Farmacologia - Bloqueadores Adrenérgicos PDF

Farmacologia - Bloqueadores Adrenérgicos -> Os antagonistas adrenérgicos são divididos em 2 grandes tipos: antagonistas dos receptores alfa e antagonistas dos receptores beta. Os antagonistas dos receptores irão inibir a interação da norepinefrina e da epinefrina com os receptores adrenérgicos. Aba...

Farmacologia - Bloqueadores Adrenérgicos -> Os antagonistas adrenérgicos são divididos em 2 grandes tipos: antagonistas dos receptores alfa e antagonistas dos receptores beta. Os antagonistas dos receptores irão inibir a interação da norepinefrina e da epinefrina com os receptores adrenérgicos. Abaixo, os antagonistas dos receptores adrenérgicos subdivididos em classes e seus representantes. Os receptores antagonistas alfa 1 seletivos irão intermediar a contração das células do músculo liso arterial venoso e visceral. Quando esses receptores são bloqueados, pode-se inibir a vasoconstrição induzida por catecolaminas endógenas. As catecolaminas endógenas podem interagir com os receptores. Entretanto, com a ação dos fármacos antagonistas alfa 1 seletivos, como a prazosina, a ação é bloqueada. Consequentemente, o processo de contração da célula muscular lisa não ocorre. - Caso a célula muscular lisa esteja no leito vascular, pode provocar vasodilatação nos vasos de resistência arteriolar e das veias. O resultado dessa vasodilatação é a redução da pressão arterial devido a diminuição da resistência vascular periférica. A intensidade desse efeito irá depender da atividade do sistema nervoso simpático no momento da administração do fármaco. Para a maioria dos antagonistas dos receptores alfa, a redução da pressão arterial irá sofrer uma oposição aos efeitos dos receptores, que vão aumentar a frequência cardíaca, o débito cardíaco e a retenção de líquidos. Caso a administração desse fármaco seja exagerada e estes possuírem afinidade pelos receptores alfa 2, estes receptores podem ser bloqueados, provocando um aumento da liberação de norepinefrina e um aumento da estimulação dos receptores beta 1 no coração e nas células justaglomerulares. Portanto, o mecanismo de ação dos antagonistas dos receptores alfa 1 consiste no bloqueio da ação da noradrenalina e da adrenalina. - A classe dos receptores antagonistas alfa 1 seletivos possuem maior utilidade na clínica, substituindo em grande parte outros antagonistas dos receptores alfa não-seletivos. O protótipo da classe dos fármacos antagonistas alfa 1 seletivos é a prazosina. Outros fármacos desta classe são a terazosina, doxazosina, alfuzosina e tansulosina. Todos esses fármacos são antagonistas competitivos reversíveis dos receptores alfa 1. - Os principais efeitos da prazosina resultam do bloqueio dos receptores alfa 1 nas arteríolas e veias, provocando diminuição da resistência vascular periférica e do retorno venoso ao coração. A prazosina também diminui a pré-carga cardíaca e a tendência de aumentar a frequência cardíaca. No SNC, a prazosina pode suprimir a descarga simpática. A prazosina também relaxa a musculatura lisa na próstata e bexiga via alta 1. Além disso, a prazosina também melhora o perfil lipídico: reduz os níveis de colesterol total, bem como de LDL e triglicerídeos, atuando para aumentar os níveis de HDL e lipoproteína lipase. - A doxazosina, a terazosina e a alfuzosina são análogos estruturais da prazosina. Estes fármacos não possuem seletividade para os receptores alfa 1. A tansulosina é um antagonista dos receptores alfa 1 com uma seletividade para o subtipo alfa 1A e esse receptor está presente na próstata. Logo, a tansulosina é muito eficaz para o tratamento da hiperplasia benigna da próstata, que produz uma obstrução da uretra, que se torna sintomática, resultando no fluxo urinário fraco, polaciúria e nictúria. A doxazosina e a terazosina induzem a apoptose das células musculares lisas da próstata, contribuindo para reduzir os sintomas associados à hiperplasia benigna da próstata. - Quanto às características farmacocinéticas, a prazosina possui boa disponibilidade (50-70%) após a administração oral. Possui alta ligação às proteínas plasmáticas e metabolismo hepático intenso. A excreção renal ocorre principalmente sob a forma alterada dos metabólitos. A meia-vida da prazosina é de 3 horas. A meia-vida dos demais fármacos: alfuzosina de 3 a 5 horas; tansulosina de 5 a 10 horas; terazosina 12 horas e doxazosina 20 horas. - Os principais usos terapêuticos dos antagonistas alfa 1 seletivos são: tratamento da hipertensão sistêmica primária (crônica), doença de Raynaud (vasoespasmo digital excessivo), hiperplasia prostática benigna (tansulosina alfa 1A). Na hipertensão sistêmica primária, estes fármacos produzem vasodilatação, reduzindo a resistência vascular periférica e a pressão arterial. Na doença de Raynaud, a prazosina possui benefícios para o tratamento, bem como na hiperplasia prostática benigna. A tansulosina também atua na hiperplasia prostática benigna, promovendo uma melhora na resistência da fluidez da urina na uretra. Vale destacar que o uso da tansulosina associado à finasterida e a dutasterida elevam a eficácia do tratamento do quadro de hiperplasia prostática benigna. - Os efeitos adversos dos antagonistas alfa 1 seletivos são: hipotensão ortostática, síncope, taquicardia, vertigens, disfunção sexual em homens e cefaleia. A hipotensão ortostática pode ser observada após as primeiras doses administradas, porém pode ser minimizada se as demais doses forem reduzidas à ⅓ ou ¼ das doses iniciais. A síncope é observada comumente quando há uso simultâneo com outro anti-hipertensivo ou por um aumento rápido da dose do antagonista alfa 1 seletivo. A taquicardia ocorre em função da redução da resistência vascular periférica. A disfunção sexual é observada quando a administração ocorre a longo prazo e pode ter como consequência fibrose. Na classe dos fármacos antagonistas alfa adrenérgicos não seletivos, estão presentes a fentolamina, que é um antagonista competitivo reversível e a fenoxibenzamina, que é um antagonista competitivo irreversível. Quando os receptores alfa 1 são bloqueados por esses antagonistas adrenérgicos não seletivos, ocorre vasodilatação arteriolar e venosa, reduzindo a resistência vascular periférica e a pressão arterial, o reflexo barorreceptor pode ser ativado e aumentar a frequência cardíaca e o débito cardíaco, pode ocorrer a retenção de fluídos e o relaxamento do músculo liso não vascular, como o esfíncter da bexiga e da próstata. - Quando os receptores alfa 2 são bloqueados, ocorre aumento do fluxo simpático (aumentando a liberação de noradrenalina) e da secreção de insulina, além da vasodilatação por efeito pós-sináptico. Como os receptores alfa estão bloqueados, a noradrenalina pode exercer suas ações sobre os receptores beta. Em receptores beta 1, pode ocorrer aumento do débito cardíaco e da frequência cardíaca e em receptores beta 2, pode ocorrer hipotensão. - Os usos terapêuticos dos antagonistas alfa adrenérgicos não seletivos são aplicados principalmente contra feocromocitoma, que é um tumor da medula suprarrenal e de neurônios simpáticos, que irão secretar catecolaminas em quantidade elevada. A fenoxibenzamina é utilizada na preparação do paciente para a retirada do tumor entre 1 a 3 semanas antes da cirurgia; no controle da pressão arterial e no uso crônico quando o tumor é inoperável. A fentolamina é utilizada na prevenção da necrose dermal devido a administração e extravasamento de agonistas alfa. Também é utilizada em crises hipertensivas após interrupção da clonidina ou pela associação tiramina com o inibidor da monoaminoxidase. - Quanto às características farmacocinéticas, a fentolamina pode ser administrada pela via intravenosa, sendo metabolizada pelo fígado e com meia-vida de 2 horas. A fenoxibenzamina pode ser administrada pela via oral, onde apresenta baixa biodisponibilidade e meia-vida de 12 horas A dose deste fármaco quando inferior a 100 mg/dia já é suficiente para obter o bloqueio adequado dos receptores alfa. - Os efeitos adversos dos antagonistas alfa adrenérgicos não seletivos são: hipotensão, taquicardia, arritmias, isquemia miocárdica, inibição reversível da ejaculação, congestão nasal e no SNC causa sedação, fadiga e náuseas. Os antagonistas alfa 2 adrenérgicos seletivos são representados exclusivamente pela ioimbina. A ioimbina possui pouca atividade na clínica, além de benefício limitado na disfunção erétil masculina. A ioimbina atua em receptores alfa 2 presentes no SNC e aumenta o efluxo simpático para a periferia. A ioimbina também alivia vasoconstrição associada à doença de Raynaud. A ioimbina é contraindicada quando há alterações no SNC ou cardiovascular. Os antagonistas dos receptores beta adrenérgicos são diferenciados pelas seguintes propriedades: alta afinidade tanto pelos receptores beta 1 e beta 2 adrenérgicos; podem apresentar atividade simpaticomimética intrínseca (além de bloquear, podem ativar os receptores); pode ocasionar no bloqueio de receptores alfa em alguns fármacos. Um exemplo é o labetalol, que bloqueia receptores beta 1 e também pode bloquear receptores alfa 1 e também pode apresentar atividade simpaticomimética intrínseca em receptores beta 2. Além disso, o labetalol pode causar vasodilatação. O mecanismo de ação dos antagonistas de receptores beta adrenérgicos ocorre pela ligação destes aos receptores beta adrenérgicos, impedindo que a noradrenalina se ligue a um receptor. Quando a noradrenalina é liberada, irá se ligar ao seu receptor beta adrenérgico, que está acoplado à proteína G e esta irá ativar a adenilato ciclase, que irá promover a conversão do ATP em AMP cíclico e essa conversão irá ativar a PKA, que ao ser ativada, irá fosforilar proteínas alvo. Uma dessas proteínas alvo pode ser a dos canais de cálcio, que ao ser fosforilado, será ativado e aberto, permitindo o influxo de cálcio na célula. Caso essa célula seja uma célula muscular cardíaca, por exemplo, o aumento de cálcio irá promover a contração dessa célula. Quando há um antagonista do receptor beta adrenérgico, ocorre o impedimento da ligação da catecolamina (como a noradrenalina) com o receptor, impedindo que os eventos descritos aconteçam. - Mecanismos subjacentes às ações dos beta-bloqueadores com ação simpaticomimética em receptores beta 2: Neste caso, o antagonista irá atuar como um agonista nos receptores beta 2, ou seja, irá mimetizar a ação de um agonista. Todos os fármacos que produzem ação simpaticomimética em receptores beta 2 irão produzir vasodilatação periférica. Esses efeitos adicionais irão contribuir para a capacidade de reduzir a pressão arterial. - Na tabela abaixo, estão descritos os antagonistas beta adrenérgicos e suas propriedades farmacológicas. O propranolol, por exemplo, não possui bloqueio seletivos para receptores beta 1 e beta 2, não possui atividade simpaticomimética intrínseca em receptores beta 2, possui alto coeficiente partição óleo e água, ou seja, pode atravessar a barreira hematoencefálica (BHE) e pode ser administrado pela via oral e possui meia-vida de 3 a 5 horas. O pindolol, por sua vez, também possui afinidade pelos receptores beta 1 e beta 2, possui atividade simpaticomimética intrínseca em receptores beta 2, o que contribui para efeitos anti-hipertensivos ao aumentar o fluxo sanguíneo periférico e diminuir a pós-carga do indivíduo. O labetalol e o carvedilol possuem bloqueio para receptores alfa 1, beta 1 e beta 2, o que pode contribuir para o controle da pressão arterial. O metoprolol, o atenolol, o esmolol e o acebutolol são fármacos com bloqueio seletivo para os receptores beta 1 e apenas o acebutolol possui atividade simpaticomimética intrínseca para receptores beta 2, além de coeficiente elevado de partição óleo e água. - Quanto às características farmacocinéticas, os antagonistas beta adrenérgicos, o propranolol pode ser administrado pela via oral (absorção de quase 100%) e pela via intravenosa. O propranolol é altamente lipossolúvel, penetrando-se facilmente no SNC. Além disso, a biodisponibilidade desse fármaco pode ser aumentada quando a ingestão do alimento é feita concomitantemente. O atenolol, por sua vez, é um antagonista beta seletivo que não é tão lipossolúvel quanto o propranolol. Além disso, o atenolol sofre uma absorção de cerca de 50%, é excretado na sua forma inalterada na urina, possui uma meia-vida de eliminação de 5 a 8 horas e se acumula em pacientes com insuficiência renal, que devem ter sua dose ajustada. O bisoprolol é um fármaco bem tolerado, sendo eliminado em 50% pela via renal e 50% pelo fígado. - Propriedades farmacológicas dos antagonistas beta adrenérgicos: Quando ocorre o bloqueio dos receptores beta 1, ocorre redução do inotropismo, cronotropismo e dromotropismo e, consequentemente, uma redução do débito cardíaco. Também ocorre uma melhora na relação entre a oferta e o consumo de O2, além de um aumento da resistência vascular periférica devido ao reflexo da redução da pressão arterial e uma redução da liberação de renina pelas células justaglomerulares. Por outro lado, quando ocorre o bloqueio dos receptores beta 2, ocorre uma redução da performance no exercício devido a uma redução do fluxo sanguíneo para o músculo esquelético. Também ocorre uma redução do metabolismo da glicose e lipólise, além de broncoconstrição e, devido a isso, deve-se ter atenção a pacientes com asma ou DPOC que façam uso desses fármacos. - Os principais usos terapêuticos dos antagonistas beta adrenérgicos são: doenças cardiovasculares (hipertensão, angina, arritmias cardíacas, síndromes coronarianas agudas, cardiomiopatia hipertrófica e ICC ou IAM, onde são utilizados à longo prazo); hipertireoidismo; profilaxia de enxaqueca; distúrbios de ansiedade; síndrome de abstinência do álcool; prevenção primária da hemorragia em pacientes com hipertensão portal. Também são utilizados contra o glaucoma de ângulo aberto crônico, onde irão diminuir a produção do humor aquoso e, consequentemente, diminuir a pressão intraocular. - Os efeitos adversos dos antagonistas beta adrenérgicos resultam como consequência do bloqueio beta. O bloqueio dos receptores beta 1 pode causar ICC em pacientes suscetíveis, bradicardia/bradiarritmias, redução dos sintomas associados à hipoglicemia, hipotensão, extremidades frias e fenômeno de Raynaud. Por outro lado, o bloqueio dos receptores beta 2 provoca aumento da resistência das vias aéreas em pacientes com doença broncoespática, hipoglicemia, atraso da recuperação da hipoglicemia e atraso da recuperação da hipoglicemia induzida pela insulina. Quando os efeitos adversos não são resultantes do bloqueio beta, ocorrem pesadelos, insônia e reações psicóticas. Os antagonistas beta adrenérgicos são contraindicados para pacientes com hipotensão severa, angina variante ou de Prinzmetal, choque cardiogênico, insuficiência cardíaca, bradicardia sinusal e asma brônquica. - Interações medicamentosas dos antagonistas beta adrenérgicos: A colestiramina, sais de alumínio e colestipol, quando administrados concomitantemente podem reduzir a absorção; a rifampicina, a fenitoína e os barbitúricos, quando administrados concomitantemente podem induzir a metabolização; a cimetidina, a furosemida e a clorpromazina podem reduzir a metabolização. A níveis de interações farmacodinâmicas, pode existir sinergismo na depressão nodal quando bloqueadores de canais de cálcio, digoxina e amiodarona são administrados concomitantemente. Também pode existir sinergismo de efeito com outros anti-hipertensivos e antagonismo de efeito anti-hipertensivo quando administrados com anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs).