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FARMACOLOGIA INTRODUZIONE Il corso di Farmacologia per Scienze Motorie si propone di fornire agli studenti i concetti fondamentali nell'ambito delle scienze farmaceutiche con particolare riferimento all’uso e abuso dei farmaci in ambito sportivo. Obiettivi specifici: Il corso si propone di far cono...

FARMACOLOGIA INTRODUZIONE Il corso di Farmacologia per Scienze Motorie si propone di fornire agli studenti i concetti fondamentali nell'ambito delle scienze farmaceutiche con particolare riferimento all’uso e abuso dei farmaci in ambito sportivo. Obiettivi specifici: Il corso si propone di far conoscere: I meccanismi farmacocinetici e farmacodinamici coinvolti nell’assunzione di farmaci. I principali meccanismi d'azione delle più importanti classi farmacologiche, i principali disturbi patologici e la relativa terapia farmacologica. La farmacologia delle sostanze utilizzate a scopi terapeutici o dopanti nel mondo dello sport. Conoscenze sulla legislazione in vigore: aspetti legali e metodologici della lotta al doping Acquisizione di una valutazione autonoma per il riconoscimento dei principali meccanismi d'azione delle più importanti classi farmacologiche. Acquisizione di un linguaggio scientifico adeguato alla disciplina. Farmacologia: Studio delle sostanze che interagiscono con i sistemi viventi andandone ad influenzare i processi fisiologici o patologici. Queste sostanze sono somministrate allo scopo di ottenere un effetto terapeutico. Farmaci e Medicinali: Un medicinale (medicina) è costituito da un principio attivo (farmaco) e da eccipienti. Il principio attivo è responsabile dell’attività farmaco-terapeutica. Gli eccipienti hanno varie funzioni, ma non hanno attività farmacologica (sono inerti). Tossicologia: Branca della farmacologia che si occupa degli effetti dannosi delle sostanze chimiche sui sistemi viventi. Farmaco: - Medicinali (principalmente xenobioti, ovvero sostanza estranea all’organismo) - ogni sostanza o associazione di sostanze presentata come avente proprietà curative o profilattiche delle malattie umane; - ogni sostanza o associazione di sostanze che possa essere utilizzata sull'uomo o somministrata all'uomo allo scopo di ripristinare, correggere o modificare funzioni fisiologiche, esercitando un'azione farmacologica, immunologica o metabolica, ovvero di stabilire una diagnosi medica. - Fitoterapici (prodotti erboristici) Medicinali fitoterapici (medicinali il cui principio attivo è una sostanza vegetale e approvati dall’AIFA) - Integratori alimentari : prodotti alimentari destinati ad integrare la comune dieta e che costituiscono una fonte concentrata di sostanze nutritive, quali le vitamine e i minerali, o di altre sostanze aventi un effetto nutritivo o fisiologico, in particolare, ma non in via esclusiva, aminoacidi, acidi grassi essenziali, fibre ed estratti di origine vegetale, sia monocomposti che pluricomposti, in forme predosate) - Cellule (es. staminali) - Prodotti omeopatici : sia a livello nazionale che europeo, si definisce come medicinale ottenuto a partire da sostanze (denominate materiali di partenza omeopatici) secondo un processo di fabbricazione omeopatico descritto dalla farmacopea europea o, in assenza di tale descrizione, dalle farmacopee attualmente utilizzate ufficialmente negli Stati membri; un medicinale omeopatico può contenere più principi”. - Cosmetici: sostanza o miscela destinata ad essere applicata sulle superfici esterne del corpo umano oppure sui denti e sulle mucose della bocca allo scopo esclusivamente o prevalentemente di pulirli, profumarli, modificarne l’aspetto, proteggerli, mantenerli in buono stato o correggere gli odori corporei. NB: una sostanza o miscela destinata ad essere ingerita, inalata, iniettata o impiantata nel corpo umano non è considerata prodotto cosmetico OMS, Organizzazione mondiale della sanità. Agenzia delle Nazioni Unite specializzata per le questioni sanitarie (istituita nel 1948). Farmaco: Qualunque sostanza (sia naturale che di sintesi) usata allo scopo di modificare o studiare funzioni fisiologiche o stati patologici a beneficio di chi la riceve. Ministero della salute. L'organo centrale del Servizio sanitario nazionale, cui sono attribuite le funzioni spettanti allo Stato in materia di tutela della salute umana, di coordinamento del Sistema sanitario nazionale, di sanità veterinaria, di tutela della salute nei luoghi di lavoro, di igiene e sicurezza degli alimenti, ferme restando le competenze esclusive delle Regioni che le esercitano tramite le aziende sanitarie locali. Predispone il Piano sanitario nazionale, rappresenta l'elemento di raccordo con l'Organizzazione mondiale della sanità - OMS e con l'Agenzia europea per i medicinali - EMA. AIFA, Agenzia Italiana del Farmaco. Ente pubblico che opera in autonomia, trasparenza e economicità, sotto la direzione del Ministero della Salute e la vigilanza del Ministero della Salute e del Ministero dell’Economia. Collabora con le Regioni, l’Istituto Superiore di Sanità, gli Istituti di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico, le Associazioni dei pazienti, i Medici e le Società Scientifiche, il mondo produttivo e distributivo. Garantisce l'accesso al farmaco e il suo impiego sicuro ed appropriato come strumento di difesa della salute, verificando la loro qualità, efficacia e sicurezza EMA, Agenzia europea per i medicinali (European Medicines Agency) è l'agenzia scientifica dell'Unione europea per la valutazione dei medicinali che ha sede ad Amsterdam. L'EMA agisce a livello europeo, al contrario delle autorità regolatrici dei singoli Stati membri che sono invece strutture centralizzate, di livello nazionale. Garantisce la valutazione scientifica, la supervisione e il controllo della sicurezza dei medicinali per uso umano e veterinario nell'UE, operando in stretta collaborazione con le autorità nazionali di regolamentazione CIO, Comitato Internazionale Olimpico e WDA, World Anti-Doping Agency:Lista delle sostanze e dei metodi proibiti SEZIONE I FARMACOLOGIA GENERALE Lezione 1 PRINCIPI GENERALI DI FARMACOLOGIA Farmacologia: Studio delle sostanze che interagiscono con gli organismi viventi andandone ad influenzare i processi fisiologici o patologici. Queste sostanze sono somministrate allo scopo di ottenere un effetto benefico sull’organismo. Tossicologia: Branca della farmacologia che si occupa degli effetti dannosi delle sostanze chimiche sui sistemi viventi. Farmaci e Medicinali: Qualunque sostanza (sia naturale che di sintesi) usata allo scopo di modificare o studiare funzioni fisiologiche o stati patologici a beneficio di chi la riceve. Un farmaco è costituito da un principio attivo e da eccipienti. Il principio attivo è la molecola che, per le sue proprietà chimico-fisiche, è responsabile dell’attività farmaco-terapeutica ed è quindi in grado di provocare in un organismo modificazioni funzionali Gli eccipienti hanno varie funzioni, ma non hanno attività farmacologica (sono inerti). Rappresentano i componenti inattivi, privi di ogni azione farmacologica che proteggono il principio attivo dagli agenti esterni che potrebbero danneggiarlo (il caldo, il freddo, l’umidità o altre sostanze chimiche). Con essi si ottiene una determinata formulazione che ne permette la somministrazione ai pazienti nel modo più sicuro e idoneo (es. compresse, pastiglie, sciroppo, granuli, supposte, pomate, liquido per iniezioni). Origine dei farmaci: 1)Farmaci di origine Naturale (vegetali o animali): Molecole prodotte dal metabolismo di un corpo vegetale o animale che possiede una serie di principi attivi con azione farmacologica. Farmaci di natura estrattiva. Sostanze naturali opportunamente manipolate (droghe officinali di origine vegetale, animale o minerale) per poter essere sommariamente (polveri, decotti, estratti, ecc.). Attualmente si fa ricorso prevalentemente all'isolamento del principio o dei principi attivi in essa contenuti oppure a molecole di sintesi che riproducono la molecola di origine naturale. ESEMPI DI PRINCIPI ATTIVI DI ORIGINE NATURALE 2) Farmaci di origine Non Naturale prodotti per sintesi chimica (sintesi o semisintesi) o tramite tecnologie di ingegneria genetica. Prodotti di origine semi-sintetica Prodotti di origine sintetica Prodotti mediante biotecnologie Farmaci semisintesi: Derivano dalla manipolazione di molecole di origine naturale Modificazioni della struttura chimica senza alterare la struttura di base e quindi l’azione che ad essa si correla. tendono a migliorare le proprietà farmacocinetiche, farmacodinamiche o d’altro ordine (morfina, buprenorfina). Farmaci sintesi: Sostanze di cui non esiste il corrispettivo naturale. Si basano su ricerche dei rapporti fra struttura chimica ed attività biologica. Prodotti mediante biotecnologie: proteine umane proteine modificate anticorpi umanizzati acidi nucleici. Classificazione dei farmaci Xenobiotico: sostanza non sintetizzata dall’organismo (xenos «straniero») Farmaci sintetizzati dall’organismo Classificazione dei farmaci Impiego Meccanismo d’azione Struttura chimica I farmaci possono avere una diversa natura chimica: -Molecole organiche “semplici”: sono la grande maggioranza dei farmaci ed agiscono in genere con meccanismo specifico -Macro molecole biologiche (polimeri): proteine, anticorpi monoclonali Molecole di grandi dimensioni. -Composti inorganici: agiscono con meccanismo non specifico Data la molteplicità della natura dei composti terapeuticamente attivi o dei processi di estrazione e sintesi, per la maggior parte dei farmaci viene adottata la classificazione basata sull’uso terapeutico: Categoria terapeutica -- Gruppo di farmaci che agisce sulle stesse patologie, a loro volta suddivisi per gruppi chimici- meccanismo d’azione ESEMPIO: farmaci ansiolitici-ipnotici Benzodiazepine-Barbiturici. NB: All’interno di una stessa classe vi possono essere variazioni notevoli delle dosi necessarie a produrre lo stesso effetto. Nomencletura dei farmaci: Nome chimico (nomenclatura IUPAC) e Nome generico (nome del principio attivo) Nome commerciale (marchio registrato) es. DIAZEPAM 7-cloro-1-metil-5-fenil-1,3-diidro-2H1,4- benzodiazepin-2-one Principio attivo e medicinali: Specialità medicinale: medicinale precedentemente preparato e immesso in commercio con una specifica denominazione speciale ed in confezione particolare. Un medicinale può essere presente sul mercato sotto forma di diverse confezioni che differiscono tra loro o per la forma farmaceutica (compresse, supposte, sciroppo, iniezioni, ecc.) e/o per il dosaggio. Principi attivi (circa 2000) -Medicinali (circa 6000) -Confezione di medicinali (circa 16.000) Esempio: paracetamolo (antiinfiammatorio-antipretico) > tachipirina /paracetamolo doc generici / etc. > Compresse / Supposte / Compresse effervescenti. Scoperta e selezione della molecola Farmaco noto 1. LEAD compound Scoperta casuale 2. Manipolazioni molecolari Screening di composti chimici in 3. Struttura ottimizzata archivio 4. Formulazione farmaceutica Screening di Sostanze naturali 5. Sperimentazione pre-clinica Amplificazione effetti secondari 6. Sviluppo industriale Sintesi razionale 7. Sperimentazione clinica Librerie combinatoriali 8. farmaco Casuale : Esempio della penicillina (Nel 1928 Fleming ha scoperto che in una piastra di coltura contaminata da una muffa la crescita batterica era inibita) Studi di relazione struttura-attività: ricercatori identificano un recettore bersaglio (di solito un enzima o un recettore di membrana) e alcuni “composti guida” in grado di interagire con il recettore secondo le modalità desiderate (es. inibizione, agonismo, antagonismo). Es. L’albuterolo è un broncodilatatore progettato avendo come riferimento le strutture degli agonisti naturali dei recettori adrenergici. Avendo scarsa affinità per i recettori α1- e β1-adrenergici, l’albuterolo non aumenta né la pressione arteriosa né la frequenza cardiaca. Classificazione dei farmaci in base al tipo di azione: Preventivi: Somministrati per proteggere da eventuali future affezioni vaccini; Sostitutivi: Integrano una carenza dovuta a cause diverse. supplementi vitaminici (per supplire a una dieta non equilibrata) insulina nel diabete (per supplire ad una carenza dovuta a fattori patologici); Sintomatici: Alleviano i sintomi collegati a una certa patologia antinfiammatori; Eziologici: Combattono i sintomi collegati ad una certa patologia antibiotico antibatterico antivirale Sede d’azione dei farmaci: Locale (il farmaco ha effetto dove viene applicato, es. cute) Regionale (il farmaco ha effetto su un’intera regione connessa con la zona di applicazione del farmaco) Sistemica può esercitare la sua azione nell’intero organismo Vie di somministrazione naturali: -Per via orale: In prima battuta il farmaco arriva al fegato, che elimina gran parte della sostanza prima che questa venga assorbita (effetto di primo passaggio - dosaggi più elevati tengono conto delle perdite). –Sublinguale: Questa somministrazione bypassa l’effetto di primopassaggio epatico perché va direttamente alla vena cava, senza passare dalla vena porta. –Rettale: Questa via supera solo al 50% l’effetto del passaggio epatico ed è di seconda scelta perché non ha un dosaggio molto preciso (usata per i neonati). – Topica: (es. collirio, pomata). – Inalatoria Vie di somministrazione artificiale: -Endovenosa: Questa via è elettiva perché ha una concentrazione ben precisa. La velocità non deve essere superiore a 1 ml/min, la sostanza deve essere acquosa, sterile (priva di agenti microbici vivi) e apirogena (no febbre). – Intramuscolare: E’ la più usata perché comporta minori rischi. - Intradermica. – Sottocutanea: E’ tipica del paziente diabetico(insulina). - Intracardiaca. - Intrarteriosa. Classi di prodotti medicinali: Farmaci senza obbligo di ricetta: medicinali da banco (OTC) e non soggetti a prescrizione medica (SOP) Farmaci con obbligo di ricetta ricetta ripetibile , non ripetibile , in triplice copia Ogni nazione segue le proprie leggi. Anche i farmaci SOP e OTC possono essere regolamentati dal CIO, come ad esempio. LA FARMACOLOGIA COMPRENDE: Farmacologia generale: studia il rapporto tra l’organismo e il farmaco. Viene classicamente divisa in: Farmacodinamica: studio del meccanismo d’azione dei farmaci sull’organismo, ovvero degli effetti biochimici e fisiologici dei farmaci; Farmacocinetica: studio del destino dei farmaci nell’organismo vivente; Farmacoterapia: studio dell’impiego dei farmaci nel trattamento di malattie; Tossicologia: Studia gli effetti nocivi dei farmaci e più in generale di qualsiasi sostanza chimica. Farmaco genetica: studio della risposta ai farmaci di diverse popolazioni e ricerca delle basi genetiche di questa individualità; Farmacognosia: studio delle proprietà fisiche, chimiche, biochimiche e biologiche di farmaci ricavati da fonti naturali; Farmaco sorveglianza: studio della sicurezza d’uso di un farmaco mediante monitoraggio a livello ospedaliero e di popolazione, dopo la sua immissione in commercio, l’insorgenza di effetti collaterlaio tossici. Farmaco epidemiologia: studio dell’effetto dei farmaci nelle popolazioni; Farmaco economia: studio dei rapporti di costo/beneficio di un trattamento farmacologico da un punto di vista economico. Lezione 2 SVILUPPO DI UN FARMACO E AZIONE FARMACOLOGICA Sviluppo di un farmaco: Recerca preclinica Ricerca clinica Ricerca preclinica: Modelli in vitro effetti collaterali efficacia la solubilità della sostanza Modelli in vivo: - Farmacocinetica (assorbimentodistribuzione-metabolismoescrezione - Tossicità (tossicita’subacuta e cronica studi tossicologici sulla riproduzione) Sviluppo di un farmaco Studi clinici_ Fase I (soggetti sani) Obiettivo primario: tollerabilità Obiettivo secondario :farmacocinetica e dinamica Studi clinici_ Fase II (pazienti) Posologia del farmaco. Studi clinici_ Fase III (pazienti) Efficacia del farmaco. Studi clinici_ Fase IV Post marketing. Farmacovigilanza: monitoraggio della sicurezza Sperimentazione CLINICA: FASE I: in genere su volontari sani. numero limitato di volontari in eta’ non avanzata (20-80 volontari) piu’ gruppi riceventi diverse dosi del farmaco. valutazione effetti collaterali, modalità di azione e distribuzione del farmaco nell’organismo. Se il farmaco dimostra di avere un livello di tossicità accettabile rispetto al beneficio previsto (profilo beneficio/rischio) allora può passare alle successive fasi della sperimentazione. FASE II: soggetti volontari affetti dalla patologia per cui il farmaco è stato pensato. numero limitato di persone per un breve periodo (100-300). piu’ gruppi riceventi diverse dosi del farmaco o del «placebo» (sostanza priva di attivita’ terapeutica). studio in cieco singolo o in doppio cieco definizione dosaggio migliore (efficacia terapeutica-rapporto dose-effetto). Questa fase è utile a dimostrare il mantenimento delle condizioni di sicurezza anche in presenza della malattia. Ci sono però ancora altri quesiti a cui bisogna dare una risposta: ma il farmaco quanto è efficace? Ha qualche beneficio in più rispetto a farmaci simili già in commercio? E qual è il rapporto tra rischio e beneficio? FASE III: Pazienti affetti dalla patologia in studio. Numero ampio di pazienti (1000-3000). Uso di farmaco e placebo. Studio in doppio cieco Consente di confermare l’efficacia e la sicurezza del farmaco emerse dalla fase II. Definizione finale del rapporto dose-effetto (schema posologico da adottare medica). La durata della somministrazione del farmaco è variabile a seconda degli obiettivi che la sperimentazione si pone, ma in genere dura dei mesi. Il periodo di monitoraggio degli effetti del farmaco è invece spesso più lungo, arrivando in qualche caso a 3-5 anni. Quando infine il nuovo farmaco ha dimostrato di avere un’efficacia sufficiente in rapporto agli eventuali rischi, tutti i dati derivati dalle valutazioni precliniche e cliniche sono raccolti in un dossier che viene sottoposto all’autorità competente (per l’Italia l’AIFA), per richiederne la registrazione e l'autorizzazione alla commercializzazione. FASE IV: Il farmaco a questo punto è già disponibile In parallelo con l’utilizzo diffuso, si continua con studi su pazienti per approfondire le conoscenze sull’efficacia e sull’incidenza di effetti collaterali Farmacovigilanza= si raccolgono segnalazioni su reazioni indesiderate ed anche informazioni sulle modalita’ di prescrizione del farmaco Sperimentazione CLINICA: % di frequenza Sviluppo di un farmaco Slide 8 immagine AIC. Autorizzazione all’ immissione in commercio FDA: l’agenzia che negli Stati uniti autorizza l’immissione in commercio In Italia: -Documentazione valutata del ministero della salute (collaborando con AIFA), ma deve essere poi approvata da EMA Effetti dei farmaci Il farmaco non crea nuove funzioni! Determina piuttosto una modulazione (aumento o riduzione) di funzioni pre-esistenti. Gli effetti di un farmaco sono la conseguenza della loro interazione con molecole funzionalmente importanti dell’organismo Meccanismo d’azione dei farmaci Aspecifici: alcuni farmaci possono produrre i loro effetti solo in virtù delle loro proprietà chimico-fisiche (es. Farmaci antiacidi, sostanze chelanti, lassativi) Specifici: la maggior parte dei farmaci produce i suoi effetti in seguito all’interazione con specifici bersagli Azione del farmaco dipende dall’interazione con una struttura chimica dell’organismo: Target farmacologico Le macromolecole con cui interagiscono i farmaci sono in genere proteine: BERSAGLI DEI FARMACI: 1. Proteine regolatrici* (recettori classici) 2. Enzimi 3. Proteine strutturali e trasportatrici 4. Acidi nucleici 5. Altro Esempi di farmaci Recettori per neurotrasmettitori (Benzodiazepine) Ciclossigenasi (Aspirina) Tubilina (colchicina) Cisplatino e altri antitumorali Alessandra Musella Sviluppo di un farmaco e azione farmacologica 12 di 21 BERSAGLI DEI FARMACI: slide 12 immagine Bersagli di membrana Integrine (adesione alla matrice e trasmissione del segnale) Caderine (adesione intercellulare) Clatrine (endocitosi) Recettori di membrana Bersagli citoplasmatici Enzimi Mitocondri e vescicole Ribosomi RNA Apoptosi Altro Bersagli nucleari DNA Enzimi (polimerasi) Cromosomi e fuso mitotico Fattori di trascrizione RNA processing Interazione Farmaco-Recettore Il principio di base della farmacodinamica è la formazione del complesso farmaco-recettore (F-R), fenomeno da cui deriva la comparsa della risposta biologica desiderata Il recettore svolge una funzione fisiologica, ma può essere rilevante per mediare/contrastare una situazione patologica. Il farmaco mima una molecola naturale (endogena o esogena) Principali meccanismi di trasduzione del segnale AGONISTA : farmaco che legandosi ad un recettore provoca una risposta biologica. generalmente un agonista riproduce gli effetti dei composti endogeni Esempi di farmaci agonisti: morfina (analgesico oppioide), benzodiazepine (sedativi-ipnotici), adrenalina (anti-anafilassi, stimolante cardiaco). ANTAGONISTA :farmaco che legandosi ad un recettore NON provoca una risposta biologica, può tuttavia avere un effetto impedendo il legame dell’ agonista (endogeno o esogeno) a quel recettore. Esempi di farmaci antagonisti: atropina (midiatrico), metoprololo (antiipertensivo, antiaritmico), naloxone (per il sovradosaggio da oppioidi), domperidone (procinetico), metoclopramide (procinetico) risposta biologica Impedisce una risposta biologica Antagonista mediata da molecole endogene Agonista Slide 18 immagine AGONISTA : farmaco che legandosi ad un recettore provoca una risposta biologica. generalmente un agonista riproduce gli effetti dei composti endogeni Esempi di farmaci agonisti: morfina (analgesico oppioide), benzodiazepine (sedativi-ipnotici), adrenalina (anti-anafilassi, stimolante cardiaco). Agonista totale: determina la completa attivazione del recettore Agonista parziale: anche a dosi elevate (occupazione totale del recettore) non promuove l’effetto massimale Agonista inverso: induce una risposta inversa ANTAGONISTA :farmaco che legandosi ad un recettore NON provoca una risposta biologica, può tuttavia avere un effetto impedendo il legame dell’ agonista (endogeno o esogeno) a quel recettore. Esempi di farmaci antagonisti: atropina (midiatrico), metoprololo (antiipertensivo, antiaritmico), naloxone (per il sovradosaggio da oppioidi) Antagonismo competitivo:. Si legano reversibilmente allo stesso sito a cui si lega l’agonista. Le due molecole, quindi, competono per uno stesso sito. L’agonista può spiazzare l’antagonista dal recettore La risposta clinica dipende dalla concentrazione di agonista in competizione per il R (es del propanololo, antagonista βadrenergico, in condizioni basali e durante esercizio fisico) F + R F-R F + R F-R Antagonismo irreversibile ( o non-competitivo): Possono agire con due meccanismi: 1. Si legano irreversibilmente allo stesso sito a cui si lega l’agonista. il blocco non è sormontabile da agonisti. 2. Si legano ad un sito del recettore diverso da quello occupato dall’agonista (sito allosterico) Antagonismo chimico: non coinvolge alcun recettore ; un farmaco può antagonizzare le azioni di un altro farmaco legandosi ad esso o inattivandolo Antagonismo funzionale: controllo fisiologico di segno opposto LEZIONE 3 FARMACODINAMICA La farmacodinamica è lo studio degli effetti biochimici e fisiologici dei farmaci sull'organismo e dunque del loro meccanismo d'azione. Gli effetti terapeutici (e tossici) dei farmaci traggono origine dalle loro interazioni con molecole presenti nell’organismo Meccanismi d’Azione specifico Interazione selettiva con macromolecole( quasi sempre proteine) che hanno uno specifico ruolo fisiologico. L’interazione avviene ad uno specifico sito di legame. In molti casi i farmaci si legano a siti di legame per composti endogeni. Meccanismi ad Azione Non Specifica Non mediati da interazioni selettive con macro molecole: Alterazioni delle proprietà chimico-fisiche dei fluidi biologici (es.,antiacidi,lassativi osmotici) Alterazione chimica non- specifica (es.,disinfettanti) Meccanismi d’Azione specifico Le macromolecole con cui interagiscono i farmaci sono in genere proteine: BERSAGLI DEI FARMACI: 1. Proteine regolatrici* (recettori classici) 2. Enzimi 3. Proteine strutturali e trasportatrici 4. Acidi nucleici 5. Altro Esiste una relazione diretta tra concentrazione del farmaco e risposta farmacologica: Curva dose- risposta Al crescere delle dosi di F c’è un proporzionale aumento della risposta farmacologica. Tuttavia, ad alte dosi, l’incremento della risposta si attenua, fino al raggiungimento di un plateau: efficacia massima. Esiste una relazione diretta tra concentrazione del farmaco e il legame F-R F + R F-R Esiste una relazione diretta tra concentrazione del farmaco e il legame F-R Al crescere delle dosi di F c’è un proporzionale aumento della risposta farmacologica. Tuttavia, ad alte dosi, l’incremento della risposta si attenua, fino al raggiungimento di un plateau: efficacia massima. Curva dose-risposta: concetto di potenza di un farmaco Maggiore è l’affinità del farmaco per il recettore, maggiore è la probabilità della formazione del complesso F-R e della risposta - EC50: dose capace di indurre una risposta che corrisponde al 50% della massima risposta ottenibile Curva dose-risposta: concetto di potenza e di efficacia di un farmaco Potenza: descrive la quantità di farmaco necessaria per un determinato effetto Efficacia: l’entità di effetto biologico Entrambi importanti: Efficacia è necessaria per l’azione terapeutica Potenza è raccomandata per garantire l’efficacia in un ampio numero di soggetti, limitare i rischi di tossicità, avere dosi e modalità di dosaggio maneggevoli Reattività dei farmaci I farmaci interagiscono con i siti bersaglio legandosi a essi mediante legami covalenti, elettrostatici e idrofobici.. Forza di legame Farmaci che si legano con legami deboli sono generalmente più selettivi: l’interazione F-R richiede un adattamento estremamente preciso Specificità e potenza I farmaci si legano a gli stessi siti dei regolatori endogeni. La loro specificità è variabile. Alcuni farmaci si legano ad un solo recettore,altri a più recettori. La specificità è correlata alla potenza, che è la dose (concentrazione)di farmaco necessaria per ottenere l’effetto. Un farmaco poco potente ha bassa affinità per il ‘suo’ recettore; per ottenere l’effetto occorre quindi raggiungere concentrazioni alle quali il farmaco ha affinità anche per altri recettori. SLIDE 10 RECETTORI Molecole complesse (localizzate nella membrana cellulare o all’interno delle cellule) in grado di legare in modo specifico sostanze endogene e/o farmaci. A seguito di questo legame il recettore subisce una trasformazione conformazionale capace di far scaturire l’effetto biologico. SLIDE 11 Principali meccanismi di trasduzione del segnale Legando liposolubile Recettori di intracellulari SLIDE 13 AGONISTA : farmaco che legandosi ad un recettore provoca una risposta biologica. Esempi di farmaci agonisti: morfina (analgesico oppioide), benzodiazepine (sedativi-ipnotici), adrenalina (anti-anafilassi, stimolante cardiaco). ANTAGONISTA :farmaco che legandosi ad un recettore NON provoca una risposta biologica, può tuttavia avere un effetto impedendo il legame a quel recettore, di una sostanza endogena. Esempi di farmaci antagonisti: atropina (midiatrico), metoprololo (antiipertensivo, antiaritmico), naloxone (per il sovradosaggio da oppioidi), domperidone (procinetico), metoclopramide (procinetico) risposta biologica Impedisce una risposta biologica Antagonista mediata da molecole endogene Agonista x AGONISTA : farmaco che legandosi ad un recettore provoca una risposta biologica. generalmente un agonista riproduce gli effetti dei composti endogeni. Esempi di farmaci agonisti: morfina (analgesico oppioide), benzodiazepine (sedativi-ipnotici), adrenalina (anti-anafilassi, stimolante cardiaco). risposta biologica Agonista totale: determina la completa attivazione del recettore Agonista parziale: anche a dosi elevate (occupazione totale del recettore) non promuove l’effetto massimale Agonista inverso: induce una risposta inversa SLIDE 15 ANTAGONISTA :farmaco che legandosi ad un recettore NON provoca una risposta biologica, può tuttavia avere un effetto impedendo il legame dell’ agonista (endogeno o esogeno) a quel recettore. Esempi di farmaci antagonisti: atropina (midiatrico), metoprololo (antiipertensivo, antiaritmico), naloxone (per il sovradosaggio da oppioidi), domperidone (procinetico), metoclopramide (procinetico) Antagonismo competitivo:. Si legano reversibilmente allo stesso sito a cui si lega l’agonista. Le due molecole, quindi, competono per uno stesso sito. L’agonista può spiazzare l’antagonista dal recettore - La risposta clinica dipende dalla concentrazione di agonista in competizione per il R (es del propanololo, antagonista β- adrenergico, in condizioni basali e durante esercizio fisico) Antagonismo irreversibile ( o non- competitivo): Possono agire con due meccanismi: 1. Si legano irreversibilmente allo stesso sito a cui si lega l’agonista. il blocco non è sormontabile da agonisti. 2. Si legano ad un sito del recettore diverso da quello occupato dall’agonista (sito allosterico) F+R F-R Antagonismo competitivo: agonista può spiazzare l’antagonista dal recettore - La risposta clinica dipende dalla concentrazione di agonista in competizione per il R (es del propanololo, antagonista β-adrenergico, in condizioni basali e durante esercizio fisico) Antagonismo irreversibile ( o non-competitivo): il blocco non è sormontabile da agonisti. - La durata d’azione è indipendente dalla sua velocità di eliminazione, mentre dipende dal turnover recettoriale. Vantaggi e svantaggi. agonista Farmaco antagonista competitivo Sposta la curva dose-risposta dell’agonista verso destra. Un antagonista competitivo riduce la potenza dell’agonista. Aumentando la concentrazione di agonista, si può ottenere lo stesso effetto massimo ottenuto in assenza dell’antagonista in quanto essendo il legame reversibile, l’agonista può spiazzare l’antagonista SLIDE 19 Antagonismo competitivo: agonista può spiazzare l’antagonista dal recettore - La risposta clinica dipende dalla concentrazione di agonista in competizione per il R (es del propanololo, antagonista β- adrenergico, in condizioni basali e durante esercizio fisico) Antagonismo irreversibile ( o non-competitivo): il blocco non è sormontabile da agonisti. - La durata d’azione è indipendente dalla sua velocità di eliminazione, mentre dipende dal turnover recettoriale. Vantaggi e svantaggi. Possono agire con due meccanismi: 1. Interagiscono in modo irreversibile con lo stesso sito dell’agonista 2. Si legano ad un sito del recettore diverso da quello occupato dall’agonista (meccanismo allosterico) SLIDE 21 E SLIDE 22 Esempi di FARMACI dotati di attività agonista e antagonista AGONISTA Nicotina Bromocriptina Istamina Morfina RECETTORE Nicotinico Dopaminergico H1 H2 U (mu) ANTAGONISTA Tubocurarina Clorpromazina Astemizolo Cimetidina Naloxone LEZIONE 4 FARMACOCINETICA 1 A differenza della farmacodinamica, che studia i rapporti tra concentrazione ed effetto, la farmacocinetica studia i rapporti tra dose e concentrazione di farmaco Studia il destino del farmaco nell’organismo Studia quantitativamente: 1. Assorbimento 2. Distribuzione 3. Metabolismo 4. Eliminazione di un farmaco. Permette di: 1. ottimizzare il dosaggio del farmaco in modo tale da avere una concentrazione di farmaco all’interno della finestra terapeutica 2. scegliere la via e la frequenza di somministrazione del farmaco più idonee a tale scopo. L’azione terapeutica di una molecola biologicamente attiva dipende dal: quantità di farmaco che raggiunge il sito bersaglio tempo di esposizione del farmaco al sito bersaglio FARMACOCINETICA: Studio dei movimenti del farmaco nell’organismo. Assorbimento: Passaggio del farmaco dalla sede di applicazione al sangue attraverso le membrane biologiche Distribuzione: Distribuzione del farmaco dal sangue ai diversi compartimenti dell’organismo Metabolismo o Biotrasformazione: Modificazioni chimiche che il farmaco subisce nell’organismo, principalmente ad opera del fegato Eliminazione : Eliminazione del farmaco dall’organismo, prevalentemente avviene ad opera del rene Una volta somministrati: Per arrivare alla sede d’azione, i farmaci devono innanzitutto raggiungere ed entrare nel circolo ematico (ASSORBIMENTO) dalla sede di somministrazione, distribuirsi nei vari organi-tessuti e raggiungere il sito d’azione (DISTRIBUZIONE). Tutti questi processi sono influenzati dalla capacità dei farmaci di attraversare le membrane cellulari. Per poter essere assorbito nel sangue e distribuito verso il sito d’azione, il F deve superare le barriere biologiche che separano i vari compartimenti Esistono diversi modi di passaggio: - Diffusione passiva: il gradiente di concentrazione e il coefficiente di ripartizione lipidi/acqua determinano il passaggio - Diffusione facilitata: grad. di conc. e può saturarsi - Trasporto attivo: richiede energia e può saturarsi - Endocitosi : molecola inglobata nella membrana e formazione di vescicole Diffusione passiva: F troppo idrofili non riescono a superare la membrana cellulare e F troppo lipofili non sono sufficientemente solubili per attraversare lo strato acquoso della cellula. Slide 7 Diffusione passiva: La maggior parte dei farmaci attraversa le membrane per diffusione passiva Le membrane biologiche sono costituite da un doppio strato di molecole note come fosfolipidi. I fosfolipidi sono lipidi (grassi) aventi una testa rotonda (la componente che contiene il fosfato) e due code (idrocarburi a catena lunga). Diffusione passiva: Per diffondere attraverso una cellula, un farmaco deve possedere un grado di idrofilia sufficiente a tenerlo in soluzione nei liquidi acquosi intra- ed extra-cellulari e un grado di lipofilia sufficiente a permettergli di attraversare la matrice lipidica delle membrane cellulari. La capacità di un farmaco di attraversare le membrane cellulari dipende dal suo coefficiente di ripartizione (CR) Coefficiente di Ripartizione È un rapporto tra le concentrazioni di un composto all'interno delle due fasi di una miscela di due liquidi immiscibili all'equilibrio. CRà0 (farmaco idrofilo=non diffonde attraverso le membrane) CR>1 (farmaco tendenzialmente lipofilo) N.B: Se CR è molto alto, il farmaco non diffonde facilmente attraverso le membrane perché tende ad accumularsi nello spessore della matrice lipidica. Slide 10 Il CR dipende da:  caratteristiche chimico-fisiche di una sostanza In genere i processi di metabolizzazione portano alla formazione di composti più idrofili dotati di CR inferiore a quello del farmaco originale. pH dell’ambiente 1. Molti farmaci contengono residui acidi o basici, ovvero gruppi che a seconda del pH della soluzione in cui si trovano possono essere elettricamente neutri oppure carichi. La quota ionizzata di questi farmaci ha CR virtualmente nullo e solo la quota non ionizzata nel farmaco può entrare la fase lipidica. 2. Una marcata differenza di pH ai lati di una membrana può determinare concentrazioni totali del farmaco molto diverse in quanto solo la specie non ionizzata si equilibra ai due lati della membrana 3. La dipendenza del CR dal pH può essere usata anche a scopi terapeutici. (es. favorire l’eliminazione urinaria di un barbiturico aumentandone la quota dissociata a livello tubulare: somministrazione di farmaci che alcalinizzano le urine). Legge di Fick: La diffusione dei farmaci tra due compartimenti separati da una membrana segue la legge di Fick: flusso molare=(C1-C2)DxA/d Flusso molare= velocità (moli/sec) del passaggio di un soluto dal compartimento 1 al compartimento 2 C1 e C2= concentrazione del composto nei 2 compartimenti (maggiore è la differenza di concentrazione e maggiore è il flusso). D=coefficiente di diffusione (nel caso di diffusione attraverso membrane biologiche, dipende principalmente dal CR del farmaco). A=area della membrana che separa i 2 compartimenti. d=spessore della membrana. Legge di Fick: flusso molare=(C1-C2)DxA/d Dalla Legge di Fick, si deduce che: 1. Il processo di diffusione semplice che è direttamente proporzionale al gradiente di concentrazione tra i due compartimenti delimitati dalla membrana. 1. I farmaci vengono ben assorbiti a livello della mucosa intestinale, dove è presente una superficie estesa, sottile e ben irrorata, mentre vengono difficilmente assorbiti attraverso la cute a causa dello spessore dell’epitelio cheratinizzato e del derma sottostante. Trasporto cellulare: Farmaci con coefficiente di ripartizione basso (polari) non potrebbero passare la membrana se non esistessero dei sistemi di trasporto. Ne esistono di 4 tipi: Diffusione facilitata Trasporto attivo Endocitosi Filtrazione Diffusione facilitata Richiede l’intervento di un trasportatore. Anche per i trasportatori, comunque, il farmaco si muove econdo il suo gradiente elettrochimico. I trasportatori sono proteine di membrana capaci di esporre certi siti alternativamente su una o l’altra delle superfici di membrana. Ioni o molecole cariche possono legarsi a tali siti in modo che il complesso, mascherando i gruppi polari, può attraversare la membrana e rilasciare il soluto carico dall’altra parte. Non richiede consumo di ATP. Il flusso del farmaco rispetta, a basse concentrazioni, le leggi della diffusione ma a differenza della diffusione passiva, la diffusione facilitata è saturabile (al di sopra di una [F] critica, il flusso diventa costante e non dipende più dalle concentrazioni di farmaco). Trasporto specializzato: Trasporto attivo Richiede consumo di ATP Richiede l’intervento di un trasportatore. Il trasporto avviene contro gradiente di concentrazione. Permette il trasporto di farmaci ionizzati. Es: - levodopa (farmaco antiparkinson): viene assorbito nel SNC tramite trasporto attivo - penicillina e farmaci antitumorali: vengono eliminati mediante trasporto attivo. Endocitosi-esocitosi: Farmaci idrofili possono essere trasportati al di là di membrane e barriere cellulari dopo essere stati inglobati in vescicole che riversano il loro contenuto mediante esocitosi sul versante opposto. Richiede consumo di ATP L’endocitosi può essere mediata da recettore. Es: Il ferro si lega alla sua proteina specifica, la transferrina, che a sua volta lega il suo recettore. Una volta all’interno della cellula, il ferro viene rilasciato e può quindi essere utilizzato. Con questo sistema di trasporto, il ferro può passare dal lume intestinale al torrente circolatorio. 1.Assorbimento E’ il processo attraverso il quale un farmaco passa dal sito di somministrazione al torrente circolatorio. La velocità e l’efficienza dell’assorbimento dipende dalla via di somministrazione. La scelta della via di somministrazione dipende: 1. caratteristiche fisico-chimiche del farmaco 2. condizioni di salute e dall’età paziente 3. dalla strategia terapeutica (es. velocità) 4. dalla compliance del paziente Ordine decrescente delle principali vie di somministrazione in relazione alla velocità ed entità dell’ASSORBIMENTO 1.Endovenosa (non c’è la fase di assorbimento) 2.Inalatoria 3.Sublinguale 4.Sottocutanea 5.Intramuscolare 6.Intradermica 7.Rettale 8.Orale Fattori che influenzano l’assorbimento di un farmaco: Proprietà chimiche: natura chimica peso molecolare dissolubilità (diverse preparazioni farmaceutiche di uno stesso principio attivo possono essere assorbite in misura o con velocità molto differenti) coefficiente di ripartizione (CR, capacità di un farmaco di attraversare le membrane cellulari) Variabili fisiologiche: pH per farmaci che sono acidi o basi deboli Tempo di contatto con la superficie di assorbimento Superficie disponibile Flusso sanguigno nel sito di assorbimento pH (alcuni farmaci che non vengono assorbiti se non a particolari pH (carbenoxolone,ulcera gastrica, ph>2) tempo di svuotamento gastrico: per farmaci assorbiti a livello intestinale (come ad esempio compresse gastro-resistente):> tempo di svuotamento à più tardi il F. è assorbito a livello intestinale; viceversa per F. assorbiti a livello gastrico motilità gastrointestinale motilità à tempo di contatto area superficie assorbente (intestino) permeabilità della superficie (Il passaggio di un farmaco attraverso l’epitelio intestinale (monostratificato) è più rapido rispetto a quanto avviene a livello faringeo (epitelio stratificato) o a livello cutaneo (epitelio stratificato corneificato). Vascolarizzazione interazione tra farmaci (gli anticolinergici, che aumentano il tempo di svuotamento gastrico, riducono l'assorbimento di paracetamolo mentre la digossina l'aumenta) Biodisponibilità: Frazione di farmaco non modificato che raggiunge il flusso sanguigno (circolazione sistemica) a seguito di somministrazione attraverso una qualsiasi via. Slide 22 Entità di assorbimento del farmaco [F]sangue [F] tessuti eliminazione metabolismo somministrazione N.B. con la via ev tutta la dose di F passa rapidamente in circolo Biodisponbilità può dipendere da: Assorbimento. Il F può essere assorbito in maniera parziale: F troppo idrofili non riescono a superare la membrana cellulare e F troppo lipofili non sono sufficientemente solubili per attraversare lo strato acquoso della cellula. Effetto di primo passaggio. A seguito dell’assorbimento attraverso la parete intestinale, il sangue portale trasporta il farmaco nel fegato prima di raggiungere la circolazione sistemica. Instabilità chimica del farmaco (pH dello stomaco) Eccipienti Circolazione portale: Le vene che raccolgono il sangue refluo dal tubo digerente e lo convogliano verso il fegato. La vena porta ha quindi il compito di convogliare al fegato il sangue proveniente dalla digestione intestinale e dalla milza, costituendo un sistema detto appunto sistema della vena porta o sistema portale slide 23 L’azione terapeutica di una molecola biologicamente attiva dipende da: quantità di farmaco che raggiunge il sito bersaglio tempo di esposizione del farmaco al sito bersaglio La via di somministrazione influenza la quantità di farmaco che arriva al target e per quanto tempo Anche la formulazione con cui si somministra il farmaco può influenzare tempi e dosi Importanza nel definire la via di somministrazione e nel progettare la formulazione farmaceutica Principali vie di somministrazione dei farmaci Naturali Orale. Sublinguale. Rettale. Cutanea. Inalatoria. Artificiali Endovenosa. Intramuscolare. Sottocutanea. Intradermica. Arteriosa. Endorachidea. Oppure, le vie di somministrazione possono essere suddivise in: Enterali (in cui si utilizza l’apparato gastroenterico) 1. Orale 2. Sublinguale 3. Rettale Parenterali (diverse rispetto all’apparato gastroenterico) 1. Endovenosa 2. Intramuscolare 3. Sottocutanea 4. Intradermica 5. Inalatoria 6. Intratecale 7. Intrarteriosa Topiche (effetto locale) 1, Dermatologica (creme, pomate, spray) 2, Gocce (orecchio , occhi , naso) Principali fattori che dipendono dalla preparazione farmaceutica: Rapidità d’azione Orale: lenta, soprattutto se compresse a rilascio modificato Iniezioni e nebulizzatori per arereosol: rapide Cerotti transdermici: assorbimento lento e prolungato Sede d’azione Orali e iniettabili: ampia distribuzione Pomate, gocce oftalmiche, nebulizzatori: effetto locale Riduzione degli effetti collaterali (azione locale generalmente associato ad un minor rischio di effetti collaterali) Vie di somministrazione e farmaco ad azione Sistemiche: il farmaco entra nel torrente circolatorio ed è poi distribuito nel sito d'azione che può essere anche molto distante dal sito di applicazione. Topiche: consiste nell'applicazione del farmaco sulla parte interessata o comunque in prossimità dell'obiettivo della terapia. La molecola non entra nel sistema circolatorio, ma esplica la sua azione solo a livello locale. Via di somministrazione enterale ORALE ASSORBIMENTO: - lento EFFETTO: - compare dopo molti minuti/ore VANTAGGI: - è facile da assumere - stabilità del farmaco SVANTAGGI: - il paziente deve essere sveglio e collaborante - aumenta il rischio di effetti collaterali - effetto di primo passaggio (inattivazione nel tratto gastrointestinale e nel fegato) Via di somministrazione enterale SUBLINGUALE ASSORBIMENTO: - rapido EFFETTO: - compare dopo pochi minuti VANTAGGI: - è utilizzata in emergenza - evita l’effetto di primo passaggio (inattivazione nel tratto gastrointestinale e nel fegato) - stabilità del farmaco SVANTAGGI: - il paziente deve essere sveglio e collaborante - aumenta il rischio di effetti collaterali Via di somministrazione enterale RETTALE ASSORBIMENTO: - variabile EFFETTO: - compare dopo pochi minuti VANTAGGI: - ha una latenza d’azione minore rispetto alla via per os - ridotto effetto di primo passaggio - utile in pazienti incapaci di deglutire o in preda a vomito SVANTAGGI: - parziale effetto di primo passaggio - biodisponibilità imprevedibile Via di somministrazione parenterale ENDOVENOSA ASSORBIMENTO: - 100% EFFETTO: - compare immediatamente VANTAGGI: - utilizzata in emergenza - si possono iniettare grossi volumi - si possono utilizzare farmaci irritanti (es. antitumorali) la cui somministrazione per via intramuscolare o sottocutanea è dolorosa SVANTAGGI: - impossibilità di rimuovere il farmaco somministrato in dose eccessiva - l’infusione deve essere lenta - non utilizzabile per sostanze oleose o insolubili - costosa (soluzioni sterili, controllo pirogeni) - effettuabile solo da personale specializzato Via di somministrazione parenterale INTRAMUSCOLARE ASSORBIMENTO: - assorbimento rapido per soluzioni acquose EFFETTO: - lento e prolungato per le soluzioni a lento rilascio VANTAGGI: - utilizzata per somministrare sostanze oleose - si possono utilizzare volumi maggiori rispetto alla via sottocutanea - somministrazione di preparazioni depot (preparazioni da cui il farmaco è assorbito lentamente in un periodo di tempo esteso. Es benzatina penicillina G (terapeuticamente efficace per 1 mese) vs penicillina G (1 giorno) SVANTAGGI: - dolore se si utilizzano sostanze irritanti - eventuale precipitazione del farmaco nel sito di somministrazione in quanto il solvente viene assorbito più velocemente del farmaco Alessandra Musella Farmacocinetica 1 34 di 36 Via di somministrazione parenterale SOTTOCUTANEA ASSORBIMENTO: - assorbimento rapido per soluzioni acquose (es. insulina) EFFETTO: - lento e prolungato per le soluzioni a lento rilascio VANTAGGI: - assorbimento lento e completo - si possono utilizzare soluzioni insolubili e impianti di pellet solidi SVANTAGGI: - farmaci irritanti causano dolore e danni tissutali - non utilizzabile per grossi volumi Principali fattori che dipendono dalla preparazione farmaceutica Con la via EV il dosaggio ed i livelli plasmatici sono controllabili, ma è difficile da auto-somministrare Intramuscolare: soluzioni acquose o formulazioni deposito in veicolo non acquoso. In questo caso il farmaco precipita nel sito di iniezione e lentamente si scoglie e diffonde utili per avere azioni prolungate nel tempo Sottocutanea: soluzioni acquose, meno rischiose e di più facile somministrazione delle e.v. ma non può esser usata per farmaci che causano irritazione tissutale. Via usata per impianto di pompe a rilascio continuo La via orale è semplice da assumere, ma quella generalmente più lenta nel promuovere un effetto farmacologico. -può andare incontro a problemi di assorbimento e metabolismo epatico (metabolismo di primo passaggio); non c’è una diretta definizione tra concentrazione plasmatica e del dosaggio. - Compresse a rilascio modificato: rilasciano il farmaco lentamente, assorbimento lento e prolungato, livelli plasmatici costanti, d’urata d’azione lunga Vie alternative di somministrazione che riducono l’effetto di primo passaggio epatico possono essere: - Compresse sublinguali: farmaco direttamente nella circolazione sistemica - Supposte : vena cava inferiore (evita il fegato) e vene superiori (che confluiscono nel circolo portale) solo il 50% evita la via epatica - Via Inalatoria: evitano l’effetto di primo passaggio, ma risentono di un metabolismo e di escrezione per vie non-enterali). LEZIONE 5 FARMACOCINETICA 2 Assorbimento: Passaggio del farmaco dalla sede di applicazione al sangue attraverso le membrane biologiche Distribuzione: Distribuzione del farmaco dal sangue ai diversi compartimenti dell’organismo Metabolismo o Biotrasformazione: Modificazioni chimiche che il farmaco subisce nell’organismo, principalmente ad opera del fegato Eliminazione: Eliminazione del farmaco dall’organismo, prevalentemente avviene ad opera del rene Distribuzione: Il termine Distribuzione definisce i fenomeni alla base del trasferimento dei farmaci dal sangue ai vari compartimenti dell’organismo mediante il superamento delle membrane biologiche. La velocità con cui un farmaco si distribuisce tra il sangue e i vari compartimenti tissutali e l’entità della distribuzione dipendono da vari fattori: - Il flusso ematico di ciascun compartimento - Il volume di ciascun compartimento - La capacità del farmaco di passare le membrane - La capacità del farmaco di legarsi alle proteine plasmatiche - L’affinità del farmaco per i diversi compartimenti DISTRIBUZIONE DEI FARMACI: Processo attraverso cui il F lascia reversibilmente il torrente circolatorio e raggiunge i tessuti Misurare i livelli plasmatici permette di sapere quanto e per quanto tempo il farmaco è disponibile La concentrazione plasmatica di un farmaco è sempre in equilibrio cinetico con la quantità di F nei tessuti Il farmaco che raggiunge il torrente circolatorio si dissolve nella fase acquosa del plasma o si lega a proteine plasmatiche. Fattori che influenzano i processi di distribuzione: - Caratteristiche chimico-fisiche del farmaco (in particolare la sua liposolubilità) - Vascolarizzazione degli organi : un farmaco raggiunge più velocemente gli organi maggiormente perfusi dal sangue ( quali cuore, encefalo, fegato e rene) mentre raggiungono più lentamente i muscoli scheletrici e il tessuto adiposo - Percentuale di farmaco legato alle proteine plasmatiche. Legame reversibile e generalmente aspecifico (*albumina) che rende il F non permeabile e può agire da deposito di farmaco F + Pr F-Pr - Permeabilità capillare e la presenza di particolari strutture anatomico/funzionali (barriera placentare, barriera emato-encefalica) DISTRIBUZIONE DEI FARMACI NELL’ORGANISMO Distribuzione negli organi Esistono barriere fisiche che impediscono ai farmaci di distribuirsi in determinati distretti: § Barriera ematoencefalica e placentare § Alterata circolazione § Ostacoli meccanici Barriera ematoencefalica Restringe fortemente gli scambi che possono avvenire tra l’interfaccia microvasi sanguigni e cervello:: cellule endoteliali ed astrociti funzionano da filtro impedendo il passaggio delle sostanze dal circolo alle cellule nervose. La barriera emato-encefalica protegge il cervello da infezioni Molti farmaci non riescono a superare la barriera emato-encefalica slide 7 Barriera placentare Protegge il feto da sostanze nocive presenti nel sangue materno, ma deve garantire il passaggio di numerose sostanze. Per questo esistono processi di trasporto attivo che consentono il passaggio di sostanze nutritive e vitamine dalla madre al feto. Consiste di numerosi strati di cellule interposti tra la circolazione fetale e quella materna che variano con il periodo di gestazione Il passaggio dei farmaci dipende dal periodo di gestazione. Assorbimento - Biodisponibilità Distribuzione - Volume di distribuzione apparente Formula slide 9 Volume di distribuzione : capacità di diffusione e penetrazione dei farmaci nei vari organi e tessuti dell'organismo. Volume apparente necessario a contenere tutto il F somministrato se si trovasse alla stessa concentrazione plasmatica rilevata dopo l’assunzione del farmaco [ concentrazione: quantità presente in un dato volume] Vd = dose di farmaco presente nell'organismo (che nel caso di un assorbimento del 100% corrisponde alla dose somministrata)/ Concentrazione plasmatica al tempo 0 Non ha una valenza fisica ma serve a valutare come il F è distribuito nei vari compartimenti acquosi: - Compartimento plasmatico - Volume interstiziale - Volume intracellulare FARMACOCINETICA: Studio dei movimenti del farmaco nell’organismo. Assorbimento Passaggio del farmaco dalla sede di applicazione al sangue attraverso le membrane biologiche Distribuzione Distribuzione del farmaco dal sangue ai diversi compartimenti dell’organismo Metabolismo o Biotrasformazione Modificazioni chimiche che il farmaco subisce nell’organismo, principalmente ad opera del fegato Eliminazione Eliminazione del farmaco dall’organismo, prevalentemente avviene ad opera del rene METABOLISMO e ELIMINAZIONE DEI FARMACI Per essere assorbiti e distribuiti ai vari distretti dell’organismo, i farmaci devono possedere caratteristiche chimico-fisiche che sono generalmente diverse da quelle che ne favoriscono l’eliminazione. L’assorbimento e la distribuzione dei farmaci sono favoriti dalla lipofilia e dall’assenza di cariche elettriche ma queste sono caratteristiche sfavorevoli per l’eliminazione che viene favorita se la sostanza possiede caratteristiche idrofile Quindi, se le sostanze sono idrofile si ha l’eliminazione diretta mentre se sono lipofile, l’organismo deve provvedere alla loro trasformazione in sostanze idrofile mediante il metabolismo. Metabolismo dei farmaci SLIDE 12 Metaboliti dei farmaci Rappresenta il processo di biotrasformazione dei composti lipofili in composti più polari e idrosolubili per favorirne l’escrezione. La biotrasformazione o metabolizzazione di un farmaco può portare alla formazione di: 1. Metaboliti inattivi 2. Metaboliti ancora attivi e dotati della stessa attività farmacologica del composto d’origine 3. Mataboliti ancora attivi ma dotati di attività farmacologica diversa da quella del composto d’origine 4. Metaboliti tossici 5. Metaboliti attivi a differenza del composto d’origine inattivo (profarmaco) (Es: prazepam in desmetildiazepam) Sedi del metabolismo dei farmaci : Fegato sede principale, ma anche altri tessuti come polmoni, intestino, cute e rene possono metabolizzare i farmaci in misura significativa. Metabolismo pre-sistemico (effetto di primo passaggio) slide 15 Metabolismo - Con il termine metabolismo si intendono le modifiche chimiche che un farmaco subisce nell’organismo. Principalmente queste reazioni rendono il farmaco più idrofilo. - Sede principale dei processi metabolici è il FEGATO per l’azione degli enzimi microsomiali delle cellule epatiche. - Altre sedi di metabolizzazione di minore importanza sono il rene, il polmone, l’intestino (anche per azione della flora batterica). Slide 16 Fasi del metabolismo dei farmaci La trasformazione da composto lipofilo a composto idrofilo avviene attraverso delle reazioni enzimatiche suddivise in due fasi a seconda degli enzimi che intervengono per catalizzare le reazioni: Reazioni di fase I o di funzionalizzazione Reazioni di fase II o di coniugazione Metabolismo dei farmaci: reazione fase 1 slide 18 Citocromo P450: Non è un’ entità molecolare singola ma piuttosto un gruppo di 12 famiglie di enzimi strettamente correlate. Tre famiglie del citocromo P450 (CYP)-designate CYP1, CYP2 e CYP3- metabolizzano i farmaci. Le altre nove famiglie metabolizzano composti endogeni (es. steroidi e acidi grassi). Ciascuna delle tre famiglie P450 che metabolizzano i farmaci sono formate loro stesse da molteplici isoforme, ciascuna delle quali metabolizza solo certi farmaci. Metabolismo dei farmaci: reazioni di fase 2 In generale i prodotti che si formano sono più idrosolubili e quindi più facilmente eliminabili e non riassorbibili. BIOTRASFORMAZIONE DEI FARMACI Dato che molti farmaci vengono metabolizzati prima di essere escreti con le urine, le procedure analitiche per i controlli antidoping, ove necessario, dosano sia il farmaco originario che i sui metaboliti ELIMINAZIONE DEI FARMACI Reni (urine) Ghiandole salivari ( saliva) Ghiandole sudoripare (sudore) Epitelio polmonare ( espirazione) Ghiandole mammarie (latte materno Retto (feci, tramite bile o passaggio ematico nel colon) - Il dosaggio nelle urine è il metodo più usato nel controllo antidoping Escrezione renale dei farmaci I reni sono responsabili della maggior parte della escrezione dei farmaci. Quando i reni sono sani, servono a limitare la durata d’azione di molti farmaci. Al contrario, quando c’è insufficienza renale, sia la durata che l’intensità delle risposte farmacologiche possono aumentare. Fasi nella escrezione renale dei farmaci L’escrezione urinaria è il risultato netto di tre processi: (1) filtrazione glomerulare, (2) secrezione tubulare attiva (soprattutto al livello del tubulo contorto prossimale) (3) riassorbimento tubulare passivo (soprattutto al livello del tubulo contorto distale) Escrezione renale: filtrazione glomerulare L’escrezione renale comincia nel glomerulo del tubulo renale. Il glomerulo consiste di una rete di capillari circondata dalla capsula di Bowman; piccoli pori perforano la parete capillare. Quando il sangue fluisce attraverso i capillari glomerulari, liquido e piccole molecole – tra cui i farmaci – passano attraverso i pori della parete capillare. Questo processo, chiamato filtrazione glomerulare, sposta i farmaci dal sangue glomerulare all’urina tubulare. Le proteine plasmatiche NON vengono filtrate. Quindi i farmaci liberi o i metaboliti con basso peso molecolare vengono eliminati per filtrazione glomerulare. La quota di farmaco legata alle proteine plasmatiche non puo’ essere eliminata con questo meccanismo Escrezione renale: secrezione attiva Nei tubuli renali ci sono sistemi di trasporto attivo che pompano i farmaci dal sangue all’urina tubulare o viceversa. I tubuli hanno due classi principali di pompe, una per gli ANIONI ed una per i CATIONI. Inoltre, le cellule tubulari contengono la P- glicoproteina, che può pompare una varietà di farmaci nelle urine. La secrezione attiva è un meccanismo saturabile per cui si può interferire con questo processo mediante fenomeni di competizione Secrezione attiva: meccanismi di competizione Escrezione renale: riassorbimento passivo Avviene a livello dei tubuli contorti prossimale e distale. Poiché i farmaci liposolubili possono attraversare prontamente le membrane che compongono le pareti tubulari e vascolari, i farmaci che sono liposolubili vanno incontro a riassorbimento passivo dal tubulo verso il sangue. Quindi, se un farmaco non è stato biotrasformato e si trova in forma liposolubile e non ionizzata verrà riassorbito e non eliminato. Al contrario, i farmaci che non sono liposolubili (ioni e composti polari) rimangono nell’urina e vengono escreti. Di conseguenza, manipolando il pH urinario in modo da promuovere la ionizzazione di un farmaco, possiamo diminuire il riassorbimento passivo nel sangue e quindi affrettare l’eliminazione del farmaco. Questo principio è stato impiegato per promuovere l’escrezione di veleni così come di medicazioni prese in dosi tossiche. Esempio: l’alcalinizzazione delle urine, che si ottiene somministrando bicarbonato, favorisce l’eliminazione dei farmaci acidi come il fenobarbitale e l’aspirina, e riduce l’escrezione dei famaci basici come l’amfetamina. Escrezione epatica dei farmaci L’escrezione epatica avviene con la bile e riguarda composti che sono stati attivamente coniugati con gruppi più pesanti e più polari. La bile è secreta nel piccolo intestino e quindi lascia l’organismo con le feci. In alcuni casi, i farmaci arrivano nell’intestino con la bile e possono andare incontro a riassorbimento ritornando nel sangue portale. Questo riassorbimento, chiamato ricircolazione enteroepatica, può sostanzialmente prolungare il soggiorno del farmaco nell’organismo. Clereance: Velocità di eliminazione / concentrazione plasmatica Fattore che predice la velocità di eliminazione di un farmaco in rapporto alla sua concentrazione L’eliminazione di un F coinvolge processi che si svolgono nel rene, nel fegato, nei polmoni e in altri organi àcarattere additivo della Cl Cl renale: Cl di un farmaco immodificato nell’urina Emivita: Tempo richiesto per ridurre il quantitativo di farmaco del 50% vedi slide 30 ELIMINAZIONE DEI FARMACI L’insufficienza renale può modificare sensibilmente i processi di eliminazione dei farmaci. Negli esempi sottostanti si può vedere come aumenta l’emivita di eliminazione (espressa in ore) di alcuni farmaci in presenza di anuria. Slide 31 Slide : Il tempo di dimezzamento (emivita) è importante per sapere per quanto tempo il farmaco è in circolo à permette di decidere i tempi di somministrazione àIndica se il farmaco si accumula: quando i valori sono superiori alle 24 ore, vuol dire che il farmaco tende a rimanere in alcuni organi (In genere, farmaci lipofili tendono ad accumularsi in tessuti a caratteristiche lipofile) [F]sangue [F] tessuti metabolismo eliminazione Per mantenere i livelli plasmatici a valori costanti è necessario conoscere il t1/2 In base al t1/2, e in base alle concentrazioni ematiche desiderate, si può definisce quante volte al giorno bisogna dare la dose unitaria di farmaco Il livello non sarà mai costante, ma oscillerà con buona approssimazione attorno al livello desiderato Livelli superiori à rischio di tossicità Livelli inferiorià rischio di inefficacia Frequenza somministrazioni: Acuta: una dose es. l’aspirina per il mal di testa Sub-cronica: più dosi es. un antibiotico per 7-10 giorni Cronica: periodi prolungati es. l’antipertensivo ogni mattina Vari aspetti possono modificare la farmacocinetica di un principio attivo (via di somministrazione, funzionalità renale e epatica, ecc.) ma l’esercizio fisico influenza poco questo aspetto. Esercizio à circolazione (ridistribuzione del flusso sanguigno) effetto poco influente PRINCIPI DI TOSSICOLOGIA LEZIONE 6 REAZIONI AVVERSE E ABUSO DI FARMACI farmaco: sostanza capace di determinare una modulazione (aumento o riduzione) di una data funzione à Gli effetti di un farmaco sono la conseguenza della loro interazione con molecole funzionalmente importanti dell’organismo: Effetti terapeutici Effetti tossici Tossicologia L’entità dell’effetto biologico e la potenza con cui si manifesta sono parametri che possono essere riferiti anche ad altri effetti secondari del farmaco. Curve dose-effetto quantali: rappresentano percentuale degli individui in cui si manifesta un effetto di specificata entità in relazione alla dose di farmaco ED50: dose efficace mediana (dose alla quale il 50% degli individui mostra uno specifico effetto) LD50: dose letale mediana Le curve dose-risposta secondaria permettono di valutare se il farmaco induce l’effetto secondario a concentrazioni maggiori di quelle sufficienti per indurre l’effetto terapeutico e di quanto. L’indice terapeutico di un farmaco è rappresentato dal numero derivante dal rapporto tra la dose tossica e la dose terapeutica. IT= Dose tossica / Dose efficace Ad esempio per un farmaco che ha una dose tossica di 10 grammi ed una dose terapeutica di 2 grammi: Risulta evidente che quanto più l’indice terapeutico di un farmaco è basso (vicino all’unità) tanto più ristretto è il margine di sicurezza nel dosaggio del farmaco. L’indice terapeutico non rappresenta la valutazione di un farmaco dal punto di vista dell’efficacia e/o della tollerabilità ma ci indica soltanto la vicinanza o meno della dose tossica rispetto a quella terapeutica. In molti casi gli atleti assumono farmaci in concentrazioni superiori a quelle usate per scopi terapeutici à rischio maggiore di effetti collaterali slide 6 Reazioni avverse ed indesiderate Effetti terapeutici e tossici mediati dallo stesso meccanismo recettore-effettore Effetti terapeutici e tossici mediati da recettori identici ma situati in tessuti diversi Effetti terapeutici e tossici mediati da recettori di tipo diverso Selettività ed effetti indesiderati Per ottenere farmaci ad elevata selettività, si studia la struttura del sito di legame e si progettano quindi farmaci in grado di legarsi ad esso con alta affinità. RAPPORTO RISCHIO/BENEFICIO La valutazione clinica di un farmaco è un processo complesso non esprimibile con un semplice rapporto tra dose tossica e dose terapeutica (indice terapeutico). Si tratta, infatti, di esprimere un giudizio valutando da una parte i benefici che si ottengono e dall’altra i rischi che si corrono utilizzando il farmaco (rapporto beneficio/rischio). Per stabilire un corretto rapporto beneficio/rischio per un farmaco è necessario conoscere i benefici che si ottengono (quindi conoscere i dati sulla sua efficacia clinica) e i rischi derivanti dal suo uso (quindi conoscere i suoi effetti avversi). Bisogna tenere presente che il rapporto beneficio/rischio di un farmaco può essere diverso a seconda del paziente e/o della patologia da trattare. Quindi in certe situazioni un farmaco, che ha in generale un rapporto beneficio/rischio favorevole (cioè i benefici superano i rischi), potrebbe avere un rapporto sfavorevole (i rischi superano i benefici). ADR ADVERSE DRUG REACTION Effetti collaterali spesso non riconosciuti prima della autorizzazione all’uso Monitoraggio di effetti post-commercializzazione (identificazione durante studi di fase IV) costituiscono la quarta causa di morte negli Usa dopo l’infarto del miocardio, i tumori e l’ictus ADR Le ADR possono essere la causa delle malattie iatrogene= malattie provocate dal trattamento farmacologico ADR causa del 3-7% dei ricoveri ospedalieri. ADR (durante la permanenza in ospedale) del 10-20% dei ricoveri 10-20% di grave entità. Morte da ADR è elevata, tra lo 0,5 e lo 0,9% I principali fattori di rischio delle ADR sono classificabili come: Dipendenti dal trattamento: · Struttura chimica del farmaco; via di somministrazione; grado di esposizione Dipendenti dall’utente: Età tra i 20 e i 50 anni; sesso femminile; immunodeficit (HIV o trattamenti immunosoppressivi) Reazioni avverse a farmaci ADR prevedibili - Tipo A Non riconosciute durante la fase di sperimentazione clinica ma dovute al loro meccanismo d’azione e quindi prevedibili. Spesso dipendenti dal dosaggio. Es: Sovradosaggio ADR imprevedibili - Tipo B Indipendenti dal dosaggio Non correlata all’azione del farmaco Correlata con caratteristiche individuali Origine immunologica (allergica) Origine non immunologica Origine pseudo-allergica (PAR) Carenze enzimatiche individuali  Idiosincrasie Reazioni allergiche Le più comuni Produzione di anticorpi da parte dell’organismo contro il farmaco In genere i farmaci che provocano queste reazioni sono: Tipo I (IgE-mediata): orticaria, anafilassi Tipo II (citolitica): anemia emolitica, trombocitopenia Tipo III (da immunocomplessi): febbre, alcune eruzioni cutanee Tipo IV (ipersensibilità ritardata): dermatite da contatto Slide 12 Classificazione delle reazioni allergiche Reazioni Pseudo Allergiche P.A.R. Si distinguono dalle precedenti in quanto non scatenano il sistema immunitario del paziente dopo assunzione del farmaco Hanno caratteristiche simili alle reazioni allergiche anche se il meccanismo con cui si scatenano è diverso · Farmaci (ASA e FANS maggiormente responsabili); · Alimenti (contenenti sostanze istamino liberatrici. Ad es. fragole); · Additivi alimentari (largamente usati dall’industria alimentare); · Via di somm.ne del farmaco (es. preparati a base di Ferro, somministrazione e.v. troppo rapida) Variazioni nella risposta ai farmaci Meccanismi che contribuiscono alla variazione della risposta farmacologica: ▪ Modifiche della concentrazione di F che raggiunge il recettore ▪ Controllo a livello della produzione e della degradazione del mediatore: variazione della concentrazione di un ligando recettoriale endogeno (antagonisti farmacologici) ▪ Alterazione nel numero o nella funzione dei recettori (down- e up-regulation) ▪ Variazioni dei componenti post-recettoriali: * Desensitizzazione: riduzione della capacità di un recettore di trasdurre il segnale, anche se legato all’agonista Variazioni nella risposta ai farmaci Idiosincrasie: risposte insolite, non riscontrabili nella maggior parte dei pazienti (generalmente dovute a differenze genetiche del metabolismo o a meccanismi immunologici) Iporeattività e ipereattività: l’intensità dell’effetto differente dalla media dei pazienti. Importante notare che l’intensità della risposta può variare nel tempo Tolleranza resistenza acquisita a un farmaco. (abitudine al farmaco nel tempo) necessità di somministrare dosi maggiori à aumento del rischio di effetti collaterali Tachifilassi Tipo di tolleranza che si manifesta rapidamente Tolleranza: diminuita risposta al farmaco (abitudine) che comporta l’assunzione di dosi sempre più elevate per raggiungere gli stessi effetti Il suo manifestarsi è strettamente correlato con la dipendenza fisica Tolleranza metabolica: aumento del metabolismo che si ha a seguito di un uso protratto di F Tolleranza funzionale: modificazione compensatorie a livello dei recettori, di effettori enzimatici o della membrana neuronale a seguito dell’azione di un farmaco Abuso di farmaci Assunzione di un farmaco per scopi non medici: effetti collaterali sono da considerare solo dannosi per l’organismo (rapporto rischio /beneficio nullo). Alcuni effetti collaterali si manifestano solo a dosaggi superiori a quelli terapeutici. Gli atleti per ottenere benefici spesso assumono farmaci a dosaggi superiori a quelli consigliati rischio degli effetti collaterali fortemente aumentato → ADR Tipo A Assunzione a frequenze ravvicinate: fenomeni di accumulo (aumento della probabilità di dosi tossiche) Oppure fenomeni di tolleranza Soprattutto per farmaci che agiscono sul SNC (analgesici narcotici*) e spesso accompagnato al concetto di tolleranza. Dipendenza: fenomeno biologico spesso associato all’abuso di un farmaco Dipendenza psichica (comportamento compulsivo) Dipendenza fisica: astinenza dal farmaco promuove effetti che sono spesso opposti a quelli desiderati e ottenuti da colui che assume il farmaco. Una interruzione promuove la sindrome di astinenza adattamento dell’ organismo ai nuovi livelli omeostatici Slide 20 Principali farmaci ad uso voluttuario: Farmaci utilizzati per modificare lo stato di coscienza o per migliorare prestazioni fisiche Oppiodi: molecole la cui azione farmacologica è legata al potere antidolorifico Sedativi: barbiturici e etanolo Psicostimolanti: caffeina, nicotina, cocaina, amfetamina Allucinogeni: alcaloidi della belladonna, LSD Cannabinoidi : cannabis(canapa indiana) e farmaci di sintesi Steroidi: ormoni anabolizzanti RIMEDI contro intossicazioni acute da farmaci A seconda dell’intervallo di tempo trascorso tra assunzione o esposizione al farmaco e comparsa dell’effetto tossico si parla di manifestazioni tossiche: acute (minuti) subacute (giorni) croniche (mesi) In genere sono quelle acute ad esporre il paziente a maggiori rischi. Interventi immediati: rimozione dei tossici valutazione dei segni vitali (respirazione, polso, stato di coscienza, pupille) controllo e pervietà delle vie aeree La rimozione dei tossici può essere effettuata attraverso: 1. prevenzione assorbimento del tossico (se non è stato ancora assorbito) 2. facilitazione eliminazione (se è già entrato in circolo) 3. Uso di antidoti Prevenzione assorbimento: ingestione diluizione, lavanda gastrica, carbone attivato, lavaggio intestinale. inalazione allontanamento dall’ambiente inquinato, eventuale rianimazione respiratoria. contatto con cute lavaggio con acqua e sapone. contatto con occhi lavaggi prolungati con acqua a palpebre aperte. Facilitazione eliminazione: diuresi forzata alcalina, diuresi forzata acida, emodialisi. Antidoti: che inattivano direttamente il farmaco solfato di protamina contro emorragia da eparina. che ne facilitano l’escrezione urinaria EDTA contro avvelenamento da piombo LEZIONE 7 ARGOMENTO INTERAZIONI TRA FARMACI Interazioni tra farmaci Le interazioni tra farmaci sono una delle principali fonti di problemi clinici. Spesso i pazienti devono assumere più farmaci contemporaneamente: interazioni tra farmaci co-somministrati Le interazioni farmacocinetiche sono di difficile previsione, sia quali- che quantitativamente (Il metabolismo da citocromo P450 rappresenta il principale sito di interazioni farmacocinetiche) Le interazioni farmacodinamiche in genere si possono prevedere in base all’azione dei farmaci (es alcol e benzodiazepine) Interazioni chimoco-fisiche Le interazioni tra farmaci possono essere: 1. utili ai fini terapeutici 2. clinicamente irrilevanti 3. dannose ai fini terapeutici Le interazioni tra farmaci Possono avere CONSEGUENZE POSITIVE: infatti molto spesso farmaci diversi vengono somministrati in associazione proprio per ottenere - un effetto terapeutico più intenso, o di maggiore durata; - per ridurre le dosi e quindi la tossicità dei singoli componenti; - per ritardare lo sviluppo di resistenza, nel caso di chemioterapici antiinfettivi o antitumorali. Le interazioni tra farmaci Possono avere CONSEGUENZE NEGATIVE: - riduzione dell’intensità e della durata dell’effetto - sommazione di effetti tossici sugli stessi organi o apparati (più farmaci con effetti tossici su stesso organo) - comparsa di effetti tossici del tutto nuovi: ADR FATTORI DI RISCHIO La probabilità di interazione cresce con l’aumentare del numero dei farmaci assunti (politerapie) Durata della terapia con farmaci interagenti Modificazioni fisiologiche indotte dai farmaci nei pazienti Presenza di più patologie o patologie cronico-degenerative: malattie epatiche o renali, scompenso cardiaco modificano la cinetica dei farmaci. Interazioni farmacodinamiche In base agli effetti, vengono definite: additive sinergiche antagoniste Inoltre possono essere: dirette quando i farmaci competono per siti recettoriali comuni indirette quando i farmaci competono per sistemi recettoriali o fisiologici differenti Effetti additivi: Si verificano quando due farmaci, che presentano effetti simili, determinano un effetto finale, quando co-somministrati, PARI alla somma degli effetti dei singoli farmaci. Questo fenomeno può verificarsi sia se i farmaci agiscono sullo stesso sistema recettoriale sia se su sistemi distinti. Esempio: 1. La contemporanea assunzione di farmaci che interessano sistemi trasmettitoriali diversi (ansiolitici, tranquillanti, antistaminici H1) può determinare effetti additivi dannosi sul sistema nervoso centrale come intensa sedazione, sonnolenza e riduzione delle capacità psicomotorie. 2. La contemporanea ingestione di più bevande alcoliche (anche in quantità moderata) è altamente rischiosa. Effetti sinergici: Si verificano quando due farmaci, che presentano effetti simili, determinano un effetto finale, quando co-somministrati, SUPERIORE alla somma degli effetti dei singoli farmaci. Questo fenomeno viene ampiamente sfruttato nella pratica clinica. Esempio: 1. Associazione del trimetoprim con il sulfametossazolo. Arrestano la sintesi dell’acido folico batterico interferendo in due tappe sequenziali. 2. Associazione paracetamolo e codeina. I due farmaci agiscono su mediatori differenti e la loro azione antalgica viene sinergizzata. Effetti antagonisti: Si verificano quando l’intensità della risposta di un farmaco viene ridotta o annullata insieme all’assunzione di un altro farmaco. Può essere distinto in: 1. Recettoriale Si verifica quando il farmaco antagonista si lega allo stesso recettore impedendo all’agonista di produrre i propri effetti. Esempio: il naloxone antagonizza gli effetti della morfina. 2. Funzionale (o fisiologico) Si verifica quando due famaci agonisti agiscono su siti recettoriali diversi producendo effetti opposti sulla stessa funzione biologica. Esempio: azione vasodilatatrice dell’istamina controbilanciata dall’azione vasocostrittrice della noradrenalina. 3. Chimico farmaco A neutralizza chimicamente farmaco B Slide 13 Antagonismo chimico Antidotismo: Gli antidoti possono modificare le caratteristiche chimiche di un veleno, rendendolo meno tossico o impedendone l’assorbimento. Esempio: Gli agenti chelanti, quali il dimercaprolo, vengono utilizzati nel trattamento farmacologico dell’avvelenamento da metalli pesanti (Pb, Zn..) di cui riducono la tossicità legandosi saldamente agli ioni metallo e formando con essi un complesso inattivo. Incompatibilità (in soluzione): I farmaci, se miscelati fra loro possono causare reazioni fisico-chimiche di diversa natura (neutralizzazione, salificazione, precipitazione) , il cui risultato è la formazione di un prodotto inattivo o di un composto tossico. E’ buona norma quindi evitare di mescolare tra loro più farmaci, a meno che non sia stata accertata la loro compatibilità. Esempio: penicillina G (o gentamicina)+ eparina; penicillina G (o gentamicina)+ vitamine del complesso B e C slide 15 Interazioni farmacocinetiche: Assorbimento Distribuzione Biotrasformazione Escrezione Interazioni in fase di assorbimento Modificazioni del pH gastrico Neutralizzazione Modificazioni motilità gastrointestinale Alterazioni mucosa gastrointestinale Inibizione flora batterica intestinale Modificazioni del pH gastrico: Farmaci che innalzano il pH gastrico (antiacidi e inibitori della secrezione gastrica) modificano il grado di ionizzazione e di liposolubilità di altri farmaci alterandone l’assorbimento: ü Farmaci acidi (salicilati), alcuni antibiotici (fluorochinoloni) e antimicotici (ketoconazolo) vengono assorbiti in misura minoreridotto effetto terapeutico ü Farmaci basici come alcuni antidiabetici (tolbutamide) vengono assorbiti in misura maggioreaumentato effetto terapeutico slide 18 Interazioni in fase di assorbimento Neutralizzazione: E’ una reazione chimico-fisica tra due farmaci che si verifica prima della fase di assorbimento lungo il tratto gastroenterico. Determina la formazione di chelati e complessi che non possono essere assorbiti per cui si parla di neutralizzazione di un farmaco nei confronti di un altro farmaco. Esempi: 1. Antiacidi (idrossido di magnesio e alluminio) e i Sali di ferro chelano le tetracicline riducendone l’assorbimento 2. Bifosfonati e i Sali di calcio spesso sono associati al trattamento dell’osteoporosi. Se assunti contemporaneamente l’uno può ridurre l’assorbimento e quindi la biodisponibilità dell’altro e questo può portare ad una mancanza di effetto terapeutico. Modificazioni del tratto gastrointestinale: Alcuni farmaci modificano la motilità gastrointestinale. Ciò può ripercuotersi sulla velocità e/o entità di assorbimento di un altro farmaco. In particolare, Ridotta velocità svuotamento gastrico o ridotta motilità intestinale possono diminuire l’assorbimento di altri farmaci. Es. I farmaci spasmolitici riducono la motilità gastrointestinale e la velocità di assorbimento del paracetamolo in quanto il farmaco viene esposto per tempi più lunghi all’acido cloridrico, con rischio di parziale degradazione ed inattivazione. Aumentata velocità svuotamento gastrico può favorire l’assorbimento di farmaci assorbiti prevalentemente nel primo tratto dell’intestino. Alterazioni della mucosa gastrointestinale: Farmaci che hanno una tossicità nei confronti del tratto gastrointestinale (es. antitumorali) possono provocare malassorbimento e quindi ridurre significativamente la biodisponibilità di altri farmaci. Inibizione della flora batterica intestinale: Alcuni farmaci assunti per via orale (antibatterici ad ampio spettro) riducono la flora batterica intestinale. Questo può determinare un potenziamento di altri farmaci (digossina e levodopa) in quanto questi farmaci sono largamente metabolizzati dalla flora batterica intestinale. Oppure può ridurre l’assorbimento dei farmaci. Questo è il caso degli antibiotici che possono inibire l’attività dei batteri intestinali sui metaboliti di farmaci riversati con la bile in forma coniugata nell’intestino. In questo modo si ha un ridotto ri-assorbimento intestinale di questi farmaci in forma attiva (circolo enteroepatico) e quindi si ha un fallimento terapeutico. Interazioni farmacocinetiche: Assorbimento Distribuzione Biotrasformazione Escrezione Interazioni in fase di distribuzione Spiazzamento dei farmaci dai siti di legame con le proteine plasmatiche. Un farmaco può competere con un altro farmaco per i siti di legame a proteine plasmatiche (fenomeno dello spiazzamento). In questo caso, il farmaco «spiazzato» diventa libero e quindi attivo. Infatti si immette nella componente acquosa del plasma per cui la sua concentrazione cresce rapidamente. Questo fenomeno riveste un’importanza clinica soltanto quando lo spiazzamento avviene a carico di farmaci il cui legame alle proteine plasmatiche supera il 90_95% (ovvero quando lo spiazzamento riguarda un farmaco che per la maggior parte si trova nel plasma piuttosto che nei tessuti). In questo caso infatti lo spiazzamento fa aumentare in modo significativo le molecole libere e attive. Interazioni farmacocinetiche: Assorbimento Distribuzione Biotrasformazione Escrezione Induzione enzimatica Un aumento dell’attività degli enzimi metabolizzanti, che determina una riduzione dei livelli serici di un dato farmaco, è generalmente dovuta alla stimolazione della sintesi dell’enzima da parte degli induttori. Gli induttori enzimatici stimolano il metabolismo di altri farmaci in maniera graduale. Sebbene l’effetto dell’induzione può essere individuato anche entro i primi due giorni di terapia generalmente occorre una settimana prima che l’effetto massimo compaia. Il tempo di comparsa del fenomeno dell’induzione dipende comunque dall’emivita del farmaco inducente. Ad esempio la rifampicina, che ha un emivita relativamente breve, induce gli enzimi più rapidamente del fenobarbitale, che è un induttore con emivita più lunga. Al contrario l’effetto dell’induzione si protrarrà più a lungo se determinata da un induttore con emivita più lunga Inibizione enzimatica I farmaci che sono substrato dello stesso enzima possono inibire reciprocamente il loro metabolismo. Il meccanismo più comune di inibizione enzimatica è il legame competitivo a un CYP, tuttavia alcuni farmaci inibiscono l’attività enzimatica senza essere substrato dell’enzima. L’inibizione del metabolismo epatico inizia non appena nel fegato vi siano concentrazioni sufficienti dell’inibitore (in genere poche ore dopo l’assunzione). L’effetto inibitorio sul metabolismo di un altro farmaco perciò è usualmente massimo nelle prime 24 ore. Tuttavia nonostante l’inibizione insorga rapidamente la comparsa dell’effetto clinico conseguente (es. reazione avversa) può essere ritardata. L’inibizione enzimatica in genere termina più rapidamente dell’ induzione. Interazioni in fase di biotrasformazione Conseguenze cliniche prodotte da induzione o da inibizione del citocromo P450: Inibitori degli isoenzimi di CYP450aumento della concentrazione del substrato rischio di effetti collaterali Induttori degli isoenzimi del CYP450diminuzione della concentrazione del substrato rischio di insuccesso terapeutico Alessandra Musella Interazioni tra farmaci 28 di 34 Interazioni farmacocinetiche: Assorbimento Distribuzione Biotrasformazione Escrezione Escrezione renale di un farmaco: 1. Filtrazione glomerulare 2. Secrezione nel tubulo prossimale 3. Riassorbimento nel tubulo distale Interazioni in fase di escrezione Un farmaco può influenzare significativamente l’escrezione a livello renale di un altro farmaco attraverso: - Alterazione del suo legame alle proteine e quindi alterazione del grado di filtrazione - Inibizione della secrezione tubulare - Alterazione del flusso ematico renale - Alterazione del pH urinario - Alterazione del bilancio idroelettrolitico Interazioni in fase di escrezione Inibizione della secrezione tubulare: Se un farmaco inibisce la secrezione tubulare di un altro farmaco, perchè utilizza lo stesso sistema di trasporto attivo nei tubuli renali, ne riduce le concentrazioni urinarie, aumentandone quelle plasmatiche. Esempi: 1. Il probenecid (utilizzato nella gotta o nell’artrite per ridurre i livelli di acido urico nel sangue) inibisce la secrezione tubulare della penicillina aumentandone, quindi, i livelli ematici. 2. I salicilati e altri FANS inibiscono la secrezione tubulare del metotrexato (usato in alcune neoplasie e per l’artrite reumatoide) con grave rischio di tossicità. Alterazione del pH urinario: Influisce sullo stato di ionizzazione dei farmaci e quindi sul riassorbimento da parte del tubulo renale. 1. Cambiamenti del pH urinario che portano ad un aumento del farmaco in forma ionizzata, aumentano la perdita di farmaco 2. Cambiamenti del pH urinario che portano ad una diminuzione del farmaco in forma ionizzata, diminuiscono la perdita di farmaco in quanto favoriscono l’accumulo del farmaco in forma indissociata nell’urina e ne incrementano il riassorbimento tubulare. Quindi: In presenza di farmaci alcalinizzanti, come il bicarbonato di sodio, gli acidi deboli quali i barbiturici risultano più dissociati. In presenza di farmaci acidificanti, come il cloruro d’ammonio, le basi deboli quali le amfetamine risultano più dissociate. N.B. l’effetto prodotto dalle variazioni del pH urinario sull’escrezione di acidi e basi deboli viene sfruttato per trattare gli avvelenamenti (farmaci alcalinizzanti per avvelenamento da barbiturici). Interazioni farmaco - cibo Raramente si hanno interazioni farmacodinamiche Ci sono spesso interazioni farmacocinetiche: – in fase di assorbimento – in fase di distribuzione (interazioni per legame alle proteine plasmatiche) SEZIONE II FARMACI E SPORT LEZIONE 8 FARMACI E SPORT uso terapeutico recupero dagli infortuni uso ricreativo e sociale (legale e illegale) miglioramento delle prestazioni fisiche Facile vietarli tutti ma non si può à benessere dell’atleta (antiepilettici, diabete, asma) Necessità di valutare caso per caso se è consigliabile o meno l’assunzione Farmaci e sport uso terapeutico recupero dagli infortuni uso ricreativo e sociale (legale e illegale) miglioramento delle prestazioni fisiche Garantire il benessere dell’ atleta Consultare l’etichetta di un farmaco Lista delle sostanze vietate (CIO/WADA) (valori soglia) Farmaci e sport uso terapeutico recupero dagli infortuni uso ricreativo e sociale (legale e illegale) miglioramento delle prestazioni fisiche Analgesici e antinfiammatori Spesso cure sintomatiche( che permettono di continuare l’allenamento), alcuni consentiti altri no o comunque strettamente regolamentati (corticosteroidi). Valutare l’entità dell’infortunio e il tempo dalla gara. Non sottovalutare i rischi del trattamento analgesici e antinfiammatori Consultare l’etichetta di un farmaco Lista delle sostanze vietate (CIO/WADA) (valori soglia) Farmaci e sport uso terapeutico recupero dagli infortuni uso ricreativo e sociale (legale e illegale) miglioramento delle prestazioni fisiche Gruppo molto eterogeneo di sostanze: dalla caffeina alle anfetamine o agli oppiacei. Generalmente sostanze capaci di migliorare la prestazione fisica Amfetamine e Cocaina : stimolanti Analgesici Narcotici Marijuana: Cannabinoidi Alcol: (proibito in particolari sport) Caffeina (programma di monitoraggio della WADA) Lista delle sostanze vietate (CIO/WADA) (valori soglia) Farmaci e sport uso terapeutico recupero dagli infortuni uso ricreativo e sociale (legale e illegale) miglioramento delle prestazioni fisiche Uso illegittimo allo scopo di trarre un vantaggio verso gli altri competitori à Motivo per cui nasce l’antidoping. Steroidi anabolizzanti Ormoni peptidici e glicoproteici Stimolanti del SNC Ansiolitici… Definizione di doping Costituiscono doping la somministrazione o l´assunzione di farmaci o di sostanze biologicamente o farmacologicamente attive e l´adozione o la sottoposizione a pratiche mediche non giustificate da condizioni patologiche e idonee a modificare le condizioni psicofisiche o biologiche dell´organismo al fine di alterare le prestazioni agonistiche degli atleti [Ministero della Salute] Farmaci che promuovono un miglioramento delle prestazioni fisiche Dipende dal tipo di sport: un dato farmaco può essere vantaggioso per uno sport ma non per un altro Es: sedativi , utili negli sport di precisione (tiro con l’arco) ma svantaggiosi per altre discipline. Farmaci sia di origine sintetica che naturale, anche farmaci non xenobiotici (ormoni, trasfusioni “doping ematico”) Farmaci prescritti per usi legittimi (es. Farmaci per asma, alcuni simpaticomimetici permessi) Doping - Rischi per lo sportivo USO NON TERAPEUTICO DOSI ELEVATE (superiori a quelle terapeutiche) RAPPORTO DOSE/RISPOSTA NON PREVEDIBILE POSSIBILI EFFETTI A LUNGO TERMINE SOSTANZE NON VALIDATE NELL’UOMO in queste MODALITA’ Da slide 9 a 13 * I. Incremento della performance sportiva: Sono sostanze che: Prese a dosi non terapeutiche, migliorano la performance sportiva. Aumentano forza, potenza, velocità, durata Alterano il peso o la composizione del corpo Cambiano il comportamento, percezione del dolore, livello di eccitazione Effetti desiderati §Aumentare l’ossigenazione ai muscoli § Aumentare la massa muscolare § Aumentare la capacità respiratoria § Aumentare i riflessi e concentrazione § Neutralizzare i sistemi naturali di controllo del dolore e fatica II. Rischio per la salute slide 19 III. Viola lo spirito dello sport IV. Agenti mascheranti Infine sono proibite tutte quelle sostanze o pratiche che alterano i test antidoping come: Gli agenti mascheranti sono dei composti che vengono assunti con lo scopo di nascondere o "mascherare" la presenza di determinati farmaci illegali quando gli atleti vengono sottoposti agli esami antidoping. Gli agenti mascheranti hanno la capacità di ridurre o nascondere le sostanze proibite all'interno delle urine. Ad esempio, i diuretici possono essere considerati agenti mascheranti per la loro diluizione dell'urina, che determina livelli inferiori della sostanza proibita espulsa dall'organismo. Slide 21 * DOPING E ANTIDOPING Tra chi fa il doping e chi lo combatte c'è una continua rincorsa. Si sono presto sviluppate tecniche per evitare la positività. Così ai Giochi di Montreal 1976, quando si cercarono per la prima volta gli steroidi anabolizzanti, i sovietici già usavano efficaci mascheranti per cancellarne le tracce. - Laboratori accreditati del CIO EPISODI CLAMOROSI Seul 1988 Il caso Ben Johnson (100m) EPISODI CLAMOROSI Inchiesta Dubin 1990 Katrin Krabbe, campionessa del mondo dei 100 e 200 m ai Mondiali di Tokyo (1991) Olimpiadi di Atlanta 1996: GH games Anni 90: sostanze dopanti come l’ormone della crescita (GH). EPISODI CLAMOROSI Positivi per errore (La sovietica Galina Kulakova, sci di fondo efedrina assunta per raffreddore) IL DOPING DI STATO Uno studio segreto dell'Istituto di cultura fisica di Mosca del luglio 1972, Steroidi anabolizzanti e prestazioni sportive, offrì la prova del doping di Stato. Rivelò come il doping fosse imposto senza il consenso degli atleti in molti sport e sottolineò i gravi problemi di dipendenza legati agli anabolizzanti. LEZIONE 9 DOPING: LE PRINCIPALI SOSTANZE DOPANTI Lista delle sostanze vietate (CIO/WADA). Suddivisione per classi si farmaci Nel 1999 dalla collaborazione di tutto il movimento olimpico mondiale con i governi di molte nazioni nasce la WADA organo super partes con il potere di emanare leggi in materia di doping. In Italia la materia è disciplinata dalla legge del 14 dicembre 2000 n. 376 Disciplina della tutela sanitaria delle attività sportive e della lotta contro il doping secondo la quale “costituiscono doping la somministrazione o l’assunzione di farmaci o di sostanze biologicamente o farmacologicamente attive e l’adozione o la sottoposizione a pratiche mediche non giustificate da condizioni patologiche ed idonee a modificare le condizioni psicofisiche o biologiche dell’organismo al fine di alterare le prestazioni agonistiche degli atleti” e “sono equiparate al doping la somministrazione di farmaci o di sostanze biologicamente o farmacologicamente attive e l’adozione di pratiche mediche non giustificate da condizioni patologiche, finalizzate e comunque idonee a modificare i risultati dei controlli sull’uso dei farmaci e delle sostanze”. Vengono, inoltre, individuati “i farmaci, le sostanze biologicamente o farmacologicamente attive e le pratiche mediche, il cui impiego è considerato doping”. L’atleta è un soggetto molto particolare dal punto di vista sanitario, in quanto: il percorso terapeutico e la guarigione da una malattia devono essere inquadrati nell’ambito dell’esigenza di coniugare la massima rapidità con la massima efficienza nel ritorno all’attività; la stessa pratica sportiva può a volte essere responsabile dell’insorgenza di quadri patologici di tipo aspecifico (es. malattie da raffreddamento) e specifico (es. embolia del subaqueo), la cui conoscenza è necessaria essenzialmente per la loro prevenzione; i carichi di lavoro spesso troppo elevati in relazione alle capacità del soggetto, possono essere causa di patologie da sovraccarico funzionale di tipo metabolico (sindrome da overtraining) e/o di tipo meccanico (es. tendinopatie);  la pratica sportiva impone problematiche peculiari, sia legate all’abuso di farmaci leciti (ipermedicalizzazione) finalizzato alla necessità di accelerare il recupero, sia legata all’uso di farmaci illeciti (doping) finalizzato alla ricerca illegale della prestazione. Relazione, a volte sottovalutata, tra il mondo del doping e quello della droga Le sostanze comprese in alcune categorie (stimolanti, narcotici, cannabinoidi) sono comprese anche nelle tabelle delle norme penali antidroga perché una parte delle sostanze dopanti sono sostanze stupefacenti; questo non accade invece per quelle appartenenti ad altre categorie di sostanze (agenti anabolizzanti, ormoni peptidici e sostanze correlate, beta-agonisti, antiestrogeni, diuretici e mascheranti). DOPING Slide 5 Stimolanti del SNC Alterano le aree cerebrali che mediano le sensazioni di motivazione e piacere (reword) Vari tipi di sostanze che incrementano il livello di vigilanza, riducono la fatica e possono aumentare l'agonismo e l'aggressività. Alcune di queste sostanze (ad esempio derivati amfetaminici, sinefrina, octopamina) sono utilizzate anche per ridurre la fame provocando un calo di peso. Stimolanti - Storicamente i più abusati nello sport - Sia per sport di resistenza che di potenza: riducono stanchezza e dolore , possono aumentare la concentrazione e la vigilanza -Sia durante le competizioni che in allenamento SOSTANZE -Anfetamine -Simpaticomimetici (Efedrina) -Cocaina -Caffeina (CIO 12ug/ml :1000mg – 1 tazza di caffè 100mg) può essere presente nei medicinali ma a dosi minori di quelle di una tazza di caffè 50mg). Stimolanti Anfetamine. -migliorano riflessi e riducono stanchezza. - Dipendenza - Tossicità elevata: decessi in gara dovuti all’ aumento delle R periferiche : aumento della pressione e della temperatura Efedrina. Simpaticomimetico, un tempo usata come farmaco broncodilatatore. Attenzione alle assunzioni involontarie Cocaina anestetico locale. Utilizzata per uso “sociale ricreativo”. Euforizzanti e Riduce la fatica e Potente vasocostrittore, decessi per uso improprio nello sport. Stimolanti Destrometorfano: è una sosta