Farmacologia Ruocco - Past Paper

FARMACOLOGIA – CHIARA RUOCCO 19/12/23 data della prova in itinere LIBRO DI TESTO CONSIGLIATO: FARMACOLOGIA PER LE LAUREE TRIENNALI E MAGISTRALI III EDIZIONE ___________________________________________________________________________________...

FARMACOLOGIA – CHIARA RUOCCO 19/12/23 data della prova in itinere LIBRO DI TESTO CONSIGLIATO: FARMACOLOGIA PER LE LAUREE TRIENNALI E MAGISTRALI III EDIZIONE ___________________________________________________________________________________ LEZIONE 1: INTRODUZIONE ALLA FARMACOLOGIA FARMACOLOGIA: scienza che studia natura, composizione e azione dei farmaci sull’organismo e come esso risponde al trattamento farmacologico La farmacologia è importante per la nostra professione perché la prescrizione farmacologica è una funzione del MEDICO, ma la sua somministrazione è compito dell’INFERMIERE →usa protocolli e procedure standard per la gestione dei farmaci uniformando i comportamento prescrittivi COMPITI dell’infermiere nella gestione della terapia: Somministrazione dei farmaci Conoscere le implicazioni che la somministrazione del farmaco ha per il pz→ sapere cosa significa somministrare il farmaco Monitorare lo stato clinico del pz e riconoscere eventuali variazioni aggiornare il medico durante il trattamento per adeguare la prescrizione IMP! L’infermiere professionista è la figura professionale che può erogare l’ASSISTENZA INFERMIERISTICA riguardante le INTERAZIONI FARMACOLOGICHE e insegnare ai pz e alle famiglie il corretto COMPORTAMENTO DA ADOTTARE durante il ricovero e al domicilio ORGANIZZAZIONE – l’infermiere si deve occupare anche di aspetti organizzati che riguardano i farmaci e il loro utilizzo. Quindi i suoi compiti in questo ambito riguardano: - l’adeguato approvvigionamento dei farmaci, cercando di ridurre gli sprechi - La conservazione corretta dei farmaci - Il controllo periodico delle scadenze e dell’integrità delle confezioni - La conservazione delle note informative QUALI SONO LE RESPONSABILITÀ DELL’INFERMIERE NELLA GESTIONE DELLA TERAPIA? Direttamente responsabile della somministrazione del farmaco e in generale dei trattamenti al pz Deve riconoscere i rischi e i problemi legati alla terapia con competenza Deve essere capace di fronteggiare le reazioni avverse con immediatezza Deve essere in grado di descrivere e usare come indicatori gli effetti manifestati e osservati IMP! La somministrazione dei farmaci da parte dell’infermiere non è solo un’azione tecnica ma è un’azione che prevede ci sia dietro CONSAPEVOLEZZA SCIENTIFICA, CONOSCENZA PRATICHE e RESPONSABILITÀ GIURIDICHE E MORALI SE NON POSSIEDO CONOSCENZE → ERRORI: eventi avversi, indesiderabili, non intenzionali prevedibile che possono portare a un uso inappropriato del farmaco o a un rischio per il pz; gli errori si possono manifestare nella prescrizione, trasmissione della prescrizione, etichettatura, confezionamento, denominazione, allestimento, assegnazione, distribuzione, somministrazione, educazione, monitoraggio e uso Esistono diverse tipologie di errori in terapia: - ERRORE TERAPERUTICO→ eventi prevenibile che può causare o indurre un uso inappropriato di farmaci (pratico che avviene in qualche step dalla prescrizione alla somministrazione) - EVENTO AVVERSO POTENZIALE DA FARMACI→errore potenziale che viene intercettato ma che non arriva fino al pz  - EVENTO AVVERSO DA FARMACI→ danno secondario all’uso di farmaci; può essere: prevenibile (reazioni allergiche in pz con allergia nota) o non prevenibile (colite da clostridium difficile secondaria ad una terapia antibiotica appropriata) CAUSE DI ERRORI DI TERAPIA E CONSEGUENZE La maggior parte degli errori di terapia si manifestano durante le mansioni cliniche di routine IMP! Spesso si verificano in pz pediatrici o geriatrici Pediatrici perché→ problemi legati al calcolo del dosaggio dei farmaci e alla collaborazione del pz Geriatrici perché→ problemi legati alla presenza di pluripatologie e con rischio maggiore di variazioni farmaco - cinetiche La maggior parte degli errori si verifica durante le mansioni cliniche di routine + frequenti in campo pediatrico e geriatrico PEDIATRICO→ per calcolo dosaggio e per la collaborazione del pz GERIATRICO→ più patologie e quindi interazioni tra farmaci e rischio di variazione farmacocinetica In base alle varie fase c’è una percentuale di errore: APPROVVIGIONAMENTO: 6 – 12% di errori legati alle terapie farmacologiche consiste in 4 azioni: - Richiesta di medicinali alla farmacia - Rifornimento - Distribuzione al reparto - Conservazione e stoccaggio Nella fase di approvvigionamento sono importanti 2 fattori che influenzano e aumentano gli errori: 1. Sistema di fornitura e stoccaggio →legato alle scadenze, per cui è necessario controllarle in modo periodico;  essendoci inoltre molti farmaci presenti in reparto il rischio di errore è aumentato; come soluzione molti ospedali hanno intrapreso un sistema di fornitura giornaliero, dimostrando la diminuzione dell’incidenza di errori di terapia 2. Confezionamento e aspetto esteriore → uno dei maggiori fattori di rischio per gli errori di terapia sono i farmaci LASA, quelli che hanno un aspetto esteriore simile (confezioni stesso colore o nome principio attivo o nome registrato del farmaco simile) NB: circa il 10% di tutti gli errori di terapia IMP!! EMA (agenzia europea del farmaco) stabilisce che nomi dei farmaci devono essere diversi tra loro; ISMP ha una lista aggiornata di farmaci che sono simili, classificandoli come farmaci che richiedono un elevato livello di attenzione PREPARAZIONE→ fase che comporta operazioni potenzialmente soggette a errore: RICOSTITUZIONE dei farmaci; DILUIZIONE, PREPARAZIONE di soluzioni, esecuzione di CALCOLI per il FRAZIONAMENTO del farmaco; NB: rischio di errore del 27 – 60% I principali fattori di rischio sono STANCHEZZA, DISTRAZIONI e CARATTERISTICHE DELL’AMBIENTE DI LAVORO come ad esempio: - Durata del turno → rischio aumenta quando la durata del turno è > di 12 ore - Distrazione causata da interruzioni durante la preparazione della terapia - Rapporto numerico infermiere – pz - Necessità di interpretare la prescrizione a causa di incompletezza o scarsa leggibilità SOMMINISTRAZIONE → fase di esclusiva competenza infermieristica; il margine di errore è ampio perché è lasciato alle capacità del singolo di agire nel modo più sicuro e corretto; NB: 59% degli errori Le principali cause sono: - Erronea identificazione - Scambio di identità - Errori di orario → anticipi, ritardi, omissioni o ripetizioni di somministrazioni - Errori di via di somministrazione - Uso di presidi, dispositivi o apparecchiature per la somministrazione inadeguati o scorretti I principali fattori di rischi sono: - Stanchezza - Distrazioni - Interruzioni - Turni lunghi - Ambiente di lavoro rumoroso e che ostacola la concentrazione  PREVENZIONE DEL RISCHIO Esistono delle misure per prevenire tali errori introdotte dall’EMA e dall’AIFA. I principali e i più “semplici” sono l’etichettatura e il foglio illustrativo Inoltre sono state messe in atto delle misure di routine per minimizzare il rischio come: - Non dare a due farmaci un nome simile - L’etichettatura e il confezionamento non devono essere simili - Le istruzioni d’uso che sono contenute nelle confezioni dei farmaci devono essere chiare da non causare errori terapeutici IMP!! Nel caso in cui il rischio si alto e le misure di routine non sufficienti è necessario adottare delle misure supplementari che consistono in programmi di formazione per gli operatori sanitari e i pz per garantire che il farmaco venga usato in modo corretto La prevenzione e la gestione degli aventi avversi da farmaci, compresi gli errori di terapia, sono correlati alla RESPONSABILITÀ INFERMIERISTICA e sono considerati aspetti essenziali nell’organizzazione sanitari NMB: il miglioramento della sicurezza di un farmaco deve essere un imperativo deontologico e professionale di ogni infermiere → bisogna essere al corrente e avere coscienza del rischio legato alla terapia e essere consapevoli che adottare comportamenti standardizzati e protocollati nelle fasi del processo terapeutico risulta essere lo strumento migliore per limitare il più possibile il rischio di sbagliare e prevenire molte cause di errore L’INFERMIERE è GARANTE DI TUTTE LE PROCEDURE CHE SONO STATE SINTETIZZATE NELLA “REGOLA DELLE 8G” PER LA CORRETTA PROCEDURA DI SOMMINISTRAZIONE FARMACOLOGICA. G sta per giusto e gli 8 punti sono: 1. GIUSTO PAZIENTE 2. GIUSTO FARMACO 3. GIUSTA DOSE 4. GIUSTA VIA DI SOMMINISTRAZIONE 5. GIUSTO ORARIO 6. GIUSTA REGISTRAZIONE 7. GIUSTO APPROCCIO CON IL PZ→ approcciarsi in modo adeguato; informare il pz sulla terapia che dovrà assumere; ottenere il suo consenso e la sua collaborazione; favorire l’aderenza alla terapia 8. GIUSTA RIVALUTAZIONE→ delle condizioni del pz durante la fase successiva alla somministrazione e durante tutto il corso della degenza e dell’assistenza IL FARMACO Che cos’è? FARMACO o PRINCIPIO ATTIVO = sostanza capace di indurre variazioni funzionali nell’organismo tramite le sue proprietà chimiche e fisiche Il termine deriva dal greco e significa veleno → sostanza con effetti tossici per l’organismo Per questo motivo nessun farmaco può essere considerato completamente privo di EFFETTI NOCIVI Se viene somministrato a dosi opportune a seguito di una corretta diagnosi, il farmaco manifesterà degli EFFETTI TERAPEUTICI, ovvero utili per la terapia o prevenzione delle malattie NB: un farmaco diventa TOSSICO se impiegato a dosi eccessive IMP! NON esiste un vero e proprio confine tra farmaco e tossico perché la maggior parte dei farmaci ha effetti tossici a dosaggi eccessivi Ci sono dei fattori variabili che possono rendere nocivo un farmaco anche nelle normali dosi terapeutiche e sono: età, assetto genetico e eventuali condizioni patologiche La maggior parte dei farmaci anche se somministrati in dosi terapeutiche può causare effetti indesiderati, definiti effetti COLLATERALI O AVVERSI (ADR) più o meno rilevanti; sono effetti non ricercati e non utili che sono spesso correlati agli effetti terapeutici perché sono mediati dallo stesso meccanismo d’azione Ogni farmaco deve quindi essere impiegato con cautela sia che venga assunto in seguito a prescrizione medica sia che si tratti di farmaco di automedicazione o fitoterapico Quali sono gli effetti collaterali di un farmaco che meritano particolare attenzione? gli effetti collaterali possono essere frequenti anche se non gravi e rari ma gravi NOMI DEI FARMACI E COMPOSIZIONE NOME CHIMICO → descrive la sua struttura atomica o molecolare NOME GENERICO→ principio attivo NOME COMMERCIALE→ nome dato dalla ditta di produzione che possiede il brevetto Ogni medicinale è composto da: PRINCIPIO ATTIVO → componente del medicinale da cui dipende l’azione terapeutica ECCIPIENTI→ componenti INERTI usati nella preparazione farmaceutica; possono essere amido, cellulosa, talco, magnesio, acqua, saccarosio I principi attivi possono essere classificati in base alla loro natura in: - NATURALI→ si trovano in natura e sono ricavati da procedimenti di estrazione, purificazione e standardizzazione; es: acido acetilsalicilico deriva dal salice, la morfina deriva dal papaver sonniferum, la digossina dalla digitalis purpurea - SINTETICI o SEMISINTETICI→ vengono prodotti con metodi chimici totalmente o parzialmente, partendo da una molecola già presente in natura - BIOTECNOLOGIA→ prodotti da organismi viventi procarioti o eucarioti modificati con tecniche di ingegneria genetica (insulina, ormone della crescita ecc) Quali sono le funzioni degli ECCIPIENTI? - PROTEGGERE il principio attivo dalle aggressioni esterne (caldo, freddo, umidità, agenti chimici) - AUMENTARNE IL VOLUME per consentire la preparazione di compresse o altre forme di dimensioni accettabili - RENDERE STABILI soluzioni o sospensione evitando che il principio attivo precipiti sul fondo della bottiglia - FACILITARE L’ASSORBIMENTO del principio attivo aiutandolo a sciogliersi bene quando è all’interno del nostro organismo - CORREGGERE il sapore sgradevole della maggior parte dei medicinali !! gli eccipienti sono davvero inerti? Solitamente sono inattivi ma NON sempre; a volte gli eccipienti possono essere di rilevanza per la sicurezza di un medicinale in certe categorie di pz DOSAGGIO E POSOLOGIA DOSAGGIO→ qt di un principio attivo presente in una compressa, capsula o bustina (es. tachipirina 500mg) POSOLOGIA→ n di dosi che il pz deve assumere nelle 24h per ottenere l’effetto terapeutico desiderato (es. tachipirina 500mg ha come posologia: 1 compressa ogni 4 ore, senza superare le 6 somministrazioni al gg) CLASSIFICAZIONE DEI FARMACI 1. IN BASE ALLA PREPARAZIONE→ si classificano in: MEDICINALI GALENICI: preparati in farmacia; formule magistrali preparate in base a una prescrizione medica destinata a un pz o a formule officinali MEDICINALI di PRODUZIONE INDUSTRIALE: possono essere di “marca o branded” e equivalenti → medicinali con brevetto scaduto, autorizzati con la stessa composizione quali-quantitativa in principi attivi, stessa forma farmaceutica, stessa via di somministrazione e stesse indicazioni terapeutiche del prodotto di marca NB: i farmaci “generici” sono stati da qualche tempo ridefiniti equivalenti; sono BIOEQUIVALENTI rispetto al medicinale di riferimento con brevetto scaduto. I principi attivi dei due hanno caratteristiche farmacocinetiche molto simili (+/- 20%); la scadenza del brevetto permette ad altre aziende di riprodurre e vendere il medicinale. Il farmaco equivalente costa meno rispetto all’originale a causa dei costi ridotti dei marketing che non comprendono le spese di ricerca e sviluppo IMP! I medicinali equivalenti sono sottoposti agli stessi controlli e procedure di registrazione e vigilanza che l’AIFA effettua sugli originali Caratteristiche: possono avere una composizione di eccipienti diversa o possono essere formulati con tecnologia farmacologica diversa. I medicinali equivalenti sono ugualmente efficaci e sicuri. Per farmaci che hanno una stretta finestra terapeutica, la sostituzione con un equivalente o tra equivalenti di diverse aziende nel corso di una terapia soprattutto cronica, va effettuata con cautela. Può capitare che l’uso di equivalenti crei problemi nell’aderenza alla terapia, più che altro perché la confezione, la forma e il colore delle compresse equivalenti spesso è diversa rispetto a quelle originali e per questo motivo può generarsi confusione soprattutto negli anziani MEDICINALI OMEOPATICI: sono ottenuti per diluizioni successive (1:10 alla 60esima) a partire da sostanze dette “materiali di partenza” o “ceppi omeopatici”, tramite un procedimento dettato dalla farmacopea europea; NB: sulla confezione si legge la dicitura “medicinale omeopatico senza indicazioni terapeutiche approvate” → nessuna valutazione dell’efficacia del prodotto è stata effettuata dall’AIFA IMP! In Italia le spese per i medicinali omeopatici non sono rimborsabili ma sono detraibili fiscalmente MEDICINALI FITOTERAPICI: hanno come principio attivo una sostanza vegetale. Sono sottoposti a verifiche di qualità e sicurezza, vengono approvati dall’AIFA con autorizzazione all’immissione in commercio (AIC); sono venduti solo in farmaci a e parafarmaci PRODOTTI DI ERBORISTERIA: non hanno l’AIC e non possono essere definiti medicinali anche se hanno attività farmacologica. Il loro uso deve essere prudente perché: - La qt di prodotto assunto non è verificabile - I principi attivi possono avere effetti collaterali o delle controindicazioni - Possono causare reazioni allergiche non prevedibili - Possono causare interazioni farmacologiche dannose con altri medicinali o alimenti - Il loro uso può essere pericoloso in gravidanza o l’allattamento 2. IN BASE ALLA RIMBORSABILITÀ DAL SSN → si classificano in: MEDICINALI CHE NECESSITANO DI RICETTA: possono essere venduti SOLO in farmacia e possono rientrare in diverse fasce: - FASCIA A: farmaci venduti in modo gratuito al pz, pagati dal SSN ad esclusione del pagamento del ticket che varia da regione a regione; solitamente sono medicinali ESSENZIALI o PER PATOLOGIE CRONICHE - FASCIA C: farmaci il cui costo è tutto a carico del cittadino; sono medicinali NON ESSENZIALI o PER PATOLOGIE DI LIEVE ENTITÀ - FASCIA H: farmaci che vengono usati solo in ospedale che quindi non possono essere venduti nelle farmacie pubbliche MEDICINALI SENZA OBBLIGO DI RICETTA: sono definiti SOP – SENZA OBBLIGO DI RICETTA e non possono essere pubblicizzati  MEDICINALI DA AUTOMEDICAZIONE: sono definiti OTC – OVER THE COUNTER o “DA BANCO” e possono essere pubblicizzati NB: SOP e OTP possono essere venduti anche in parafarmaci 3. IN BASE ALLA VIA DI SOMMINISTRAZIONE 4. IN BASE ALL’EFFETTO ATTESO (antidolorifici, antidepressivi, antibiotici) 5. IN BASE ALLA FORMA FARMACEUTICA (compresse, capsule, sciroppo, gocce) _______________________________________________________________________________________ LEZIONE 2: LA RICERCA FARMACOLOGICA STORIA DEL FARMACO storia antica: figure importanti→ Galeno (120 d.C.) studiava erbe; Paracelso (1400-1500) studiava veleni, piante e effetti tossici; SUI LORO STUDI SI BASA IL CONCETTO DI FARMACOLOGIA moderna: prime basi 1600 Wepfer studia (studi teorici e empirici) erbe e piante medicinali. Con Buchheim (1800) trasformazione farmacologica da scienza empirica a esatta. Schmiedeberg padre della farmacologia moderna Schema dal preparato al farmaco moderno  FASI DELLO SVILUPPO DI UN FARMACO La piramide della ricerca e dello sviluppo (R&D) NB: la ricerca ha un ruolo molto importanze nello sviluppo dei farmaci, perché migliora la terapia del pz FASE 1: RICERCA E SVILUPPO PRECLINICO – STUDI IN VITRO Vengono scelte molte molecole che possono essere potenziali farmaci Come sapere se un composto chimico può avere le caratteristiche idonee per diventare un farmaco? Bisogna sapere se: - Si conosce il possibile target (proteina su cui il farmaco può agire - bersaglio d’azione)→ si sfrutta il meccanismo d’azione; la sintesi chimica viene fatta in seguito a studi di bioinformatica che hanno lo scopo di disegnare i composti in base alle caratteristiche del potenziale bersaglio d’azione  - Non si hanno informazioni sul target→ effettua screening, vagliando molecole che possono agire sul sistema biologico coinvolto nella malattia (che hanno un potenziale d’azione) NB: è una fase VIRTUALE che non assicura il successo dell’operazione e dopo la sintesi del composto e lo screening tra analoghi si esegue la fase di STUDIO IN LABORATORIO IN MODELLI IN VITRO, per verificare se tale composto è davvero efficace sul target scelto IMP! Dalle molecole di sintesi che sono moltissime ai test preclinici si riducono di moltissimo La RICERCA PRECLINICA ha come scopo quello di riprodurre le caratteristiche della malattia per cui si testa l’efficacia del farmaco in modelli in vitro. Si fanno delle culture cellulari e le si sottopongono a dei test per valutare se il “farmaco” (più che altro la molecola/composto) sono efficaci sul target (malattia) Le colture cellulari vengono fatte dal farmacologo, dopo che il clinico ha sintetizzato delle molecole. In vitro si cerca di simulate le caratteristiche dell’organo o della malattia per testare l’efficacia del farmaco Se gli studi in vitro risultano funzionali, si passa agli studi IN VIVO e alla SPERIMENTAZIONE sugli ANIMALI Gli animali usati prevalentemente sono i RODITORI (TOPI) perché: - È possibile capire il destino del farmaco - È possibile valutare la stabilità del farmaco - È possibile valutare e sperimentare le dosi del farmaco - È possibile comprendere il meccanismo d’azione del farmaco - È possibile valutare la tossicità del farmaco→ se si manifestano mutazioni genetiche sul DNA, teratogenesi (malformazioni) o condizioni di tossicità nella riproduzione È importante sapere che devono essere coinvolti almeno due modelli preclinici: concretamente vengono usati roditori e lagomorfi (topi e conigli) Le principali caratteristiche del farmaco che vengono valutate e testate sono: FARMACOCINETICA→ destino del farmaco; ADME FARMACODINAMICA→ effetto del farmaco a livello cellulare LE REGOLE DELLA SPERIMENTAZIONE ANIMALE La sperimentazione animale, in Italia, per legge non è autorizzabile dal Ministero della Salute nel caso in cui esistano metodi alternativi per ottenere lo stesso risultato Ha dei limiti: - Costi elevati - Bisogna avere cautela con gli animali, non causargli stress (sia per motivi etici ma anche per motivi scientifici e quindi evitare l’interferenza con la sperimentazione); - Si devono usare animali con lo stesso corredo genetico - Necessaria autorizzazione del Ministero della Salute, avere un progetto e i soldi per realizzarlo - Legge delle 3 R: REPLACEMENT (rimpiazzare), REDUCTION (ridurre) e REFINEMENT (ridefinire) la sperimentazione animale FASE 2: RICERCA CLINICA e SVILUPPO REGISTRATIVO Caratterizzata da due componenti: Componente osservazionale → usata solo a scopo epidemiologico; osservati pz in normale terapia e vengono raccolti dati e fatte osservazioni L’inclusione di un pz in una strategia diagnostica o terapeutica rientra nella normale pratica clinica (non è decisa in anticipo da un protocollo di sperimentazione); NB: ai pz non deve essere applicata alcuna procedure supplementare di diagnosi o monitoraggio; i dati raccolti vengono analizzati con metodi epidemiologici Componente interventistica → sperimentazione clinica; ogni sperimentazione sui soggetti umani ha come fine quello di identificare e verificare: - Effetti clinici, farmacologici e o altri - Effetti farmacodinamici - Reazioni avverse - Assorbimento, distribuzione, metabolismo e eliminazione (farmacocinetica) Con l’obiettivo di valutare la SICUREZZA e L’EFFICACIA di un prodotto La ricerca clinica ha 3 fasi: 1. La prima fase si effettua su volontari sani (alcune decine) che danno il loro consenso informato a partecipare alla sperimentazione; ai volontari viene proposto di stabilire la tollerabilità e di determinare la farmacocinetica e farmacodinamica del composto in sperimentazione nell’uomo. Fornisce le info di base per “disegnare” un protocollo valido per lo studio di fase II Ha una durata inferiore all’anno La percentuale di successi è < del 50% I vari studi di farmacocinetica sono tipici della fase I ma possono essere condotti anche durante diverse fasi dello sviluppo di un farmaco NB: oltre a soggetti volontari o pz in particolari condizioni tipo sotto chemioterapia, viene eseguito anche su un gruppo di soggetti con la stessa patologia (es. insufficienza renale), spesso per dare info necessarie agli step successivi, valutando la possibile interazione con altri principi attivi; 2. La seconda fase include gli studi clinici controllati, in cui viene arruolato un numero ristretto di pz (qualche centinaio) che ha la patologia per cui è stato concepito il farmaco. Possiede i primi dati sull’efficacia terapeutica del composto in relazione alla specifica patologia per cui è stato selezionato Evidenza gli eventuali effetti collaterali a breve termine Ha una durata di circa 1-2 anni La percentuale di successi è del 30%; 3. La terza fase arruola molti più pz (migliaia); permette di avere info approfondite sull’efficacia e sulla sicurezza d’uso, valutando il rapporto rischio - beneficio. Tali studi sono di natura multicentrica e condotti in doppio cieco I risultati danno delle indicazioni sugli effetti che ci si può attendere nella popolazione generale e sono utili per inserire le info nel foglietto illustrativo (bugiardino) Ha una durata di circa 3 – 5 anni La percentuale di successi è tra il 25 – 50 % IMP! Se il farmaco supera la fase 3, può essere mandato gli enti erogatori, i quali possono permettere la distribuzione del farmaco Gli studi clinici vengono effettuati dividendo i pz in 2 gruppi: - Gruppo di Controllo→somministrazione del farmaco standard o placebo - Gruppo Contro placebo→ somministrazione del nuovo farmaco Divisione random dei pz nei gruppi (RANDOMIZZAZIONE): in base a dei criteri per ridurre la variabilità, rendendoli confrontabili nell’ambito di una sperimentazione clinica EFFETTO PLACEBO→ ogni farmaco ha due effetti terapeutici: - Effetto farmacologico→ vero e proprio, legato al principio attivo contenuto nel farmaco - Effetto placebo → legato la fatto che l’idea di assumere una sostanza con poter curativo ha di per se un potere curativo NB: anche la relazione tra medico o operatore sanitario e paziente influenza l’effetto terapeutico Definizione di effetto placebo → reazioni positive o miglioramento dei sintomi del pz alla somministrazione di una terapia, che non derivano dall’effetto dei principi attivi ma dagli effetti attesi dall’individuo; è una conseguenza del fatto che il pz si aspetta che la terapia funzioni IMP! L’effetto placebo può contribuire all’efficacia di una terapia attiva specificamente EFFETTO NOCEBO→ sensazioni o effetti indesiderati che si manifestano in seguito all’assunzione di una terapia, che non derivano dall’effetto dei principi attivi, ma da aspettative negative dell’individuo; in certi casi l’aspettativa negativa può essere così forte da condizionare la risposta biologica IMP!!! Effetto placebo e nocebo si possono manifestare anche in seguito all’assunzione di una terapia che non contiene principi attivi ma solo sostanza inerte I due effetti, placebo e nocebo, sono mediati da meccanismi attivati nel SNC. es. l’effetto analgesico (placebo) è dovuto alla liberazione di endorfine con conseguente modificazione della percezione del dolore NMB: nella sperimentazione clinica, un nuovo farmaco è considerato efficace solo se dà risultati maggiori rispetto a quelli ottenuti in seguito alla somministrazione di un placebo Quando è etico l’uso del placebo? Si può usare solo quando: - Non c’è un altro trattamento efficace detto “gold standard” - Quando è previsto un trattamento add – on alla terapia standard → aggiungo placebo alla terapia - In condizioni di scarsa aggressività clinica che possono non richiedere un trattamento specifico per un certo periodo di tempo (mal di testa) Gli studi non controllati (NCCT) possono essere presi in considerazione nel caso di: Malattie rare Studio di fase II Presupposti fisiopatologici convincenti Patologie ad esito fatale Efficacia rilevante del trattamento Effetti sfavorevoli accettabili Assenza di trattamenti alternativi Le principali fonti di errori possono essere: - Variabilità della prognosi e del decorso della malattia - Effetto placebo - Aspettative ottimistiche del medico e del pz I trial clinici vengono fatti “in cieco” che può essere di due tipologie: - Singolo cieco→ solo il pz non conosce il trattamento, ma il medico si - Doppio cieco→ né pz né medico conoscono il trattamento Come avviene la selezione dei pz: i pz vengono arruolati sulla base di criteri di inclusione e esclusione: età sesso tipo e stadio della malattia storia del trattamento precedente comorbilità quando vengono eletti vengono poi informati sullo scopo e sui potenziali rischi e benefici dello studio prima di decidere se partecipare o no. Se il pz decide di partecipare, deve sottoscrivere il CONSENSO FIRMATO, che può essere revocato in qualsiasi momento Il soggetto è tutelato da moltissimi regolamenti IMP! Nella presentazione dello studio non bisogna: - promettere un esito positivo o la guarigione dalla malattia - essere coercitivi soprattutto quando lo studio riguarda pz vulnerabili I criteri di inclusione sono selettivi perché è necessario: - limitare la variabilità della popolazione studiata, permettendo di ottenere dei risultati più omogenei e raggiungibili tramite un minor numero di soggetti osservati - evitare la presenza di fattori (es. terapie concomitanti) che possono condizionare le valutazioni sugli effetti del trattamento sperimentale - limitare i rischi possibili per il pz, legati a un uso sperimentale dei trattamenti in studio Caratteristiche degli studi clinici: - i pz sono selezionati per patologie pure, senza comorbilità importanti o terapie che possono condizionare le valutazioni sugli effetti del trattamento sperimentale - gli sperimentatori sono esperti - il monitoraggio dei pz è assiduo e completo rispetto a quello routinario - la compliance è mantenuta alta EFFICACIA VS EFFICIENZA: - efficacia → effetto di un intervento in un contesto sperimentale - efficienza→ effetto di un intervento nella pratica clinica e nel mondo reale FASE 3: REGISTRAZIONE E POST MARKETING Registrazione degli studi clinici di fase 1 – 3 Si valuta l’incidenza attesa e i soggetti da studiare per osservare un evento NB: Per avere una probabilità del 95% di cogliere un evento che si presenti con la frequenza 1:100 bisogna trattare almeno 300 soggetti Durante le fasi di ricerca clinica si rilevano solo gli eventi avversi di una certa frequenza; gli eventi molto rari, anche gravi, possono essere rilevanti nell’impiego routinario con tutta la popolazione Ultima fase → SORVEGLIANZA E POST MARKETING: si occupa di FARMACOVIGILANZA e FARAMCOEPIDEMIOLOGIA: segnalazione spontanea delle reazioni avverse permette di rilevare eventi che avvengono in tutta la popolazione esposta Perché è necessaria la farmacovigilanza? I dati di efficacia e sicurezza prodotti durante lo sviluppo clinico di un farmaco hanno alcune limitazioni: i pz trattati, anche nella fase III, sono un numero più basso rispetto all’intera popolazione che sarà esposta la popolazione è selezionata tramite dei criteri di inclusione e esclusione dagli studi la popolazione trattata non corrisponde in modo perfetto alla reale pratica clinica (spesso i pz hanno comorbilità e prendono farmaci concomitanti) il trattamento avviene per tempi brevi IMP! Solo in seguito alla commercializzazione, nella fase IV, si definisce il profilo di efficacia e sicurezza di un farmaco Il flusso dei dati della farmacovigilanza RETE NAZIONALE DI FARMACOVIGILANZA – RNF La normativa europea richiede che tutti gli operatori sanitari e i cittadini segnalino le sospette reazioni avverse (ADR) DM 30 settembre del 2015, stabilisce l’obbligo per gli operatori sanitari di segnalare tempestivamente le reazioni avverse sospette da farmaci e vaccini e definisce i limiti di tempo per la segnalazione alla RNF: - entro 2 gg da quando il medico o l’operatore sanitario ne viene a conoscenza - entro 36 h in caso di ADR da medicinali di origine biologica (inclusi i vaccini) cosa bisogna segnalare? Reazioni avverse non serie e inattese→ non note, non presenti nel riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) Reazioni avverse serie→ reazioni fatali, che mettono in pericolo di vita, che richiedono il ricovero in ospedale o il suo prolungamento, che porta a invalidità/incapacità persistente o significativa, che produce un’anomalia congenita o un difetto alla nascita Ogni evento nel caso dei farmaci nuovi o specifici sottoposti al monitoraggio intensivo NB: l’autorità nazionale competente che regola l’attività dei farmaci in Italia è l’AIFA → ente pubblico che opera in autonomia, trasparenza e economicità sotto il controllo del Ministero della Salute e la vigilanza del Ministero dell’Economia Di cosa si occupa? - AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO (AIC) - FARMACOVIGILANZA - SPERIMENTAZIONE CLINICA - ISPEZIONI - INFORMAZIONE - PROMOZIONE DELLA RICERCA - GOVERNO DELLA SPESA FARMACEUTICA EMA – agenzia regolatoria europea → garantisce valutazione scientifica, supervisione e controllo della sicurezza dei medicinali per uso umano e veterinario in tutta l’UE IMP! L’AIFA si attiene alle disposizioni dell’EMA e ne cura l’applicazione in Italia La pubblicazione scientifica è la principale forma di comunicazione della comunità scientifica (pubmed) La tecnica principale è la “peer review – revisione tra pari” e possiede 4 caratteristiche: - Originalità, innovazione e importanza dello studio - Design dello studio → valutazione dei vari metodi usati, analisi e i dati ottenuti - Conclusioni, limitazioni, prospettive future e traslazionalità - Organizzazione del lavoro, leggibilità e corretto uso della lingua inglese IMP! Anche la peer review ha i suoi limiti → soggettività di chi va a controllare e validare una pubblicazione L’ INFERMIERE NELLA RICERCA Opera in un setting sperimentale che possiede degli aspetti scientifici e clinici che vengono gestiti dagli specialisti ovvero medici, radiologie, biologi Invece la gestione: - Della diagnostica e di laboratorio - Regolatoria - Della documentazione - Del farmaco in sperimentazione (IMP - Investigational Medicinal Product) - Delle schede di raccolta dati (CRF – case reports form) - Delle visite, monitoraggio, audit e ispezioni È molto importante sapere che un trial clinico non si può mandare avanti senza un’equipe multidisciplinare. NB: l’infermiere per la flessibilità operativa che ha, è il professionista sanitario a cui vengono delegati più tasks (compiti) L’infermiere, quindi nella ricerca clinica si occupa di: - Gestire la documentazione - Gestire il farmaco in sperimentazione (IMP - Investigational Medicinal Product) - Gestire i campioni biologici - Gestire la scheda di raccolta dati (CRF – case reports form) Requisiti minimi dell’infermiere per partecipare agli studi di ricerca clinica: Esperienza documentata nella sperimentazione Esperienza tecnica applicabile documentata Training formali di studio specifici (protocollo, laboratorio ecc) Certificazione “Good Clinical Practice) (GCP) Certificazione IATA per il trasporto di materiale biologico La ricerca è gestita da un team multidisciplinare composto da: CLINICI, RICERCATORI, DATA MANAGER, BIOLOGI, BIOTECNOLOGI, FARMACISTI, CRA – CLINICAL RESEARCH ASSOCIATE, CRO – CLINICAL RESEARCH ORGANISATION Il farmaco in sperimentazione viene gestito secondo dei passaggi ben precisi: 1. Ordine del farmaco 2. Ricezione del farmaco (in collaborazione con il farmacista) 3. Conferma della ricezione del farmaco 4. Stoccaggio (conservazione) 5. Preparazione 6. Somministrazione 7. Conservazione dei vuoti (confezioni vuote) 8. Ritiro delle confezioni per difetto o scadenza 9. Restituzione del farmaco se inutilizzato 10. Distruzione MOLTO IMP: le componenti fondamentali sono la CONTABILITÀ e la TRACCIABILITÀ → ogni step deve essere rilevabile dai documenti di ricerca e deve essere riportato nei files di studio specifici COMPITI DELL’INFERMIERE NELLA RICERCA – SUPPORTO AL PZ L’infermiere deve: - Programmare e elencare le procedure e gli esami che vengono richiesti da protocollo - Educare dal punto di vista terapeutico il pz all’assunzione e alla gestione del farmaco - Assistere pz e caregiver nell’identificare strategia per affrontare le preoccupazioni - Attuare e valutare strategie per superare le barriere che impediscono l’adesione al protocollo - Organizzare le connessioni con medico di base (MMG) e servizi territoriali - Raccogliere materiali biologici ed eseguire procedure richieste dal protocollo - Contribuire nella raccolta e nella gestione dei dati La gestione dei campioni biologici avviene secondo 4 step: Raccolta del campione Processamento Stoccaggio Spedizione Vanno gestite anche le eventuali deviazioni e avventi avversi → è importante avere un team consolidato per gestirle al meglio nei tempi brevi ed è necessario documentare ogni step dei vari processi durante il protocollo sperimentale (che è un obbligo ma permette anche di ridurre gli errori) INFERMIERE DI RICERCA→ figura presente durante tutto il percorso diagnostico terapeutico della persona assistita NB: in Italia è ancora in fase di sviluppo, ma in un team di ricerca è una risorsa fondamentale per migliorare l’efficienza dell’organizzazione dello studio ________________________________________________________________________________ LEZIONE 3 - FARMACOCINETICA RICORDA: ogni farmaco ha 2 componenti → PRINCIPIO ATTIVO che è la componente principale, ovvero la sostanza responsabile del suo effetto terapeutico; ECCIPIENTI che sono sostante che vengono aggiunte alla formulazione del prodotto e hanno la funzione di facilitare l’assunzione del principio attivo da parte del pz La “vita” del farmaco è formata da 3 fasi:  FASE FARMACEUTICA→ fase in cui il farmaco viene rilasciato nella soluzione (acido dello stomaco); richiede diverso tempo in base alla forma farmaceutica che assumiamo Dopo che è stato liberato in soluzione, va in circolo (nel sangue) FASE FARMACOCINETICA→ da quando viene somministrato a quando viene eliminato Quando è in circolo può entrare nel tessuto bersaglio FASE FARMACODINAMICA→ interazione farmaco – bersaglio d’azione (studia effetto farmacologico del principio attivo) Il destino di un farmaco all’interno dell’organismo può essere influenzato da: Dose Proprietà chimico fisiche del farmaco Associazione con altri farmaci Preparazione farmaceutica Fattori inerenti al soggetto come: sesso, patologie, capacitò di metabolizzare il farmaco, sensibilità (allergia) STUDIO DEL MOVIMENTO DEL FARMACO NELL’ORGANISMO FARMACOCINETICA → studia l’andamento nel tempo della concentrazione di farmaco nell’organismo È importante conoscere la farmacocinetica per determinare il regime terapeutico ottimale→ la qt di farmaco da somministrare, per quale via e con quale frequenza Scopo: limitare errori in eccesso o in difetto, che sono responsabili di possibili effetti tossiti o di inefficacia terapeutica POSOLOGIA – REGIME POSOLOGICO→ piano per la somministrazione di un farmaco in un determinato periodo di tempo; deve essere basato sulla conoscenza della concentrazione minima efficace e della concentrazione tossica minima del farmaco, ma anche della sua clearance, volume di distribuzione e della sua emivita LA FINESTRA TERAPEUTICA Cos’è? intervallo terapeutico, parametro farmacologico indice della sicurezza di un farmaco È l'intervallo fra la concentrazione minima al di sotto della quale il farmaco è clinicamente inefficace, quindi senza effetti collaterali o con effetti collaterali minimi (CONCENTRAZIONE MINIMA EFFICACE) e la concentrazione massima al di sopra della quale compaiono effetti tossici (CONCENTRAZIONE TOSSICA MINIMA) IMP: ogni farmaco ha una sua finestra terapeutica diversa Cp= concentrazione NB: Tanto più è ampia la finestra plasmatica del farmaco terapeutica, tanto più il farmaco è sicuro (maneggevole) quando è stretta→ farmaco poco sicuro e poco maneggevole La farmacocinetica dei farmaci cambia in base alla sede di AZIONE. Esistono: - FARMACI AD AZIONE LOCALE→ non presentano farmacocinetica; l’azione farmacologica si manifesta solo sulla zona di applicazione del farmaco. Ne sono un esempio gli anestetici locali posti direttamente sulla cute (creme ecc) oppure gli antiacidi che vanno ad agire sulla mucosa del tratto gastroenterico (gastroprotettori) - FARMACI AD AZIONE REGIONALE→ sono farmaci che hanno azione solo in una determinata regione dell’organismo; l’azione farmacologica si manifesta un un’intera regione, in connessione nervosa o vascolare con la zona di applicazione del farmaco. Ne sono un esempio gli antisettici delle vie urinarie o l’anestesia epidurale - FARMACI AD AZIONE GENERALE/SISTEMICA→ sono farmaci che hanno azione su tutto il corpo; l’azione farmacologica si manifesta su tutto o gran parte dell’organismo a causa del passaggio nel farmaco nel circolo sistemico. Ne sono un esempio i farmaci antimuscarinici Azione farmacologica – caratteristiche: - Implica il trasferimento del farmaco dal sito di assorbimento nel torrente circolatorio e dal torrente circolatorio all’organo bersaglio (sito di assorbimento – sangue – organo bersaglio) - Ogni fase della farmacocinetica (ADME) implica il superamento di membrane biologiche da parte del farmaco - Non hanno farmacocinetica i farmaci ad azione locale FASI DELLA FARMACOCINETICA ADME: assorbimento, distribuzione, metabolismo ed eliminazione NB: le fasi della farmacocinetica si verificano simultaneamente dopo la somministrazione del farmaco, ma in quantità diverse IMP! ASSORBIMENTO e DISTRIBUZIONE – comparsa e intensità dell’ef- fetto farmacologico METABOLISMO e ELIMINAZIONE – durata dell’effetto farmacologico 1. ASSORBIMENTO La velocità dell’assorbimento varia a seconda di: - Attraversamento della membrana cellulare - Caratteristiche chimico – fisiche del farmaco - Via di somministrazione - Forma farmaceutica PREMESSA SULLE MEMBRANE BIOLOGICHE – caratteristiche: - Hanno funzione meccanica: delimitano e proteggono cellule e compartimenti intracellulari - Regolano l’attività enzimatica - Regolano la permeabilità ai soluti - Ricevono le info → i recettori presenti su di esse trasmettono alla cellula i segnali che provengono da altri distretti dell’organismo  Sono composte principalmente da 4 componenti: - Mosaico fluido→ doppio strato di fosfolipidi in cui sono presenti diverse sostanze come lipidi, proteine, colesterolo e zuccheri - Lipidi e proteine→ diffondo all’interno del doppio strato grazie alla fluidità della membrana; sono fondamentali per il corretto funzionamento della membrana e per la sopravvivenza della cellula - Colesterolo→ influenza la fluidità della membrana - Porzione glucidica→ responsabile delle proprietà antigeniche della membrana cellulare Un farmaco può essere: IDROSOLUBILE→ solubile in acqua LIPOSOLUBILE o IDROFOBO→ solubile nei lipidi e non nell’acqua NB: un farmaco deve avere delle caratteristiche chimico – fisiche intermedie che gli permettano di essere abbastanza solubile sia in acqua (LIC, LEC e plasma) che nei lipidi Il passaggio dei farmaci attraverso le membrane biologiche può avvenire per 5 modalità diverse: A = diffusione passiva B = diffusione tramite canali C = diffusione mediata da trasportatore D = endocitosi in fase fluida E = endocitosi mediata da recettore La maggior parte dei farmaci diffonde e viene assorbito per DIFFUSIONE PASSIVA→ il farmaco attraversa la membrana cellulare senza consumo di ATP e secondo gradiente di concentrazione ai due lati della membrana NB: questi farmaci possiedono un grado di LIPOFILIA sufficiente per attraversare l’ambiente lipidico della membrana cellulare e un piccolo grado di IDROFILIA per tenere il farmaco in soluzione nei liquidi acquosi intra e extra cellulari IMP! La carica elettrica influenza il passaggio transmembrana Acidi e basi deboli sono presenti in soluzione in forma dissociata e indissociata FORMA INDISSOCIATA = LIPOSOLUBILE, attraversa per diffusione passiva FORMA DISSOCIATA = IDROSOLUBILE NEL CASO DEGLI ACIDI deboli: Quando il principio attivo è nella forma indissociata HA (non carica)→ liposolubile → attraversa membrana per diffusione passiva Quando è nella forma dissociata o ionizzata A- (carica)→ idrosolubile→ non attraversa la membrana per diffusione passiva NEL CASO DELLE BASI deboli: Quando il principio attivo è nella forma indissociata B (non carico) → liposolubile → attraversa la membrana per diffusione passiva Quando il principio attivo è nella forma dissociata o ionizzata BH+ (carica)→ idrosolubile→ non passa per diffusione passiva NB: equilibrio tra forma indissociata e dissociata è condizionata dal pH della soluzione in cui il farmaco è disciolto; quindi anche il pH condiziona il passaggio del farmaco COSTANTE DI DISSOCIAZIONE ACIDA (pKa)→ valore di ph in cui all’equilibrio si trova 50% di forma indissociata HA e 50% della forma dissociata A- Se pH > pKa → prevale A- Se pH < pKa → prevale AH NMB: solo la forma indissociata, ovvero AH, attraversa la membrana per diffusione passiva (quindi solo i farmaci lipofili attraversano la membrana per diffusione passiva) Secondo la COSTANTE DI DISSOCIAZIONE ACIDA – pKa solo la forma indissociata attraversa la membrana per diffusione passiva: - Gli acidi deboli vengono assorbiti nello stomaco perché→ ph stomaco = 3, quindi il ph < pKa e quindi prevale AH - Le basi deboli vengono assorbite nell’intestino perché→ ph intestino = 6.6, quindi ph > pKa e quindi prevale B COEFFICIENTE DI RIPARTIZIONE → indice che misura il grado di idro – lipofilia di un composto e che indica come un farmaco si distribuisce in una soluzione contenente acqua e olio NB: dipende dalle caratteristiche chimico – fisiche, dalla pKa della sostanza e può variare in seguito al metabolismo del farmaco NB: F tra parentesi quadre vuol dire concentrazione IMP! Se il coefficiente di ripartizione è > 1 → farmaco LIPOFILO e diffonde FACILMENTE Se il coefficiente di ripartizione è < 1 → farmaco IDROFILO e NON diffonde FACILMENTE LEGGE DI FICK I fattori che influenzano la velocità di diffusione tramite la membrana possono essere: solubilità nei lipidi, dimensione molecolare, spessore della membrana, gradiente di concentrazione, area di superficie della membrana e composizione dello strato lipidico PASSAGGIO DI FARMACI MEDIATO DA MECCANISMI DI TRASPORTO TRASPORTO FACILITATO o DIFFUSIONE FACILITATA: richiede l’intervento di un trasportatore ma SENZA consumo di ATP; indispensabile per il trasporto di composti endogeni tra cui il GLUCOSIO; avviene SECONDO GRADIENTE di concentrazione; permette il passaggio di FARMACI IDROSOLUBILI INDISSOCIATI; consente il trasporto di farmaco dall’interno all’esterno della membrana (processo di eliminazione dei farmaci); INIBIZIONE COMPETITIVA→ se ci sono 2 farmaci uno viene assorbito nel modo corretto l’altro in min qt TRASPORTO ATTIVO: richiede consumo di ATP; avviene CONTRO GRADIENTE di concentrazione; permette il trasporto di FARMACI IONIZZATI (DISSOCIATI); INIBIZIONE COMPETITIVA → se ci sono 2 farmaci uno viene assorbito nel modo corretto l’altro in min qt; ci sono dei trasportatori che sono coinvolti nell’eliminazione dei farmaci per via biliare, intestinale, cerebrale e renale ENDOCITOSI e ESOCITOSI: farmaci idrofili e di grandi dimensioni vengono INGLOBATI nella membrana all’interno di vescicole che permettono il trasferimento del substrato all’interno (ENDOCITOSI) o all’esterno (ESOCITOSI) della membrana  ENDOCITOSI MEDIATA DA RECETTORE: avviene in seguito all’attivazione di un recettore con consumo di ATP ESOCITOSI: processo inverso, rimozione dalle cellule di farmaci inglobati all’interno di vescicole RIASSUNTO FATTORI CHE INFLUENZANO L’ASSORBIMENTO DEI FARMACI Proprietà chimiche: peso molecolare, solubilità e coefficiente di ripartizione; variabili fisiologiche: motilità gastrica, presenza di cibo nello stomaco, ph nel sito di assorbimento, area della superficie assorbente, flusso ematico e eliminazione pre - sistemica forma farmaceutica FATTORI DI VARIABILITÀ DELLA RISPSOTA AI FARMACI – relativi al farmaco Legati alla forma farmaceutica: formulazioni farmaceutiche diverse che contengono lo stesso principio attivo e se vengono somministrati per la stessa via possono avere diversa farmacocinetica (assorbimento). Le diverse forme farmaceutiche sono: - Soluzione - Sospensione - Capsula - Compressa - Compressa rivestita IMP: la forma farmaceutica influenza il rilascio (come nel caso delle forme farmaceutiche a rilascio modificato), la stabilità del principio attivo e la sede di somministrazione del farmaco Le forme o preparazioni farmaceutiche possono essere classificate in base al rilascio del PA (principio attivo) in: A) LIBERAZIONE CONVENZIONALE → cessione del principio attivo non viene modificata B) LIBERAZIONE MODIFICATA: b1) LIBERAZIONE PROLUNGATA → la cessione della sostanza attiva è più lenta di una forma di dosaggio convenzionale somministrata per la stessa via  b2) LIBERAZIONE RITARDATA→ rilascio della sostanza attiva è ritardato tramite l’uso di un mezzo di formulazione b3) LIBERAZIONE RIPETUTA→ rilascio del principio attivo è sequenziale e ripetuto NB: per raggiungere organi o tessuti bersaglio in modo mirato senza che si verifichino degli accumuli in altre regioni dove possono manifestarsi eventuali reazioni avverse è necessario ricorrere a 2 sistemi: - SISTEMI SINTETICI NON BIODEGRADABILI - SISTEMI SINTETICI BIODEGRADABILI ________________________________________________________________________________ VIE DI SOMMINISTRAZIONE VIA ORALE - enterale - VANTAGGI→ semplice, economica, sicura, cooperazione del pz - SVANTAGGI→ presenza di cibo nel lume intestinale, alterazioni della motilità intestinale (come stipsi o diarrea), emesi, non adatta in situazioni di emergenza, non adatta per farmaci idrosolubili, permette la degradazione enzimatica per farmaci di natura proteica (come ad esempio l’insulina) ed è soggetta a metabolismo di primo passaggio NB: l’assorbimento nel tratto gastrointestinale avviene nella maggior parte dei casi per DIFFUSIONE SEMPLICE STOMACO INTESTINO  Invece farmaci che hanno struttura chimica correlata a quella di steroidi, aminoacidi o glucosio sono assorbiti per TRASPORTO ATTIVO IMP! La > parte dei farmaci viene assorbita a livello dell’intestino tenue, a causa della sua elevata area di superficie assorbente, la sua ricca vascolarizzazione e il ridotto spessore della sua parete EFFETTO DI PRIMO PASSAGGIO o ELIMINAZIONE PRESISTEMICA Dopo la somministrazione orale, molti farmaci vengono assorbiti dall’intestino tenue e vengono trasportati subito al fegato tramite il SISTEMA PORTALE dove vengono metabolizzati in gran parte. L’effetto di primo passaggio limita notevolmente la BIODISPONIBILITÀ di un farmaco somministrato per via orale, obbligando ad usare altre vie di somministrazione Il picco di concentrazione plasmatica di un farmaco dipende dalla velocità di assorbimento: più è lento l’assorbimento, più basso e ritardato è il picco plasmatico Per valutare l’impiego di una determinata via di somministrazione bisogna valutare la BIODISPONIBILITÀ ASSOLUTA, che viene calcolata confrontando i valori di AREA SOTTO LA CURVA (AUC) relativi alla somministrazione del farmaco ev (endovena) e alla somministrazione del farmaco per la via considerata (come ad es. la via orale) La F (concentrazione) si calcola: BIODISPONIBILITÀ RELATIVA→ stabilisce l’adeguatezza della forma farmaceutica di un farmaco (come ad esempio i farmaci bioequivalenti) da somministrare per una particolare via Si basa sul confronto tra un nuovo preparato (y) e un preparato standard (st), ovvero un prodotto che è già in commercio ed ha un valore terapeutico provato, da somministrare per la stessa via VIA SUBLINGUALE - enterale - VANTAGGI: somministrazione di farmaci inattiva dal fegato o dal tratto gastrointestinale (come ad esempio la nitroglicerina), somministrazione di farmaci in situazioni di emergenza (come ad esempio la nitroglicerina in caso di dolore anginoso), azione terapeutica più rapida rispetto all’OS, no influenze da parte del cibo - SVANTAGGI: sostanze sgradevoli e irritanti non possono essere somministrate per questa via, la ridotta superficie di assorbimento limita l’uso di questa via a pochi farmaci dotati di elevato coefficiente di permeabilità, incertezza sul dosaggio NB: i farmaci applicati sotto la lingua o tra gengiva – guancia, possono raggiungere in modo rapido concentrazioni plasmatiche efficaci. Il farmaco applicato sotto la lingua, entra nel circolo sistemico senza passare per il fegato, perché si immette nella vena cava superiore VIA RETTALE - enterale - VANTAGGI: utile in campo pediatrico o quando l’ingestione orale non è permessa da vomito o da stato di incoscienza - SVANTAGGI: la mucosa rettale non ha delle caratteristiche ottimali per l’assorbimento; infatti l’assorbimento per via rettale è irregolare e incompleto e può causare irritazione della mucosa NB: la qt di farmaco veicolata direttamente al fegato non è prevedibile → biodisponibilità variabile e erratica  VIA INALATORIA - parenterale - VANTAGGI: rapido assorbimento a livello alveolare a causa della superficie di assorbimento e la ricca vascolarizzazione; possono essere somministrati anche farmaci non gassosi e volatili sottoforma di aerosol; viene spesso usata per anestesia generale o in situazione di emergenza come asma - SVANTAGGI: scarsa possibilità di regolare la dose del farmaco assunto; molti farmaci gassosi e volatili sono irritanti a livello dell’epitelio polmonare VIA MUCOSALE - locale - VANTAGGI: possibile somministrare farmaci direttamente sulle mucose della congiuntiva, nasofaringe, orofaringe e vagina per avere degli effetti locali; l’assorbimento risulta rapido a causa dell’assenza dello strato corneo e per ridotta stratificazione epiteliale - SVANTAGGI: è possibile che si verifichino degli effetti sistemici non desiderati; la via nasale è usata per farmaci decongestionanti che sono vasocostrittori ed una loro applicazione frequente può danneggiare e ulcerare la mucosa VIA TRANSDERMICA – locale → applicazione di farmaci sull’epidermide per avere effetti sistemici (ne sono esempio i cerotti di nitroglicerina o estrogeni). L’assorbimento è molto lento e previene l’effetto di primo passaggio ________________________________________________________________________________ LEZIONE 4: LE VIE PARENTERALI VIA ENDOVENOSA VANTAGGI: processo di assorbimento nullo perché direttamente nel sangue; si possono iniettare anche farmaci irritanti o di grandi volumi, con alto PM (peso molecolare) che non poterebbero penetrate nel circolo sistemico dopo la somministrazione orale, oppure dei farmaci con scarsa biodisponibilità orale (morfina) SVANTAGGI: il farmaco iniettato non può essere rimosso; non è ideale per trattamenti prolungati nel tempo; deve essere praticata solo da personale medico qualificato; rischio di complicanze infettive VIA INTRADERMICA→ dopo l’iniezione si ha subito l’assorbimento (rapido a causa dell’elevata vascolarizzazione del derma);  consiste nell’iniettare un farmaco o un liquido diagnostico sotto l’epidermide facendo entrare l’ago con un angolo di 10-15°; via usata per scopi diagnostici o somministrazione di anestetici locali VIA SOTTOCUTANEA VANTAGGI: adatta per farmaci non irritanti; farmaco iniettato in un volume max di 2 ml nel tessuto sottocutaneo dell’avambraccio o dell’addome; adatto per impianto di forma farmaceutiche solide a lento rilascio (tipo ormoni steroidei) con un lungo processo di assorbimento (settimane) SVANTAGGI: processo di assorbimento lento per ridotto flusso ematico VIA INTRAMUSCOLARE → siti di iniezione: deltoide, glutei, vasto laterale e retto femorale VANTAGGI: somministrazione di volumi superiori a 5ml; farmaci somministrati in soluzione acquosa vengono assorbiti velocemente (10-30 min); preferibile alla via EV per l’autosomministrazione SVANTAGGI: farmaci in soluzione oleosa assorbiti più lentamente VIA ARTERIOSA VANTAGGI: somministrazione farmaci il cui effetto deve essere localizzato in un particolare organo o tessuto a causa dell’elevata tossicità del farmaco (come ad esempio agenti antineoplastici) SVANTAGGI: la somministrazione di un farmaco per questa via limita la sua distribuzione ai tessuti tranne che nel tessuto bersaglio VIA INTRATECALE - locale→ impiegata per farmaci idrosolubili che non sono in grado di superare la barriera ematoencefalica; usata per fare l’anestesia spinale; il farmaco viene iniettato nel canale spinale per anestetizzare i nervi che si diramano alle gambe e al basso ventre; NB: ago introdotto tra L4 e L5 Vie di somministrazione più usate 2. DISTRIBUZIONE Fase della farmacocinetica per cui il farmaco viene trasferito dal sangue, tramite i capillari, ai vari compartimenti dell’organismo IMP! Prevede 2 fasi: prima fase→ il farmaco raggiunge gli organi maggiormente irrorati: cervello, cuore, fegato e reni seconda fase→ passaggio graduale del farmaco dagli organi più vascolarizzati verso muscoli, visceri, cute e tessuto adiposo LEGAME DEI FARMACI ALLE PROTEINE PLASMATICHE Premessa: il plasma è costituito da 2 parti: - Fase proteica → organo di deposito circolante per il farmaco - Fase liquida→ vi si trova il farmaco libero NB: solo la quota di farmaco libero si distribuisce ai tessuti e viene eliminata per via renale, che è la via di eliminazione più veloce Il farmaco legato alle proteine plasmatiche, invece, viene eliminato per via epatica, che è una via di eliminazione lenta. IMP: il legame alle proteine plasmatiche è saturabile Esistono 3 tipologie di proteine plasmatiche che legano e trasportano i farmaci: ALBUMINA → proteina che ha come ruolo fisiologico la regolazione della pressione osmotica dei vasi. Ha elevata affinità di legame con farmaci ACIDI LIPOPROTEINE→ strutture lipoproteiche che assicurano il trasporto di lipidi nel torrente circolatorio (colesterolo e trigliceridi); ha elevata affinità di legame con farmaci BASICI e NEUTRI; le lipoproteine trasportano i farmaci per 2 diversi meccanismi: - Legame farmaco – sito specifico di riconoscimento - Solubilizzazione del farmaco nella matrice lipidica della lipoproteina ALFA 1 – GLICOPROTEINA ACIDA→ proteina del sangue che ha un elevato contenuto di carboidrati; i suoi livelli aumentano in caso di infiammazione e di infezioni; svolge ruolo protettivo per le cellule dei tessuti legando e trasportano nel sangue materiale tossico e infettivo. Ha elevata affinità di legame con farmaci BASICI EQUILIBRIO DI DISTRIBUZIONE Definizione→ fase in cui la qt di farmaco è = sia nel tessuto bersaglio sia nel plasma È determinata da: - Velocità di ingresso e uscita del farmaco dal tessuto - Perfusione del tessuto Gli organi e i tessuti sono classificabili in: lenta e rapida distribuzione, in base alla velocità con cui i farmaci raggiungono l’equilibrio di distribuzione tra sangue e tessuti FATTORI CHE CONDIZIONANO VELOCITÀ e ENTITÀ DI DISTRIBUZIONE ❖ Flusso ematico di ogni compartimento ❖ Volume di ogni compartimento ❖ Capacità del farmaco di passare le membrane (idro – liposolubilità del farmaco) ❖ Peso molecolare del farmaco ❖ Capacità del farmaco di legarsi alle proteine plasmatiche ❖ Affinità del farmaco per il tessuto NMB: questi fattori permettono di stabilire le concentrazioni nel sangue e nei tessuti che possono essere diverse tra loro e quindi di conseguenza essere diverse anche dall’equilibrio di distribuzione La capacità del farmaco di passare le membrane – idro – liposolubilità Il tessuto ha un ph < rispetto a quello del plasma QUINDI: - Un farmaco ACIDO → maggiore concentrazione nel plasma - Un farmaco BASICO→ viene distribuito maggiormente Il grado di legame di un farmaco alle proteine plasmatiche è espresso dal rapporto tra CONCENTRAZIONE DI FARMACO LEGATO e CONCENTRAZIONE TOTALE DI FARMACO NEL PLASMA In base al grado si differenziano 3 tipi di legame farmaco – proteine plasmatiche: - Fortemente legato → rapporto > 0.9 (90%) - Mediamente legato→ rapporto tra 0.2 e 0.9 (20/90%) - Scarsamente legato → rapporto < 0.2 (20%) IMP! I farmaci competono tra loro per il legame con le loro proteine plasmatiche tramite un concetto definito FENOMENO DELLO SPIAZZAMENTO → nel caso in cui vengano somministrati due o più farmaci si possono verificare fenomeni di competizione tra le varie molecole per il legame ad uno stesso sito, generando delle variazioni importanti nei livelli di farmaco libero che possono raggiungere la concentrazione tossica NB: casi di ipoalbuminemia possono causare un aumento della frazione di farmaco libero nel plasma Molto importante in questo caso è la finestra terapeutica, che è clinicamente rilevante per i farmaci che sono legati per più dell’80% alle proteine plasmatiche e che hanno un basso indice terapeutico Fattori che influenzano la distribuzione dei farmaci: - Età - Sesso → nella donna l’albumina può ridurre l’affinità per alcuni farmaci - Gravidanza → riduzione della capacità dell’albumina di legare farmaci - Razza → cinesi e iraniani ad esempio hanno una ridotta concentrazione di alfa 1 – glicoproteina acida rispetto ai caucasici - Stile di vita→ fumo incrementa la frazione di farmaco legata a causa dell’aumento dei livelli di alfa 1 – glicoproteina acida - Patologie → obesità, stati infiammatori o infettivi possono aumentare i livelli di alfa 1 – glicoproteina acida IMP! Nel neonato→ ridotta concentrazione di albumina e alfa 1 – glicoproteina acida; persistenza dell’albumina fetale che ha una ridotta affinità per i farmaco Nell’anziano→ diminuzione livelli di albumina, ma non di alfa 1 – glicoproteina acida SITI DI ACCUMULO DEI FARMACI Per potersi distribuire nei tessuti ogni farmaco deve attraversare la parete dei capillari → dopo che si è distribuito può accumularsi in diversi compartimenti dell’organismo, legandosi a proteine specifiche dei tessuti o ad altre componenti dei tessuti. Conseguenze all’accumulo: - Effetto terapeutico - Effetto tossico→ se sovradosaggio o disfunzione di organi deputati al metabolismo e alla eliminazione del farmaco I principali siti di accumulo sono: Tessuto ADIPOSO→ farmaci liposolubili come ad es. i tiobarbiturici possono accumularsi in questo sito Tessuto OSSEO→ farmaci come le tetracicline (antibiotici) formano complessi con il calcio e vengono incorporate in tessuti in via di sviluppo; NB: in casi come questi si hanno irregolarità nella crescita di ossa e denti SNC→ farmaci idrofili e/o ionizzati: difficilmente arrivano con il sangue (vasi cerebrali) nel tessuto cerebrale, a meno che non sfruttino dei sistemi di trasporto specifici; farmaci lipofili: arrivano nel SNC per diffusione passiva e possono accumularsi; ormoni peptidici: diffondono nel SNC tramite endocitosi mediata da recettore BARRIERA EMATOENCEFALICA - BEE La penetrazione di un farmaco nel SNC dipende da: - Caratteristiche chimico – fisiche del farmaco - Legame farmaco – proteico - Età del pz→ la BEE non è completamente sviluppata alla nascita, per questo motivo il rischio di effetti tossici sul SNC è elevato quando si somministrano farmaci - Stati infiammatori→ in caso di meningite le membrane diventano più permeabili ai farmaci - Presenza di trasportatori→ in grado di trasferire farmaci idrofili tramite la BEE operando anche contro gradiente di concentra- zione (in entrambe le direzioni) BARRIERA PLACENTARE PLACENTA: filtro molecolare che permette il passaggio di sostanza nutritive, tramite diffusione semplice, facilitata e trasporto attivo, al feto e limita passaggio di farmaci e xenobiotici grazie alla presenza di trasporto attivo (svolto dalla glicoproteina P) NB: è più permeabile della BEE, nonostante la presenza di sistemi di trasporto attivo IMP! Il feto è esposto a tutti i farmaci assunti dalla madre RIDISTRIBUZIONE Quando farmaci molto lipofili che sono attivi a livello cardiaco o cerebrale, vengono somministrati velocemente per via ev o inalatoria, si ha una rapida distribuzione ai tessuti più vascolarizzati e di conseguenza si accumulano in altri tessuti (solitamente adiposo o muscolare) tramite i quali possono tornare in circolo per essere di nuovo ridistribuiti ai tessuti. NB: durante la prima distribuzione di verificano: - Rapida comparsa dell’effetto farmacologico di breve durata - Rapida scomparsa dell’effetto farmacologico A causa dell’accumulo in tessuti diversi dal tessuto bersaglio Successivamente per saturazione dei siti di accumulo si ha una ridistribuzione del farmaco, con ricomparsa dell’effetto farmacologico e la definitiva scomparsa dell’effetto del farmaco per metabolismo o escrezione IMP! L’effetto anestetico dei tiobarbiturici si risolve per accumulo nel tessuto adiposo. Una volta accumulati, vengono ridistribuiti al SNC dove possono re - indurre l’effetto farmacologico se il dosaggio non tiene conto della ridistribuzione. VOLUME APPARENTE DI DISTRIBUZIONE Che cos’è? Costante farmacocinetica che pone in correlazione la qt di farmaco nell’organismo e la sua concentrazione plasmatica “apparente” = volume virtuale calcolato che non corrisponde a nessun distretto anatomico parti- colare NB: stima la capacità di diffusione e penetrazione del farmaco nei vari tessuti Dipende dalle caratteristiche del farmaco → coefficiente di ripartizione, legame alle proteine plasmatiche e affinità dei tessuti per il farmaco IDRO – LIPOSOLUBILITÀ DEL FARMACO FARMACI LIPOSOLUBILI – Vd (volume apparente di distribuzione) > 16 litri → diffondono passivamente tramite la membrana fosfolipidica, si accumulano negli spazi interstiziali e all’interno della cellula FARMACI IONIZZATI – Vd > 10 ma < 16 litri → non sono in grado di attraversare la membrana fosfolipidica delle cellule e quindi diffondo tramite capillari fenestrati, solo negli spazi interstiziali ma non entrando mai nella cellula FARMACI MOLTO LEGATI ALLE PROTEINE PLASMATICHE o CON PM ELEVATO – Vd < 3 litri→ stanno confinati nel plasma AFFINITÀ DEI FARMACI PER I DIVERSI TESSUTI I vari tessuti o compartimenti sono diversi per la composizione in lipidi o altre macromolecole a cui i farmaci possono legarsi Per questo motivo i tessuti possono avere affinità diversa per i diversi farmaci NB: il rapporto tra concentrazione di farmaco in un tessuto (Ct) e nel sangue (Cp) all’equilibrio di distribuzione, è un indice dell’affinità del tessuto per il farmaco ed è definito di Kp del tessuto IMP! L’affinità di un farmaco per i tessuti (Kp) determina la velocità e l’entità di distribuzione Questo grafico rappresenta l’andamento della concentrazione di farmaci diversi, con Kp diverse, in uno stesso tessuto Valori più alti di Kp determinano il raggiungimento dell’equilibrio di distribuzione in tempi più lunghi e con livelli di concentrazione tissutale più alti Questo grafico indica che a parità di affinità di un tessuto per un farmaco (Kp = 1) gli organi più perfusi si equilibrano più rapidamente con il plasma. Con il passare del tempo la curva per il tessuto adiposo raggiungerà il valore di equilibrio osservato per cervello e rene ________________________________________________________________________________  LEZIONE 5: IL METABOLISMO 3. METABOLISMO I farmaci possono subire delle biotrasformazioni (modificazioni della struttura) a opera di sistemi enzimatici localizzati in diversi tessuti che li rendono idrosolubili e più facilmente eliminabili tramite urine e feci FARMACI IDROSOLUBILI → non vengono metabolizzati e nella maggior parte dei casi vengono escreti per via renale immodificati FARMACI LIPOFILI→ se non venissero metabolizzati continuerebbero a circolare nell’organismo per tempi lunghi prima di essere eliminati Dove avviene la biotrasformazione → sede principale FEGATO, ma può avvenire anche a livello dei POLMONI, INTESTINO e RENE, organi che hanno attività metabolizzante significativa, ma comunque ogni tessuto è dotato di una minima capacità di metabolizzare i farmaci METABOLISMO EPATICO Tale metabolismo è dovuto principalmente agli enzimi epatici; in certi casi possono concorrere al metabolismo dei farmaci anche gli enzimi della parete gastrointestinale della flora microbica intestinale Ci sono due principali reazioni di biotrasformazione: delle reazioni che compongono la fase 1 e delle reazioni che compongono la fase 2, definita CONIUGAZIONE REAZIONI DI FASE 1: OSSIDAZIONE, RIDUZIONE, IDROLISI e DEAMINAZIONE OSSIDATIVA REAZIONI DI FASE 2: ACIDO GLUCURONICO, ACIDO ACETICO, GLUTATIONE, ZOLFO IMP! Ogni farmaco dà origine a più di un metabolita Gli enzimi che catalizzano le reazioni di biotrasformazione possono essere: - Associati alle membrane lipidiche del reticolo endoplasmatico di tipo liscio (struttura presente a livello degli epatociti, cellule epatiche); NB: è possibile isolare queste membrane, in vitro si richiudono su sé stesse e formano delle vescicole dette MICROSOMI - Presenti su altri organelli come mitocondri, lisosomi o membrana nucleare REAZIONI DI FASE 1 – OSSIDAZIONE Si dividono in reazioni: - MICROSOMIALI → presenza di CITOCROMI (CYP), enzimi che catalizzano reazioni di ossidazione e MONOSSIGENASI FLAVINICHE (FMO) - NON MICROSOMIALI→ tipologia particolare Per questa tipologia di ossidazione sono usati 3 tipologie di enzimi: - ALCOOL DEIDROGENASI→ enzima che catalizza l’ossidazione di alcoli; presente a livello epatico, ma anche in polmone e nella mucosa gastrica - ALDEIDE DEIDROGENASI – ALDEIDE OSSIDASI→ enzimi presenti in diversi tessuti, soprattutto il fegato, in grado di ossidare le aldeidi nei loro acidi organici - XANTINA DEIDROGENASI – XANTINA OSSIDASI → sono 2 forme di equilibrio tra loro dello stesso enzima citosolico responsabile del catabolismo delle purine (adenina e guanina) e di diversi farmaci antitumorali contenenti un nucleo purinico  REAZIONI DI FASE 1 – RIDUZIONE Farmaci che contengono doppi legami, gruppi carbonilici, ponti disolfuro e altri possono essere ridotti ad opera di enzimi localizzati a livello citosolico o microsomiale NB: CARBONIL REDUTTASI → enzima citosolico in grado di ridurre aldeidi e chetoni nei loro alcoli REAZIONI DI FASE 1 – IDROLISI CARBOSSIESTERASI→ enzimi ubiquitari, che si trovano in molte parti del nostro corpo (sangue, microsomi epatici, rene e altri tessuti) e che catalizzano l’idrolisi di esteri e amidi A questa classe appartiene la colinesterasi che idrolizza gli esteri della colina. L’idrolisi di farmaci catalizzata da esterasi porta alla formazione di farmaci inattivi o meno attivi del farmaco di origine REAZIONI DI FASE 2→ i coniugati solo molecole polari che sono generalmente prive di attività farmacologica o tossica e sono facilmente eliminabili; le più importanti reazioni di coniugazione sono: GLUCURONAZIONE → le reazioni di questa fase avvengono grazie all’azione dell’enzima UDP- glucuroniltransferasi Nel caso di farmaci molto polari, come il paracetamolo, è possibile che vengano saltate le reazioni di fase 1 e quindi si passi direttamente alle reazioni di fase 2 Il farmaco coniugato con acido glucuronico che viene escreto per via biliare può essere RIATTIVATO tramite l’uso di BETAGLUCOSIDASI (prodotto dai batteri intestinali) che è in grado di scindere l’acido glucuronico dal farmaco rendendolo libero e nuovamente disponibile per il riassorbimento → CIRCOLO ENTERO – EPATICO: permette il potenziamento dell’effetto terapeutico e una maggior permanenza del farmaco nel tessuto ACETILAZIONE → reazioni che avvengono grazie all’enzima N – acetiltransferasi SOLFATAZIONE → reazioni che avvengono grazie all’enzima SULFOTRANSFERASI; l’attività di tale enzima è elevata a livello epatico, intestinale, renale, polmonare e cerebrale METILAZIONE → reazioni che avvengono grazie all’enzima METILTRANSFERASI  CONIUGAZIONE CON GLUTATIONE → reazioni avvengono grazie all’enzima glutatione – S – transferasi IMP! I farmaci coniugati con glutatione sono privi di attività farmacologica e vengono eliminati con bile o urine solo dopo la trasformazione in derivati dell’acido mercapturico la biotrasformazione di un farmaco può portare a: - METABOLITI INATTIVI - METABOLITI ATTIVI con spettro farmacologico uguale a quello del composto d’origine - METABOLITI ATTIVI con spettro farmacologico diverso, quindi > o < da quello del composto d’origine - METABOLITI TOSSICI → esempio del paracetamolo: per il 90% viene coniugato con acido glucuronico (inattivo), per il 5% subisce solfoconiugazione (inattivo) e per il restante 5 % diventa parabenzochinone (tossico) NB: se il paracetamolo viene somministrato a dosi terapeutiche il metabolita tossico viene coniugato con glutatione (inattivato) e viene eliminato. se il paracetamolo viene invece somministrato a dosi troppo elevate, il metabolita tossico, dopo aver saturato tutto il glutatione disponibile, si lega alle proteine degli epatociti e causa epatotossicità - BIOATTIVAZIONE dei farmaci I PROFARMACI Cosa sono? Composti che non sono dotati di per sé di attività terapeutica intrinseca, ma necessitano una biotrasformazione (in vivo) in uno o più metaboliti dotati di attività terapeutica IMP! Nel caso di profarmaci, l’attività farmacologica dipende dalle capacità metaboliche dell’individuo FATTORI CHE INFLUENZANO IL METABOLISMO DEI FARMACI ❖ FATTORI GENETICI→ influenzano livelli di alcuni enzimi metabolizzanti - METABOLIZZATORI LENTI = scarso corredo enzimatico; le concentrazioni plasmatiche di farmaco risultano più elevate del normale è c’è rischio di tossicità - METABOLIZZATORI VELOCI = consistente corredo enzimatico; le concentrazioni plasmatiche di farmaco risultano ridotte rispetto al normale e manca l’effetto farmacologico ❖ Età - Anziani → metabolismo ridotto per alterazioni della funzionalità epatica - Neonati → sistemi enzimatici di glucuronoconiugazioni sono immaturi  PZ PEDIATRICO → rischioso adattare al bambino la dose di farmaco dell’adulto usando come riferimento il peso e la superficie corporea; ciò è dato da: - Differenze nelle funzioni digestive (come lento svuotamento gastrico o ridotta acidità) possono alterare l’assorbimento dei farmaci rispetto all’adulto - La capacità metabolica e di eliminazione dei farmaci è limitata nel neonato - La capacità di legame farmaco – proteico è ridotta a causa delle minor concentrazione delle proteine plasmatiche e dei fenomeni di spiazzamento dati da fattori endogeni (acidi grassi liberi e bilirubina) ❖ DIETA→ ad esempio il succo di pompelmo è un inibitore enzimatico del CYP3A ❖ FATTORI AMBIENTALI→ fumo e pesticidi stimolano il metabolismo di alcuni farmaci; esistono anche dei farmaci che possono incrementare o inibire l’attività enzimatica ❖ PATOLOGIE EPATICHE→ cirrosi, epatite ❖ SESSO→ le donne metabolizzano più lentamente sostanze come etanolo e farmaci come propanololo, benzodiazepine, estrogeni e salicilati INDUZIONE FARMACO – METABOLICA L’attività del CYP450 può essere stimolata da molte sostanze → farmaci, pesticidi, sostanze chimiche di origine industriali, alimenti o etanolo L’induzione farmaco – metabolica può consistere in: - Accelerazione del metabolismo - Riduzione della concentrazione plasmatica - Riduzione dell’attività farmacologica della sostanza induttrice e di farmaci somministrati contemporaneamente all’induttore NB: necessario aumentare la dose del farmaco per garantire l’efficacia terapeutica (tolleranza farmacocinetica) Esistono due meccanismi che portano ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche e a un accumulo del farmaco che possono causare eventi avversi gravi: - Alcuni farmaci possono inibire l’attività di enzimi di cui non sono substrato impedendone la loro attività - In caso di somministrazione di più farmaci che sono metabolizzati dallo stesso isoenzima CYP si verifica un fenomeno di COMPETIZIONE di substrato per l’enzima ________________________________________________________________________________ LEZIONE 6: ELIMINAZIONE 4. ELIMINAZIONE DEI FARMACI L’eliminazione di un farmaco avviene per escrezione del farmaco immodificato o dei suoi metaboliti. Le vie PRINCIPALI sono i RENI ed il FEGATO, mentre le vie SECONDARIE sono INTESTINO, POLMONE, CUTE, SALIVA, LACRIME, CAPELLI ELIMINAZIONE RENALE Caratteristiche reni: - I reni sono due e si trovano nella parte posteriore dell’addome - Nella parte superiore hanno una ghiandola a secrezione endocrina detta SURRENE - In mezzo c’è un’incisura detta ILO in cui passano nervi, vasi e uretere - Si occupa di eliminare sostanze estranee/farmaci e prodotti del metabolismo - Regola gli equilibri idro-salini e acido-base del sangue - Sintetizza l’eritropoietina (che favorisce la produzione di globuli rossi) e di renina (che regola i livelli di sodio e la pressione sanguigna) Ogni rene ha una zona esterna composta dalla capsula di Bowman ed una zona interna detta midollare, costituita da NEFRONI che filtrano il sangue e sono l’unità funzionale del rene IMP! Il prodotto finale della filtrazione confluisce nella pelvi renale, poi tramite gli ureteri, arriva nella vescica dove si accumula prima di essere escreto tramite l’uretra ELIMINAZIONE RENALE  1. FILTRAZIONE GLOMERULARE La componente acquosa del sangue viene filtrata a livello glomerulare ad un tasso di 130 ml/min. I capillari glomerulari sono caratterizzati da una permeabilità elevata. Con l’H2O vengono filtrate a livello glomerulare delle sostanze con peso molecolare fino a 60 KDa (kilodalton) I farmaci liberi o i metaboliti con un basso peso molecolare vengono eliminati per filtrazione glomerulare tramite GRADIENTE DI CONCENTRAZIONE Le proteine non plasmatiche NON vengono filtrate e quindi la quota di farmaco legata alle proteine plasmatiche non può essere eliminata con tale meccanismo 2. SECREZIONE TUBULARE Due meccanismi sono responsabili della secrezione attiva (NB: contro gradiente di concentrazione) di composti endogeni e farmaci a livello dei tubulari prossimali in base a: - ANIONI - CATIONI La secrezione attiva è un meccanismo SATURABILE: dato che tutti e due i sistemi di trasporto hanno bassa specificità, può presentarsi una COMPETIZIONE tra i farmaci a livello di escrezione 3. RIASSORBIMENTO TUBULARE PASSIVO I tubuli renali sono deputati al riassorbimento di una gran parte di filtrato glomerulare. Farmaci liposolubili e non ionizzati vengono riassorbiti a livello dei tubuli renali e tornano in circolo per diffusione passiva Farmaci idrosolubili e ionizzati non sono riassorbiti e vengono escreti IMP! La liposolubilità di un farmaco e il ph delle urine in – fluenzano il riassorbimento del farmaco (acido o base debole) Ph fisiologico delle urine = 5.5 ACIDO DEBOLE → prevale HA e viene RIASSORBITO BASE DEBOLE→ prevale BH+ e viene ELIMINATO NB: se modifico il ph posso influenzare l’eliminazione del farmaco; condizione detta DIURESI FORZATA  DIURESI FORZATA In caso di urina alcalina (basica e quindi con ph superiore al valore fisiologico), si tratta la condizione con l’ACIDIFICAZIONE delle urine con AMMONIO CLORURO → sostanza che favorisce l’eliminazione dei farmaci basici (come ad esempio l’amfetamina) In caso di urina acida (ph inferiore al valore fisiologico), si tratta la condizione con l’ALCALINIZZAZIONE delle urine con BICARBONATO → sostanza che favorisce l’eliminazione dei farmaci acidi (come ad esempio l’aspirina) ESCREZIONE GASTROINTESTINALE E EPATICA I farmaci non vengono eliminati solo per via renale, ma molti possono essere escreti con le feci. Tali farmaci arrivano dalla mucosa gastrica o intestinale (via secondaria) oppure dalle vie biliari (via principale) L’eliminazione dei farmaci per via gastrointestinale e epatica può avvenire per: MANCATO ASSORBIMENTO NEL LUME INTESTINALE MECCANISMI DI TRASPORTO SPECIFICI A LIVELLO DEL FEGATO: trasportano in modo attivo farmaci e metaboliti (in forma di glucuronoconiugati) dagli epatociti ai canalicoli biliari. La BILE manda poi il farmaco nella cistifellea, la quale, in modo intermittente, riversa il farmaco nell’intestino, sede in cui viene in parte eliminato e in parte riassorbito (RICIRCOLO ENTERO – EPATICO) FEGATO→ rimuove farmaco dal sangue arterioso e venoso (VENA PORTA) I protagonisti sono i CAPILLARI SINUSOIDALI: i pori presenti permettono al farmaco di penetrare tra il letto capillare e l’epatocita. Qui il farmaco viene CAPTATO per DIFFUSIONE SEMPLICE o MECCANISMI DI TRASPORTO ATTIVO IMP! Il metabolismo epatico aumenta la polarità e il peso molecolare dei farmaci; l’escrezione biliare è favorita per COMPOSTI POLARI o con ALTO PESO MOLECOLARE (come ad esempio i metaboliti di fase II coniugati con glutatione)  FATTORI GENETICI E SISTEMI DI TRASPORTO IMP! Malattie, esposizione a sostanze tossiche o farmaci in grado di modificare l’espressione genica dei trasportatori ed il polimorfismo genetico possono alterare i processi farmacocinetici tra cui l’eliminazione dei farmaci dall’organismo TUMORI: aumentano l’espressione del gene che codifica la glicoproteina P: dando resistenza ai chemioterapici ANTIFUNGINI AZOLICI: inibiscono la glicoproteina P e il CYP3A4: aumentano la concentrazione plasmatica di farmaco dando rischio di tossicità POLIMORFISMI: sono stati identificati 15 polimorfismi per il gene che codifica la glicoproteina P: fa ridurre l’espressione genica della proteina riducendo l’eliminazione di alcuni farmaci ELIMINAZIONE POLMONARE Farmaci gassosi come ANESTETICI GENERALI o ALCOL ETILICO vengono eliminati con l’aria durante l’espirazione passando dal plasma tramite l’epitelio alveolare per gradiente di concentrazione NB: il tutto avviene per DIFFUSIONE PASSIVA poiché: a questo livello c’è un elevato flusso ematico, è presente un epitelio fenestrato dei capillari ed inoltre c’è un’ampia superficie assorbente ELIMINAZIONE MAMMARIA IMP! Con il latte possono passare: iodio, arsenico, mercurio e alcaloidi come nicotina, ma anche etanolo Solitamente i farmaci, quando sono somministrati in dosi normali, passano nel latte in qt che non provocano disturbi nel lattante Le sostanze citate vengono eliminate per via mammaria a causa dell’alto contenuto lipidico del latte materno. NB: tale eliminazione è caratteristica delle sostanze basiche TRAPPOLA IONICA → viene definita così la differenza di ph tra plasma e latte Ph plasma = 7.4 Ph latte = 7.1 Il ph condiziona il processo di diffusione Ci sono dei fattori che influenzano il passaggio di farmaco nel latte: PROPRIETÀ CHIMICO – FISICHE DEL FARMACO - Costante di dissociazione pKa - Liposolubilità - Peso molecolare - Legame con le proteine plasmatiche TRATTAMENTO - Dose - Durata - Via di somministrazione POSSIBILI EFETTI SUL LATTANTE DI FARMACI ASSUNTI DALLA MADRE A DOSI ECCESSIVE  CLEARANCE - Cl Cos’è? è una COSTANTE FARMACOCINETICA che definisce la CAPACITÀ DELL’ORGANISMO DI ELIMINARE UN FARMACO (secondo vie di eliminazione primarie e secondarie) Si intende anche il VOLUME DI SANGUE VIRTUALMENTE RIPULITO, IN UN’UNITÀ DI TEMPO, DAI PROCESSI DI ELIMINAZIONE → ml/min ClT = clearance corporea totale ClR = clearance renale ClNR = clearance non renale, ad opera del fegato ClR = 650ml/min → i farmaci vengono eliminati solo per via renale tramite un processo di filtrazione glomerulare e di secrezione attiva: FARMACI IDROSOLUBILI ClR = 130ml/min → i farmaci vengono eliminati per via renale tramite filtrazione glomerulare non associata a processi di secrezione tubulare attiva o riassorbimento: FARMACI IDROSOLUBILI Se ClR < 130ml/min → i farmaci dopo essere stati filtrati dal glomerulo vengono riassorbiti parzialmente a livello tubulare: FARMACI LIPOSOLUBILI ClR = 0 → il farmaco non viene eliminato per via renale perché dopo la filtrazione glomerulare viene riassorbito totalmente a livello tubulare: FARMACI MOLTO LIPOSOLUBILI ClT > 650ml/min → significa che è intervenuto il fegato nel processo di eliminazione FATTORI CHE INFLUENZANO LA CLEARANCE RENALE L’eliminazione renale è favorita da: - Assenza di legame alle proteine plasmatiche → aumento della filtrazione - Sistemi di trasporto attivo a livello tubulare → aumento della secrezione tubulare - Elevata idrofilia e polarità → diminuzione del riassorbimento - Ph urine → influenza il riassorbimento L’eliminazione renale è ridotta da: - Alterazioni del flusso renale e della funzionalità tubulare → influenzata da età e presenza di patologie a carico del rene ESCREZIONE RENALE NEI NEONATI – BAMBINI E NEGLI ANZIANI BAMBINI: ridotta velocità di filtrazione glomerulare e secrezione attiva globulare nel neonato; entrambe maturano verso i 2 anni; ridotta eliminazione di farmaci che vengono escreti per via renale ANZIANI: diminuzione perfusione renale, velocità di filtrazione glomerulare e alterazione della funzionalità tubulare; escrezione più lenta di farmaci e metaboliti; aumento emivita dei farmaci escreti per via renale INTERAZIONI FARMACOCINETICHE NELL’ELIMINAZIONE DEI FARMACI FILTRAZIONE GLOMERULARE → fenomeno dello spiazzamento da parte delle proteine plasmatiche SECREZIONE ATTIVA TUBULARE→ competizione per meccanismi di trasporto, risolta sempre dallo spiazzamento da parte delle proteine plasmatiche VARIAZIONI DI PH URINARIO→ alterano lo stato di ionizzazione dei farmaci e il riassorbimento tubulare  EMIVITA DEI FARMACI Valore che stabilisce l’intervallo tra le dosi EMIVITA o TEMPO DI DIMEZZAMENTO (T1/2) → tempo necessario perché la concentrazione del farmaco nel plasma si dimezzi Emivita diverso per ogni farmaco, INDIPENDENTE dalla concentrazione del farmaco e DIPENDENTE dalla funzionalità dei sistemi di eliminazione NB: l’emivita di un farmaco è PROPOZIONALE al suo VOLUME DI DISTRIBUZIONE e INVERSAMENTE PROPORZIONALE alla CLEARANCE In modo generico, dopo una singola somministrazione di farmaco il tempo necessario alla sua eliminazione è di 4 – 5 volte il suo T1/2 (emivita) PARAMETRI CHE INFLUENZANO L’EMIVITA DEI FARMACI: ❖ ALTERAZIONI PATOLOGICHE di organi deputati all’eliminazione → causano aumento dell’emivita dei farmaci e di conseguenza un prolungamento dei loro effetti e aumento della concentrazione plasmatica. Devono essere trattate con CORREZIONI DEL DOSAGGIO DEI FARMACI, soprattutto per quelli che hanno una finestra terapeutica ristretta ❖ FARMACI IDROSOLUBILI → l’emivita varia in seguito a versamento pleurico a causa di un >Vd e in seguito ad insufficienza renale a causa di una < ClR ❖ FARMACI LIPOSOLUBILI→ l’emivita varia in caso di obesità che determina un > Vd e in caso di insufficienza epatica caratterizzata da una < ClNR STATO STAZIONARIO La somministrazione ripetuta nel tempo per lungo periodo della stessa dose di farmaco ad un intervallo costante tra le somministrazioni porta allo STATO STAZIONARIO → concentrazioni terapeutiche stabili nel tempo Definizione: condizione di equilibrio in cui, a seguito di un’infusione di una dose continua o di somministrazioni ripetute, la concentrazione terapeutica del farmaco si mantiene costante (Css) all’interno della finestra terapeutica Css = CONCENTRAZIONE PLASMATICA DI FARMACO ALLO STATO STAZIONARIO NB: allo stato stazionario, la qt di farmaco assorbito è = a quella eliminata  NB: servono 4 – 6 emivite di farmaco per raggiungere il 100% della Css È importante che tra una dose e la successiva non trascorrano più di 3 emivite, altrimenti il 90% del farmaco è eliminato STATO STAZIONARIO → concentrazioni plasmatiche oscillano in un intervallo di concentrazioni intorno ad una concentrazione media detta CONCENTRAZIONE MEDIA ALLO STATO STAZIONARIO La Css è proporzionale a: DOSE/INTERVALLO di somministrazione e alla BIODISPONIBILITÀ e CLEARANCE Quindi per aumentare la Css: - aumento dose o riduco l’intervallo di somministrazione - aumento la biodisponibilità Il valore della Css dipende dal prodotto della dose x numero di somministrazioni in un periodo (es. 1 gg) Possono ottenere la stessa Css: - Somministrando singole dosi giornaliere → ci sono oscillazioni più ampie tra Cmin e Cmax (con la manifestazione di problemi di tollerabilità) - Suddividendo la stessa dose in più somministrazioni nelle 24 h DOSE DI CARICO - Dc→ somministrata quando il tempo per raggiungere lo stato stazionario è elevato, in modo da raggiungere rapidamente la Css DOSE DI MANTENIMENTO – Dm (mg) → somministrazione di una qt di farmaco pari alla qt di farmaco eliminato dopo l’ultima somministrazione, in modo da mantenere uno stato stazionario nell’organismo È necessario mantenere la Cmin e Cmax all’interno della finestra terapeutica. Per farmaci con emivita > 8 h e che hanno una finestra terapeutica ampia, si possono prevedere più somministrazioni giornaliere e aumentare i dosaggi senza ricorrere in gravi effetti collaterali QUALI SONO LE DIFFICOLTÀ NELL’OTTENERE LA Css? In caso di farmaci con emivita molto breve (es. 30 min), dato che non si possono superare le 3 emivite per raggiungere la Css, questo tipo di farmaci dovrebbe essere somministrato 15 volte al giorno. La soluzione a ciò consiste in: - Somministrare per via endovenosa farmaci che hanno stretta finestra terapeutica - Somministrare 3 – 4 volte al giorno a dosi elevate farmaci che hanno ampia finestra terapeutica RIASSUNTO – i parametri farmacocinetici sono molto importanti nella posologia del farmaco