Facteurs de Variabilité de la réponse aux traitement PDF

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UE PAB - Dr. Muret Binôme 42 : Par pitié 9h-10h - 11/10/24 Facteurs de variabilité de la réponse aux traitements : Prescription chez les sujets à risque, partie 2 V. Obésité IMC > 35 kg/m2 Il n’y a pas de règle unique d’adaptation posologique chez le sujet obèse (IMC très élevé de 35-40, 150 - 160kg) et les données sont souvent manquantes dans les RCP. Principe de l’obésité : les personnes obèses ont une surcharge adipeuse : o problématique : les médicaments lipophiles vont se coller dans les adipocytes et ont peut avoir des sous dosages parfois de médicaments chez les personnes obèses mais il n’y a pas de règle absolue d’adaptation posologique. Obésité ne veut pas dire obligatoirement sous dosage du M par augmentation du Vd. Il faut pratiquer un suivi thérapeutique pharmacologique et/ou biologique plus serré avec les molécules à faible index thérapeutique et bien adapter la posologie. Il faudra vérifier si le TTT est inefficace et c’est seulement s’il est inefficace qu’il faudra augmenter la posologie et voir ce qui se passe. Si vous avez à mettre des molécules qui sont sujettes au suivi thérapeutique pharmacologique on se prive pas de l’utilisation de cette molécule mais on fait des dosages et on regarde si c’est bien dans la zone thérapeutique. ( Non-dit cette année : Quand un industriel fait une étude de phase 3 (autorisation de mise sur le marché), l’intérêt de l’industriel est d’obtenir son AMM donc choix du patient avantageux: majeurs (+18), s’il veut s’arrêter à 65 ans il s’y arrête, et il peut choisir de ne pas prendre des personnes en obésité. Donc il n’y aura pas les datas pour les personnes ayant un IMC supérieur à 30. ) La chirurgie de l’obésité = bariatrique (restrictive, bypass) n’engendre pas obligatoirement un sous dosage des médicaments, ils ont assez peu de lien avec l’absorption des médicaments. ⮚ Restrictive (anneau gastrique qui diminue volume de l’estomac) : l’absorption ne se fait pas au niveau de l’estomac !! donc pas de sous dosage. ⮚ Les bypass : on anastomose une partie distale de la grêle à l’estomac, cela shunt toute la partie proximale de l’intestin grêle là où se fait l’absorption des nutriments et des médicaments. Peu ou pas de répercussion sur l’absorption des médicaments. L’important c’est de surveiller son patient d’un point de vue clinique et biologique. Généralement on a peur que les médicaments s’absorbe moins, mais en général il ne se passe rien quand on fait une de ces deux chirurgies. Plutôt surdosages avec les formes liquides car passent très rapidement. Pas de modifications avec les formes à libération prolongée (LP) car l’absorption s’effectue plus loin. évaluer les polypathologies/comorbidité souvent associées à l’obésité : Chez les personnes obèses il faut surtout prendre en compte que souvent il y aura insuffisance rénale ou une stéatose hépatique et c’est la dessus qu’il faudra se focaliser. 1 sur 7 UE PAB - Dr. Muret Binôme 42 : Par pitié 9h-10h - 11/10/24 On se rendra compte parfois qu’il faudra augmenter les posologies chez les personnes obèses avec les TTT lipophiles car ils ont tendance à se loger dans les adipocytes. Et souvent, quand on arrête le TTT les molécules logées dans les adipocytes seront relarguées dans le sang mais n’auront pas d’impact significatif (« n’auront pas d’implication bien pire ») VI. Insuffisance rénale 1. Pharmacocinétique et insuffisance rénale a. Insuffisance Rénale et Élimination Rénale des Médicaments L’insuffisance rénale est une pathologie très récurrente. À partir de 50 ans les fonctions rénales diminuent très progressivement, on surveille la clairance de là créatinine qui diminue avec l’âge, donc il faut faire attention aux molécules hydrophiles. Les reins se fatiguent assez vite. Les médicaments/molécules hydrophiles sont éliminés par le rein principalement par : Filtration glomérulaire principalement (+++) : o Phénomène passif (pores du glomérule (comme une passoire)). o Très dépendante du débit de perfusion (de filtration glomérulaire) : plus un rein est bien perfusé, plus les molécules seront vite éliminées. Exemple de la femme enceinte : augmentation de sa fonction cardiaque, bonne perfusion rénale donc elle urine plus → donc + d’élimination des molécules hydrophiles. Et inversement si baisse du débit. o Dépendante de l’intégrité du glomérule 🡪 beaucoup de pathologies peuvent dégrader ce filtre. Exemple du diabète : dépôt (athérome) qui se mettent sur le glomérule qui bouchent les pores donc moins bonne élimination des molécules/médicaments hydrophiles. Sécrétion tubulaire (+/- importante associée) : Active (transporteurs spécifiques) au niveau du tube contourné proximal, nécessite de l’ATP… Ne concerne pas la majorité des molécules. Médicaments lipophiles (majorité des médicaments) : éliminées par le foie → métabolites issus du métabolisme hépatique mais métabolites hydrophiles issus de cette élimination sont éliminés par filtration glomérulaire (le rein). Schéma : si il y a baisse de perfusion du rein → baisse de filtration glomérulaire La filtration glomérulaire est dépendante du débit, plus le débit de filtration sera grand plus la filtration sera grande, on peut rajouter qu’il y a une sécrétion tubulaire. S’il y a insuffisance rénale (baisse du débit de perfusion ou baisse de l’intégrité), il va y avoir une accumulation des métabolites, pas d’impact car métabolites inactifs en général. 2 sur 7 UE PAB - Dr. Muret Binôme 42 : Par pitié 9h-10h - 11/10/24 Les interactions médicamenteuses et les pathologies (ex : amylose dépôts sur la membrane du glomérule) jouent sur le débit de perfusion glomérulaire. Tout médicament qui va diminuer le débit de perfusion va diminuer l’élimination d’une molécule hydrophile, si vous donnez des AINS cela provoque une vasoconstriction donc moins de débit de perfusion donc moins d’élimination de la molécule hydrophile. Donc généralement sur les molécules lipophiles l’insuffisance rénale n’aura que peu d’effet contrairement aux molécules hydrophiles. Il faut savoir adapter la prescription d’une molécule à la sévérité d’une insuffisance rénale. ⮚ Si insuffisance rénale : Ce passage concerne les items de rang A (le prof est pas sur qu’on le reverra plus tard) Attention à tout ce qui fait baisser la filtration glomérulaire, et à tout ce qui peut faire obstruction. Si on prend une molécule hydrophile (peu de molécules sont hydrophiles) : Diminution de l’élimination urinaire du M actif, accumulation dans l’organisme donc risque de toxicité. Il y a donc 2 solutions (très important à connaître +++ rang A) : ▪ Soit diminuer la quantité de médicaments administrée en particulier pour les médicaments à faible index thérapeutique et à courte demi-vie (ex : 2h à 4h) → baisser la posologie. ▪ Soit espacer les prises de médicament en particulier pour les médicaments à large index thérapeutique et à longue demi-vie → Espacer les prises Parfois les 2 solutions sont combinées. ⮚ Si insuffisance rénale chronique (IRC) : Si M lipophile : les métabolites s’accumulent au niveau sanguin Diminution de l’élimination urinaire des métabolites (inactifs en règle générale) = pas d’adaptation posologique (en règle générale), donc risque d’accumulation des métabolites donc risque de toxicité. En règle générale car, la pharmacocinétique du médicament lipophile peut être modifiée pour diverses raisons : (Sur le diapo mais le prof à dit qu’on devait laisser tomber car trop compliqué : Modification de l’absorption par alcalinisation du pH gastrique en cas d’IRC (ph basique, si on modifie le ph on modifie le degré d’ionisation donc l’absorption, cf cours de l’an dernier). Augmentation du volume de diffusion si œdème associé. Augmentation de la fraction libre active (Fu) si hypoalbuminémie associée.) Insuffisance Rénale (I.R.): touche la filtration glomérulaire : (important +++ item 348 de rang A) Diminution de la filtration glomérulaire secondaire à : - Attention aux pathologies qui altèrent la fonction de filtre du glomérule (diabète et HTA non contrôlée) 3 sur 7 UE PAB - Dr. Muret Binôme 42 : Par pitié 9h-10h - 11/10/24 - Attention aux TTT qu’on donne, diminution débit de filtration glomérulaire par diminution de débit de perfusion rénale, conséquence de l’effet de certains M : o M vasoconstricteurs artères rénales : Anti Inflammatoires Non Stéroïdiens (AINS = vasoconstricteur) → vasoconstriction des artères rénale, baisse le débit de filtration glomérulaire (de perfusion), diminution de l’élimination d’une molécule hydrophile prescrite en même temps. (Empêche la diffusion des produits d’inflammation) Attention : quand quelqu’un est traité par molécule hydrophile (ex : metformine chez les diabétique, (éliminée par le rein)) si on veut donner des AINS, il faut diminuer la concentration en metformine car risque d’acidose. Si filtration glomérulaire ne marche pas très bien et si en plus on provoque une vasoconstriction → pb de toxicité, VAMOS en réa. o M qui diminue la volémie : Diurétiques : peuvent donner des insuffisance rénales fonctionnelles, ils sont donnés aux patients en hypertension pour traiter des pathologies à base d’œdèmes o quand on prend des diurétiques ça induit une hypovolémie : si je baisse la volémie je baisse la perfusion rénale (filtration glomérulaire)). o Anti-inflammatoires + diurétiques = mauvais mélange Attention à ne pas être toxique pour le rein par d’autres mécanismes (item de rang A, à connaître ceux en gras +++) : - Toxicité tubulaire (toxiques pour le rein) : aminosides (AB = antibiotiques) : STP+++, cisplatine (AK) - Toxicité vasculaire rénale : ciclosporine (toxicité concentration dépendante, immunosuppresseur), tacrolimus (immunosuppresseurs - anticalcineurines = faible index thérapeutique). STP +++ (ex : post-greffe rénale → on lui donne ces molécules pour éviter le rejet, « attention au surdosage pour ne pas niquer le greffon qu’on vient de lui mettre ») - Toxicité interstitielle (principalement les AB) : ciprofloxacine (AB), beta lactamines (AB)… - Produits de contraste iodés : toxique pour le rein, on regarde avant si la fonction rénale n’est pas altérée de façon à ne pas la rendre encore plus basse. Il y a des dosages très réguliers pour rester dans la zone thérapeutique et éviter à tout prix la toxicité notamment chez les patients avec un greffon. Fonction rénale décroit avec l’âge. VII. Insuffisance hépatocellulaire 1. Pharmacocinétique et insuffisance hépatocellulaire = foie qui ne fonctionne pas Les médicaments lipophiles c’est 95% des médicaments, qui passent et sont donc métabolisés par le foie. L’insuffisance hépatocellulaire peut résulter de différents états pathologiques : hépatites virales chroniques (Hépatites B et C), cirrhose (alcoolique, post-hépatétique, médicamenteuse…), carcinome hépatocellulaire, etc … → il faut sachez que pendant longtemps dans l’évolution d’une insuffisance hépatocellulaire ça n’a pas de répercussion sur les molécules hydrophiles (car elles sont éliminées par le rein, elles ne subissent pas de métabolisme hépatique.) Pour les médicaments lipophiles (ceux à fort EPPH) on a une classification de degré d’insuffisance hépatocellulaire : score de « Child-Pugh » A, B et C (C : la dernière évolution = la plus grave de l’IHC) répercussion sur la PK (uniquement pour le stade C) : 4 sur 7 UE PAB - Dr. Muret Binôme 42 : Par pitié 9h-10h - 11/10/24 ▪ Shunt porto-cave (donc on ne passe pas par le foie) -molécules non métabolisées, diminution du débit hépatique. ▪ Diminution capacités métaboliques hépatiques ▪ Diminution de la synthèse protéique = hypo albuminémie = risque d’augmentation de la fraction libre (Fu) active des médicaments fortement liés à la sérum albumine. = Risque d’accumulation du médicament lipophile. Les insuffisances hépatocellulaires sont classées selon la classification de Child-Pugh : ▪ A et B : (insuffisance légère et modérée) pas de répercussion, industriel considère que ça ne modifie pas la PK ▪ C : (insuffisance sévère) foie perd ses capacités de métabolisation, pas pris en charge par les industriels. Pharmacocinétique est impactée. Les industriels ne testent pas les Child C , Alors comme le dit le prof : « demerdein sie sich » Dans les Child C, le foie participe à la synthèse de l’albumine. Tant que celle-ci est normale on n’est pas en C (donc on sera en A ou B) Généralement, le patient est en hypo-albuminémie. Donc augmentation de la fraction libre du médicament. Le bon critère pour administrer le médicament est de doser l’albuminémie. La diminution de synthèse protéique de l’albumine entraîne un risque augmenté de fraction libre active des médicaments fortement liés au sérum albumine. Regarder aussi le TP est un critère de coagulation fabriqué par le foie (le Taux de Prothrombine (60-70% : foie ne fonctionne pas) pour savoir si administration du médicament lipophile possible ou non. Il faut vraiment être très avancé dans la maladie pour être impacté. Prothrombine et albumine basses : foie ne fonctionne pas pour des molécules endogènes donc ne fonctionnera pas pour des molécules exogènes. Il y a baisse de la perfusion hépatique donc le médicament passe moins donc risque d’accumulation et de toxicité des molécules lipophiles. Problèmes : La pharmacocinétique des médicaments est très rarement étudiée chez ce type de patients, contrairement aux patients insuffisants rénaux. Bien souvent en guise de recommandations l’industriel se protège avec des déclarations, du type : « Ce M n’a pas été étudié chez l’insuffisant hépatique sévère » ou alors « il n’est pas recommandé d’utiliser ce M chez le patient hépatique sévère faute de données » (Child-Pugh C). Les patients à la marge ne sont pas inclus dans les essais donc ce n’est pas forcément représentatif de la réalité. Trop toxique donc compliqué de faire des essais sur le foie. Quelques remarques pratiques : Les capacités métaboliques du foie sont longtemps conservées, il faut que le foie soit bien atteint pour qu’il y ait une répercussion cinétique. Craindre des répercussions métaboliques (à la baisse) des M lipophiles quand apparaît une hypoalbuminémie et/ou une chute des facteurs de coagulation (suivre TP). Quel que soit le degré de l’insuffisance hépatocellulaire, les AINS sont contre-indiqués (problème de la vente libre). En cas d’hépatopathie aiguë ictérique (patient jaune : la bile ne s’écoule plus, donc les canalicules biliaires ne vont plus prendre en charge les métabolites donc risque de toxicité hépatique), stopper tous les 5 sur 7 UE PAB - Dr. Muret Binôme 42 : Par pitié 9h-10h - 11/10/24 médicaments non indispensables et formellement les aminosides quel que soit le degré de l’insuffisance hépatocellulaire. L’hépatotoxicité du paracétamol en surdosage (ex : lors d’une intoxication médicamenteuse volontaire, prise de paracétamol détruit le foie, donc aux urgences penser à demander un dosage du paracétamol), l’azathioprine (immunosupresseur), des AINS, des anti BK (tuberculeux), des antirétroviraux et de la vitamine A (hépatotoxique en cas d’excès de prise) VIII. Pharmacocinétique et grand âge (>75 ans) 1. Absorption - Problèmes de déglutition (bouche sèche) des comprimés et/ou gélules sur sécheresse muqueuse (car moins de salive). Préférer les formes liquides, les petits comprimés, les comprimés dragéifiés… 🡪 peut être une cause de non-observance - Savoir prescrire, quand nécessaire et possible, forme galénique adaptée telle que solution buvable (sirop (mais faire attention au diabète car c’est très sucré). - Se méfier des formes inhalées (mauvaise coordination main-bouche quand on appuie sur le diffuseur) - Avoir recours à l’écrasement des formulations quand elles le permettent 🡪 grande majorité des médicaments On peut écraser le comprimé mais l’industriel ne présente les RCP que pour la forme comprimée donc dans certains cas cette solution n’est pas recommandée (car non testé sous forme écrasée lors des essais). Attention aux anticancéreux, aux capsules molles et aux comprimés à libération prolongée dont la forme galénique ne peut pas être modifiée. Avoir recours à l’écrasement des formulations quand elles le permettent mais se renseigner auprès de l’industriel ou du pharmacologue si doute. L’industriel précise systématiquement dans le Vidal qu’il ne faut pas écraser le médicament. 2. Distribution Souffre souvent d’hypoalbuminémie = risque d’augmentation de la fraction libre active des M fortement liés à la SAH 🡪 augmentation de la diffusion = risque d’augmentation de la toxicité. 3. Métabolisme Capacités métaboliques enzymatiques diminution à partir de 70 ans environ (mais très peu donc pas un motif de modification posologique) = risque de surdosage pour M à fort métabolisme hépatique (M lipophiles ++). Ex : antihypertenseur →Le foie reste fonctionnel longtemps jusqu’à 75 ans, la dégradation arrive après. (Diffèrent du rein → change avec l’âge, faut surveiller que ça s’élimine bien) 4. Élimination rénale Fonction rénale diminue progressivement avec l’âge (plus précoce que pour la fonction hépatique) = être très attentif à partir de 60 ans aux M hydrophiles à élimination rénale pure surtout si pathologies intercurrentes rénales : néphropathie diabétique et/ou hypertensive. Tant que la clairance de la créatinine est supérieure à 70 il n’y a pas d’impact, en dessous de 50 il faut faire attention. 6 sur 7 UE PAB - Dr. Muret Binôme 42 : Par pitié 9h-10h - 11/10/24 /!\ Principales familles thérapeutiques à surveiller chez le sujet âgé : (item 74 de rang B important) ▪ A élimination exclusivement rénale Digoxine : on regarde la clairance en créatine ▪ A fort EPPH CYP3A4 / 2D6 dépendant ▪ A faible index thérapeutique nécessitant un STP o Digoxine : STP +++ o Psychotropes (élimination hépatique) très largement prescris chez les personnes âgées : hypersensibilité de ces personnes Antipsychotiques Antidépresseurs Anxiolytiques Hypnotiques Thymorégulateurs : Lithium STP+++ (élimination rénale) On répète encore que ce cours ne sera sûrement jamais revu avant le concours 7 sur 7