme Glucose o Si le taux de glucose augmente et redevient satisfaisant, il va agir sur la glycogène phosphorylase et l’inactiver (rétrocontrôle négatif) Schéma 19 ADRENALINE Définition • Hormone du stress (situations d’alarme où il faut réagir) • Peut agir selon le même mécanisme que le glucagon au niveau hépatique pour dégrader le glycogène afin de remonter la glycémie • Récepteurs β-adrénergique : o Même cascade de voies de signalisation que le récepteur au glucagon Au niveau hépatique ▪ Via protéines G qui activent l’adénylate cyclase augmentant ainsi l’AMP cyclique → active PKA qui active la glycogène phosphorylase kinase activant la glycogène phosphorylase • Stimulation de la glycogénolyse par l’adrénaline : o Via récepteurs β-adrénergiques • Attention : glycogène phosphorylase musculaire n’est pas sensible au glucose (glucose étant un effecteur négatif de la glycogène phosphorylase au niveau du foie) • Le muscle ne libère pas glucose vers l’extérieure : Au niveau du muscle o Il consomme tout le glucose qu’il libère par la dégradation de son glycogène pour satisfaire ses propres besoins • Le foie gère la glycémie et non le muscle ! • Effecteurs allostériques de la glycogène phosphorylase musculaire : o AMP : effecteur positif o ATP et glucose 6 phosphate : effecteurs négatifs Schéma 20 3. Synthèse du glycogène Synthèse • Découpée en 4 étapes • Lorsque les réserves énergétiques sont grandes (glycémie élevée) A. Phosphorylation du glucose ETAPE 1 • Phosphorylation du glucose en glucose 6 phosphate : o Soit par l’hexokinase, soit par glucokinase (foie) Déroulement • Glucose 6 phosphate est transformé en glucose 1 phosphate par la phosphoglucomutase : o Car le glycogène a les liaisons α(1-4) donc besoin de glucose 1 phosphate Schéma B. Activation du glucose ETAPE 2 Activation du glucose • Ajout d’UDP (Uridine Diphosphate) qui dérive de l’UTP, pour former l’UDP Glucose Schéma 21 C. Formation d'une liaison α(1-4) ETAPE 3 Déroulement • L’UDP glucose formée peut alors se lier à la molécule de glycogène en cours de formation Schéma D. Formation d'une liaison α(1-6) ETAPE 4 • Action de l’enzyme branchant o Va permettre de former les liaisons α(1-6) • 2 étapes : Déroulement o Transfert de 7 résidus glucose o Fixation : au moins 4 résidus entre 2 ramifications • Enzyme clé de la régulation : o Glycogène synthase pour la synthèse o Glycogène phosphorylase pour la dégradation 22 E. Régulation de la synthèse REGULATION • Hormone qui entraîne la déphosphorylation du glycogène • Phosphorylation de la glycogène phosphorylase (pour l’activer) o Inactivation glycogène synthase Glucagon • Récepteur du glucagon couplé à une Protéine G, entraine la même cascade de signalisation que pour la dégradation o Adénylate Cyclase augmente le taux d’AMP cyclique → active la PKA o PKA active par phosphorylation la glycogène phosphorylase kinase → inactive par phosphorylation la glycogène synthase • Au niveau des muscles et du foie : Adrénaline o Active la glycogène phosphorylase o Inactive la glycogène synthase Cascade • Augmentation AMP cyclique active dégradation et inhibe synthèse • Hormone se fixe au récepteur, active l’adénylate cyclase qui produit de l’AMP cyclique, active la PKA • PKA inhibe la glycogène synthase (phosphorylation) et active la glycogène phosphorylase • A l’inverse, si on a besoin de synthèse, on va déphosphoryler (quand on bloque l’une des enzymes, on active l’autre) 23 Dans toute régulation métabolique, si la voie de synthèse est active, la voie de dégradation est bloquée (et inversement) REGULATION (SUITE) • Régulée par l’AMP cyclique • Activée ou inhibée par un inhibiteur activé par la PKA o Quand AMP cyclique augmente, activation de PKA donc activation de l’inhibiteur qui inhibe la protéine phosphatase 1 Phosphatase ▪ Glycogène phosphorylase activée (dégradation) ▪ Glycogène synthase inactivée (pas de synthèse) o Quand AMP cyclique diminue, la protéine phosphatase 1 n’est pas inhibée, déphosphorylation ▪ Glycogène phosphorylase inactivée (pas de dégradation) ▪ Glycogène synthase activée (synthèse) Schéma C’est par ce jeu de phosphorylation/déphosphorylation qu’on va avoir soit la dégradation soit la synthèse du glycogène, grâce à ces 2 enzymes majeures 24 IV. CYCLE DES PENTOSES PHOSPHATE 1. Généralités CYCLE DES PENTOSES PHOSPHATE • Produire le co-enzyme réduit NADPH, H+ o NADPH,H+ utilisé dans les voies de synthèse Rôle • Produire du ribose 5 phosphate : o Ose à 5 carbones présent dans les nucléotides (qui forment les acides nucléiques) 2 phases 1ere phase : Oxydative • Du glucose 6 phosphate au Ribulose o Produit le NADPH, H+ 2ème phase : Non oxydative • Du ribulose au ribose 5 phosphate o Produit le ribose 5 phosphate Schéma 25 • Si on part de 6 molécules de glucose 6 phosphate, on va produire : o 12 NADPH,H+ o 5 molécules de fructose 6 phosphate o 6 CO2 (décarboxylation dans la 1ère phase) • Finalement, qu’une seule molécule de glucose est totalement dégradée Bilan REGULATION • Enzyme clé de ce cycle : o Permet de produire du NADPH,H+ suivant les besoins de l’organisme • Régulation principalement par la disponibilité en co-enzyme NADP+ : Glucose 6 phosphate déshydrogénase o Si NADP+ élevé → production de NADPH,H+ pour faire des synthèses • Palmityl-CoA → effecteur phosphate déshydrogénase : inhibiteur de la glucose 6 o Si beaucoup de Palmityl-CoA, excès de synthèse donc pas besoin de synthétiser + donc pas besoin de produire + de NADPH,H+ Schéma En conclusion, retenir surtout les grandes étapes essentielles 26