FC N°13b - Le Cycle Cellulaire - PDF

Le cycle cellulaire Professeur : GUIGNANDON FC N°13b Date : 06/10/2023 En cas de questions sur ce cours, vous pouvez écrire à l’adresse suivante : [email protected] Les règles de courtoisies sont à respecter lors de l’envoi d’un mail. L’équipe des tuteurs se réserve le droit de rép...

Le cycle cellulaire Professeur : GUIGNANDON FC N°13b Date : 06/10/2023 En cas de questions sur ce cours, vous pouvez écrire à l’adresse suivante : [email protected] Les règles de courtoisies sont à respecter lors de l’envoi d’un mail. L’équipe des tuteurs se réserve le droit de répondre ou non à un mail. En cas de questions récurrentes, les tuteurs pourront faire un point lors des colles hebdomadaires. SOMMAIRE I. RAPPEL ....................................................................................................................................................................................... 1 II. PHASES ET EVENEMENTS DU CYCLE CELLULAIRE ...................................................................................................................... 1 1. LES CELLULES SOUCHES ............................................................................................................................................................... 1 III. MECANISMES DE CONTROLE DU CYCLE CELLULAIRE................................................................................................................ 3 1. PRINCIPAUX ACTEURS DE CONTROLE ............................................................................................................................................... 3 A. Régulation de la phase G1 du cycle cellulaire ................................................................................................................... 4 B. Régulation de la mitose : le MPF (mitosis promoting factor). ............................................................................................ 5 2. TYPES DE REGULATION DES COMPLEXES KINASES ................................................................................................................................ 6 A. Régulation par dégradation de cyclines ............................................................................................................................ 6 B. Régulation par localisation du complexe : cycline B / CDK 1 .............................................................................................. 8 C. Régulation par les CKI ....................................................................................................................................................... 8 En cas de questions sur ce cours, vous pouvez écrire à l’adresse suivante : [email protected] Les règles de courtoisies sont à respecter lors de l’envoi d’un mail. L’équipe des tuteurs se réserve le droit de répondre ou non à un mail. En cas de questions récurrentes, les tuteurs pourront faire un point lors des colles hebdomadaires. I. Rappel Les cellules souches savent aussi faire des divisions asymétriques. Les cellules progénitrices ont perdu leur caractère de cellules souches. Equilibre de tous les acteurs dans les étapes du cycle cellulaire. Toutes les cellules ont des cycles cellulaires plus ou moins rapides. II. Phases et évènements du cycle cellulaire 1. Les cellules souches LES CELLULES SOUCHES • Une cellule souche est une cellule qui n’a pas encore choisi quel type de cellule elle va donner ou encore quel type de lignage elle va donner. Définition • Le lignage est une suite d’étape qui va donner l’état final de la cellule. • Cycle cellulaire très lent o Elle peut par exemple devenir une cellule osseuse, des astrocytes, des neurones… 1 • Sa capacité de prolifération est inversement proportionnelle à l’état de différenciation. • La cellule souche est régulée dans l’espace et le temps. Caractéristiques • Un bon nombre de cellules souches sont en stade G0. Elles attendent de pouvoir se diviser. • Le génotype ne change pas mais le phénotype lui change beaucoup Elles vont recevoir des informations qui vont déterminer quel type de cellules elles vont devenir. • Des facteurs de transcription sont activés par ces messages. Ils vont aller dans le noyau et plus particulièrement dans des gènes cibles. • Sélection des gènes de type cellulaire qu’on veut donner à la cellule o Ex : Si on un gène de neurone et un gène d’épithélium il va falloir choisir, un neuro épithélium n’existe pas. Les cellules préfèrent être bonne dans une fonction plutôt que plusieurs. o Ce sont ces gènes qui vont déterminer le devenir de la cellule. Rappel : un facteur de transcription est différent d’un facteur de croissance 2 III. Mécanismes de contrôle du cycle cellulaire Le but est de contrôler la progression ou l’arrêt des différentes phases du cycle cellulaire. 1. Principaux acteurs de contrôle Les transitions entre les différentes étapes du cycle sont contrôlées par des variations d’activité de complexes kinases (activité sérine et thréonine) spécifiques constitués de 2 protéines clés : PROTÉINES DU COMPLEXE KINASE • Sous -unité catalytique : permet la phosphorylation des cibles • Active lorsqu’elle est associée aux cyclines Cycline dépendante kinases (Cdk ) • C’est elle qui effectue le travail enzymatique • Ajoute du phosphate • Concentration constante dans le cycle cellulaire • Le Cdk s’active qu’avec l’association de cycline • Sous- unité régulatrice Cyclines • Spécifique de chaque cycle • Concentration variable au cours du cycle cellulaire • Plus il y a de cycline, plus le complexe fonctionne et inversement 3 A. Régulation de la phase G1 du cycle cellulaire Le but est de contrôler l’entrée de la cellule en phase S grâce à la liaison de la cycline au CDK pendant la phase G1. C’est un point de restriction. REGULATION DE LA PHASE G1 En absence de facteurs de croissance • Le rétinoblastome (Rb) est une protéine chaperonne qui inhibe E2F (facteur de transcription). Il les empêche d’être actifs • Pas de transcription des gènes régulateurs du cycle cellulaire • Reconnaissance des facteurs de croissance et liaison aux récepteurs membranaires • Activation du couple cdk4/cycline D par transmission du signal • La cycline D permet de commencer le cycle cellulaire En présence de facteurs de croissance (=signaux activant le cycle cellulaire) • Le rétinoblastome est phosphorylé par la CDK et change de conformation ce qui libère E2F • E2F se fixe sur la région promotrice de son gène cible et active la transcription de la cycline suivante (cycline E) • La cycline E se lie au CDK et phosphoryle le rétinoblastome • La cycline E s’accumule dans la cellule et continuer de phosphoryler le rétinoblastome ce qui permet de stimuler E2F • Cela libère d’autres facteurs de transcription qui activent la transcription de la cycline suivante (cycline A) qui va décider de passer à la phase S 4 B. Régulation de la mitose : le MPF (mitosis promoting factor). CYCLINE MITOTIQUE : MPF Composition Formation • Association de cdk1 et de la cycline B • 1er complexe purifié découvert • En phase G2 • Permet de réguler la mitose • Favorise le développement de la mitose en provoquant : o La dissolution des lamines nucléaires = rupture de l’enveloppe du noyau Rôles : o La condensation de la chromatine = par phosphorylation de l’histone H1 o L’organisation du fuseau mitotique (par phosphorylation de MAP (Microtubules Associated Protein)) • La concentration de MPF est maximale à la mitose et nulle à l’interphase. • La fin de la mitose est due à la dégradation de la cycline B provoquant une diminution de la concentration de MPF. • La concentration en CDK reste constante au cours du temps. • Le MPF est le premier complexe purifié, constitué de l’association cdk1/cycline B. • Au maximum de la courbe rouge se produit la mitose. Variation au cours du cycle • Les cellules progénitrices vont pouvoir faire ça toutes les 20h 5 2. Types de régulation des complexes kinases L’activité des complexes kinases est régulée par : • • • Par la dégradation de cyclines La phosphorylation des CDK Les CKI (inhibiteurs des complexes = frein du cycle cellulaire) : les principaux sont p16, p21 et p23. A. Régulation par dégradation de cyclines TAUX DE CYCLINES Principe • Au cours du cycle, les cyclines se régulent les unes les autres. • La transcription de la cycline de la phase suivante Une cycline donnée favorise • La dégradation des cyclines fait intervenir une « boîte de destruction » qui fixe des ubiquitines sur les cyclines qui seront alors reconnus par le protéasome et dégradés • La dégradation de la cycline de la phase précédente qui s’effectue en plusieurs étapes (FEEDBACK) : o Ubiquitination de la cycline : ajout de plusieurs groupements ubiquitines o Adressage au protéasome où les cyclines sont dégradées en peptides o Cela conduit à l’inactivation des cdk 6 • Cycline ubiquité par le protéasome 26S et va être transformé, les Cdk ne bougent pas • Facteurs de croissance active la concentration de la cycline D puis quand la cycline D arrive à son maximum o Augmentation de la cycline E puis ainsi de suite avec A puis B ▪ Tant que le facteur de croissance est présent toutes les cyclines augmentent • Mais en réalité la cycline E participe à l’ubiquitination de la cycline D donc quand la cycline E augmente la cycline D diminue (= elles sont sous contrôle l’une de l’autre) o Même logique pour la cycline A en augmentant, le cycline E diminue… ▪ Il existe donc un temps max pour chacune des cyclines dans le temps. • De nos jours il existe une discussion sur les modes d’alternance des cyclines 7 B. Régulation par localisation du complexe : cycline B / CDK 1 REGULATION PAR LOCALISATION DU COMPLEXE : CYCLINE B / CDK 1 Rôle de la cycline B Régulation du taux de cycline B Signal de fin de mitose • Dernière cycline du cycle cellulaire qui contrôle la mitose • Par la phosphorylation de la cycline B du MPF qui contrôle sa localisation dans le noyau qui provoque le démarrage de la mitose • Elle participe à sa propre régulation, elle s’autodétruit • Au cours de la mitose, l’enveloppe nucléaire disparait, donc la cycline phosphorylée se retrouve dans le cytoplasme où elle peut être dégradée Les activités des complexes cyclines/cdk sont régulées par : -Transcription des cyclines -Ubiquitination des cyclines -Localisation nucléaire cytoplasmique des complexes -Phosphorylation et déphosphorylation des cyclines Mais il existe des inhibiteurs directs des complexes les CKI (complex kinase inhibitors) C. Régulation par les CKI La régulation négative de l’activité des hétérodimères est aussi sous contrôle de protéines inhibitrices : les CKI. 2 principales freinent le cycle cellulaire : p16 et p21 (via p53). 8